Abstract: Stimuli-responsive polymers and their assemblies, such as micelles, block copolymer (BCP) vesicles and hydrogels, can be dissociated or become relatively permeable upon excitation with a stimulus. This stimuli-responsive feature has made them very attractive carriers or vectors in drug delivery applications, since it is possible to realize controllable release of payloads from these systems by using, for example, light as a trigger enabling remote activation, and spatial and temporal control of the release. The research work presented in this thesis consists of two parts. The first part is focused on the design, synthesis and study of several novel photoresponsive polymers forming micelles, vesicles and hydrogels, as well as their exploitation for potential drug delivery applications. The second part concerns a study of the use of a different stimulus, namely, dissolved carbon dioxide (CO2). A general approach of using dissolved gases to manipulate the structural and morphological transition of BCP vesicles is described. The core of this thesis is five publications resulting from different projects that constitute the research work accomplished in our studies. In the first project, we developed a new strategy to prepare photo-dissociable BCP vesicles. By synthesizing a novel photoresponsive BCP with spiropyran and controlling the preparation conditions, a kinetically stable BCP vesicle was obtained at high pH (pH=8) due to the glassy membrane. Upon UV irradiation, fast BCP vesicle dissociation was achieved through a cascade of events triggered by the photoinduced isomerization from neutral spiropyran to charged merocyanine in the membrane. In second project, we demonstrated a novel strategy to tune the permeability of BCP vesicle membrane by taking advantage of the photoinduced liquid crystal (LC) order-disorder transition occurring inside the membrane. To this end, we designed and synthesized two series of amphiphilic BCPs of which the hydrophobic block is a side-chain liquid crystalline polymer bearing a small amount of azobenzene groups. Both BCPs could form giant BCP vesicles in aqueous solutions, facilitating their direct observation by optical microscopy. From polarized optical measurement, it was found that a photoinduced LC order—disorder transition could occur inside the vesicle membrane in aqueous solutions. This photoinduced transition has a softening effect on the membrane similar to that caused by good organic solvents. By using a fluorescent probe, we found that this photoinduced softening effect could increase the membrane permeability to proton diffusion. In the third project, we demonstrated a possibly universal solution to solve the problem of requiring UV or visible light excitation to trigger the response of many photosensitive materials developed for biomedical applications. The strategy consists in disrupting photoresponsive BCP micelles by using near-infrared (NIR) light excitation of upconverting nanoparticles (UCNPs). By encapsulating UCNPs into micelles of a photoresponsive BCP containing o-nitrobenzyl groups, UV photons emitted from UCNPs upon 980 nm NIR light excitation using a continuous-wave diode laser can be absorbed by o-nitrobenzyl groups in the micelle core, activating their photocleavage reaction and resulting in micelle dissociation and release of co-loaded hydrophobic compounds. The idea of using UCNPs as a nanoscale UV or visible light source upon NIR light excitation to activate photoreactions in photosensitive materials is of great significance. The strategy is general and can be applied to many photosensitive polymeric materials whose potential for biomedical applications is limited due to the wavelength issue. In the fourth project, we further investigated the generality of using UCNPs to circumvent the wavelength problem of most photoresponsive polymer systems. We extended the application of the approach to photoresponsive hydrogels. UCNPs were loaded into a hydrogel whose gel-sol transition requires UV light-induced breaking of the network structure. Upon 980 nm laser irradiation, the gel-sol transition was achieved by UV light emitted from UCNPs. This feature allowed us to realize NIR light-triggered release of large, inactive biomacromolecules (protein and enzyme) entrapped in the hydrogel into aqueous solution "on demand", where their bioactivity is recovered. The last project dealt with the use of CO2 as a smart trigger to switch a specific property or function of stimuli-responsive polymers. We put forward a general way to prepare CO2-responsive BCP vesicles by using the commercially available poly(N,N',-diethylaminoethyl methacrylate) (PDEAEMA) as the hydrophobic block forming the vesicle membrane. We showed that vesicles can either be completely dissociated (with uncrosslinked PDEAEMA) or undergo reversible volume expansion up to 2100% (with slightly crosslinked PDEAEMA) upon introduction of the gas into the solution. The drastic changes induced by dissolved CO2 are unprecedented. This study is a new demonstration of designing easily accessible CO2-responsive polymers and opens perspectives for valorizing CO2 in polymer and material sciences.//Résumé: Les polymères répondant aux stimuli et leurs assemblages sous forme de micelles, de vésicules ou d'hydrogels, peuvent être dissociés ou devenir relativement perméables des suites de l'application d'une excitation. Cette fonctionnalité stimuli-réponse les rend très attrayants en tant que transporteurs ou comme vecteurs pour le relargage ciblé de médicaments. Elle permet de réaliser la libération contrôlée des charges utiles de ces systèmes en utilisant, par exemple, la lumière comme un déclencheur permettant l'activation à distance, et le contrôle temporel de la libération. Les travaux présentés dans cette thèse sont regroupés en deux parties. La première décrit la conception, la synthèse et l'étude de nouveaux polymères photosensibles formant des micelles, des vésicules et des hydrogels, ainsi que leur exploitation pour largage de molécules modélisant des agents thérapeutiques (i.e., médicaments). La seconde partie porte sur une étude