Ο Σακχαρώδης Διαβήτης (ΣΔ) είναι μια μεταβολική διαταραχή, που χαρακτηρίζεται από χρόνια υπεργλυκαιμία ως αποτέλεσμα διαταραχής στην έκκριση της ινσουλίνης ή τη δράση της ή και στα δύο αυτά χαρακτηριστικά. Οι μακροπρόθεσμες επιπτώσεις της χρόνιας υπεργλυκαιμίας στον ΣΔ διακρίνονται σε μικροαγγειακές και μακροαγγειακές επιπλοκές. Η μικροαγγειακή νόσος οδηγεί σε αμφιβληστροειδοπάθεια, νεφρική ανεπάρκεια και νευροπάθεια, ενώ η σχετιζόμενη με τον ΣΔ μακροαγγειακή νόσος προκαλεί αυξημένο κίνδυνο για έμφραγμα μυοκαρδίου, αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια και ακρωτηριασμούς των άκρων.
Έχει βρεθεί ότι η υπεργλυκαιμία είναι η κύρια αιτία της μικροαγγειακής νόσου, ενώ στην παθογένεια της μακροαγγειακής νόσου συμμετέχει η υπεργλυκαιμία, αλλά και η αντίσταση στην ινσουλίνη. Ο σύνδεσμος ανάμεσα στην χρόνια υπεργλυκαιμία και την αγγειακή βλάβη έχει αποδοθεί σε τέσσερα ανεξάρτητα βιοχημικά μονοπάτια:
1. Αυξημένη δραστηριότητα του μονοπατιού της πολυόλης
2. Συσσώρευση τελικών προϊόντων προχωρημένης γλυκοζυλίωσης
(Advanced Glycation Endproducts: AGEs)
3. Ενεργοποίηση της πρωτεϊνικής κινάσης C (PKC) και
4. Αυξημένη δραστηριότητα του μονοπατιού της εξοζαμίνης.
Αυτά τα φαινομενικά μη σχετιζόμενα μεταξύ τους μοριακά μονοπάτια έχουν έναν υποκείμενο κοινό μηχανισμό : την υπερπαραγωγή ριζών υπεροξειδίου από τη μιτοχονδριακή αλυσίδα μεταφοράς ηλεκτρονίων. Οι μιτοχονδριακές ελεύθερες ρίζες οξυγόνου, μέσω ενεργοποίησης της πολυμεράσης της πολυ-ADP-ριβόζης, μερικώς αναστέλλουν το γλυκολυτικό ένζυμο αφυδρογονάση της 3-φωσφορικής γλυκεραλδεΰδης, με αποτέλεσμα τη συσσώρευση των γλυκολυτικών ενδιάμεσων προϊόντων, όπως της 3-φωσφορικής γλυκεραλδεΰδης και της 6-φωσφορικής φρουκτόζης, που αποτελούν υποστρώματα για τα τέσσερα παραπάνω βιοχημικά μονοπάτια.
Το αποτέλεσμα της αντίστασης στην ινσουλίνη, όσον αφορά τις μακροαγγειακές επιπλοκές, είναι η αυξημένη ροή των ελεύθερων λιπαρών οξέων από τα λιποκύτταρα προς τα αρτηριακά ενδοθηλιακά κύτταρα. Η αυξημένη οξείδωση των ελεύθερων λιπαρών οξέων στα μιτοχόνδρια και η μιτοχονδριακή υπερπαραγωγή ελευθέρων ριζών οξυγόνου οδηγούν στην ενίσχυση των τεσσάρων μοριακών μονοπατιών με τον ίδιο ακριβώς μηχανισμό που έχει περιγραφεί παραπάνω για την υπεργλυκαιμία. Στην αντίσταση στην ινσουλίνη έχει παρατηρηθεί, επίσης, η μερική αναστολή του μονοπατιού της κινάσης της 3-φωσφατιδυλινοσιτόλης, που τελικά προάγει την ενίσχυση των αθηρογόνων και την καταστολή των αντι-αθηρογόνων ιδιοτήτων της ινσουλίνης.
Ο κύριος στόχος αυτής της βιβλιογραφικής εργασίας είναι η περιγραφή των μονοπατιών που οδηγούν στη δημιουργία των, επαγόμενων από την υπεργλυκαιμία αλλά και την αντίσταση στην ινσουλίνη, διαβητικών αγγειακών επιπλοκών, καθώς και του κοινού μηχανισμού (παραγωγής ελευθέρων ριζών οξυγόνου) που βρίσκεται πίσω από αυτά τα μονοπάτια, παρέχοντας πλέον μια καινούρια βάση για μελλοντική έρευνα και ανακάλυψη φαρμάκων, προληπτικών και θεραπευτικών της διαβητικής αγγειοπάθειας. / Diabetes Mellitus is a metabolic disorder characterized by chronic hyperglycemia, due to decreased secretion of insulin and/ or decreased tissue sensitivity to insulin. The sequelae of chronic hyperglycemia in diabetes of all phenotypes are divided into microvascular and macrovascular complications. Microvascular disease causes blindness, renal failure, and neuropathy, and diabetes-accelerated macrovascular disease causes excessive risk for myocardial infarction, stroke, and lower limb amputation.
Strict glycemic control has been shown to reduce both microvascular and macrovascular complications of diabetes. However, in contrast to diabetic microvascular disease, it is believed that hyperglycemia is not the major determinant of diabetic macrovascular disease : a large part of cardiovascular disease risk is due to insulin resistance.
The link between chronic hyperglycemia and vascular damage has been established by four independent biochemical abnormalities : increased polyol pathway flux, increased formation of Advanced Glycation End-products (AGEs), activation of Protein Kinase C (PKC), and increased hexosamine pathway flux. These seemingly unrelated pathways have an underlying common denominator : overproduction of superoxide by the mitochondrial electron transport chain. Mitochondrial reactive oxygen species (ROS) partially inhibit the glycolytic enzymes glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase, which diverts increased substrate flux from glycolysis to pathways of glucose overutilization.
As for insulin resistance, it causes increased free fatty acid flux from adipocytes into endothelial cells and increased free fatty acid oxidation in macrovascular endothelial cells, resulting in mitochondrial overproduction of ROS by exactly the same mechanism described above about hyperglycemia. Furthermore, metabolic insulin resistance is characterized by pathway-specific impairment in phosphatidylinositol 3-kinase-dependent signaling, which also causes endothelial dysfunction.
Preliminary experimental evidence in vivo suggests that these mechanisms leading to diabetic microvascular and macrovascular complications offer a novel basis for research and drug development, targeting to prevention and treatment of angiopathy in Diabetes Mellitus.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:upatras.gr/oai:nemertes:10889/632 |
| Date | 13 November 2007 |
| Creators | Δεττοράκη, Αθηνά |
| Contributors | Ασημακοπούλου, Μάρθα, Dettoraki, Athina, Γκρέκα-Σπηλιώτη, Βασιλική, Παπαδάκη-Πέτρου, Ελένη, Ασημακοπούλου, Μάρθα |
| Source Sets | University of Patras |
| Language | gr |
| Detected Language | Greek |
| Type | Thesis |
| Relation | Η ΒΥΠ διαθέτει αντίτυπο της διατριβής σε έντυπη μορφή στο βιβλιοστάσιο διδακτορικών διατριβών που βρίσκεται στο ισόγειο του κτιρίου της. |
Page generated in 0.0033 seconds