de l'utilisation d'un stimulus différent, à savoir le dioxyde de carbone (CO2 ). Une approche générale basée sur l'utilisation de gaz afin de manipuler la transition structurale et morphologique des vésicules est décrite. Le noyau de cette thèse est constitué de cinq publications issues de différents projets qui sont représentatifs des travaux de recherche accomplis dans ces études de doctorat. Dans le premier projet, nous avons développé une nouvelle stratégie pour préparer des vésicules photo-dégradables. La synthèse d'un nouveau copolymère photosensible comprenant des unités spiropyranes et le contrôle des conditions de préparation a permis la préparation de vésicules cinétiquement stables à un pH élevé (pH = 8 ) en raison du caractère vitreux de la membrane. Lors d'irradiations UV, une dissociation rapide des vésicules a été accomplie grâce à une cascade d'événements déclenchés par l'isomérisation photo-induite de la spiropyrane (neutre) en mérocyanine (chargée) au sein de leur membrane. Dans le second projet, nous avons démontré une nouvelle stratégie pour moduler la perméabilité de la membrane des vésicules en exploitant une transition liquide-cristalline photo-induite afin d'accroître le désordre au sein de la membrane. À cet effet, nous avons conclu et synthétisé deux séries de copolymères à blocs amphiphiles dont la séquence hydrophobe est un polymère liquide cristallin à chaîne latérale portant une petite quantité de groupes azobenzène. Les deux copolymères furent utilisés pour préparer des vésicules géantes en solutions aqueuses, ce qui a permis leur observation directe par microscopie optique. De plus, une transition ordre-désordre photo-induite a été observée à l'intérieur de la membrane liquide cristalline des vésicules par microscopie à lumière polarisée. Cette transition photo-induite a un effet assouplissant sur la membrane semblable à celle causée par de bons solvants organiques. En utilisant une sonde fluorescente, nous avons observé que cet accroissement de la souplesse de la membrane polymère causait l'augmentation de la perméabilité de la membrane à la diffusion de protons. Dans le troisième projet, nous avons démontré une solution possiblement universelle permettant de résoudre le problème résultant de la nécessité d'utiliser une excitation lumineuse UV ou visible comme stimulus de nombreux matériaux photosensibles développés pour des applications biomédicales. La stratégie consiste à irradier indirectement des micelles de copolymères photosensibles par le biais de la conversion ascendante de la proche infrarouge par des nanoparticules. Les photons UV émis par ces nanoparticules encapsulées à l'intérieur des micelles et irradiées en utilisant une diode laser à onde continue de 980nm sont absorbés par les groupes o-nitrobenzyle dont est constitué le copolymère photosensible, conduisant à l'activation de leur réaction de photo-clivage, à la dissociation des micelles et finalement, à la libération de composés hydrophobes. L'idée d'utiliser la conversion ascendante issue de nanoparticules irradiées dans la proche infrarouge comme source lumineuse nanoscopique dans l'UV ou le visible pour activer des réactions photochimiques dans des matériaux photosensibles est d'une grande importance. La stratégie est générale et peut être appliquée à de nombreux matériaux polymères photosensibles dont le potentiel pour des applications biomédicales est présentement limité en raison de la faible pénétration des rayonnements UV et visible dans les tissus. Dans le quatrième projet, nous avons étudié davantage la généralité de l'utilisation de la conversion ascendante par des nanoparticules afin de contourner le problème de longueur d'onde pour l'activation de la plupart des systèmes polymères photosensibles. Nous avons ainsi étendu l'application de l'approche à des hydrogels photosensibles. Les nanoparticules ont été chargées au sein d'un hydrogel dont la transition gel-sol nécessite de la lumière UV afin d'induire la rupture de la structure du réseau. Sous irradiation à l'aide d'une diode laser à 980 nm, la transition gel-sol a été stimulée par la lumière ultraviolette émise par la conversion ascendante issue des nanoparticules. Cette "fonction" nous a permis de déclencher, par irradiation dans l'infrarouge proche qui pénètre beaucoup plus profondément dans les tissus biologiques, la libération "à la demande" de macromolécules biologiques (protéines et enzymes), inactives lorsque piégées dans l'hydrogel, en solution aqueuse où leur activité est restaurée. Le dernier projet porte sur l'utilisation du CO2 comme un déclencheur intelligent pour activer une propriété ou une fonction spécifique de polymères dont la sensibilité à ce stimulus est programmée au sein de leur structure moléculaire. Nous avons proposé une façon générale pour préparer des vésicules copolymères sensibles au CO2 par l'inclusion d'un bloc hydrophobe de poly (N, N ',-diéthylaminoéthylmethacrylate) (PDEAEMA) disponible commercialement et formant la membrane de la vésicule. On a montré que ces vésicules peuvent être soit complètement dissociées (lorsque le PDEAEMA n'est pas réticulé) ou encore subir une expansion de volume réversible atteignant 2100% (lorsque le PDEAEMA est faiblement réticulé) en réponse à l'introduction de CO2 dissout dans la solution de vésicules. Les changements radicaux induits par la modulation de la concentration du CO2 dissout sont sans précédent. Cette étude est une nouvelle démonstration d'une conception facilement accessible de polymères dont la structure moléculaire est programmée pour répondre à cette modulation dans la concentration du CO2 dissout et ouvre des perspectives de valorisation du CO2 en sciences des matériaux et des polymères. [symboles non conformes]
| Identifer | oai:union.ndltd.org:usherbrooke.ca/oai:savoirs.usherbrooke.ca:11143/6564 |
| Date | January 2012 |
| Creators | Yan, Bin |
| Contributors | Zhao, Yue |
| Publisher | Université de Sherbrooke |
| Source Sets | Université de Sherbrooke |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Thèse |
| Rights | © Bin Yan |
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