Plusieurs études ont suggéré une implication des glycogène synthase
kinases 3 (GSK3) dans la carcinogenèse, notamment du pancréas. Des études ont
rapporté des résultats contradictoires quant à l’impact des GSK3 sur la survie
cellulaire. Au niveau du pancréas, il a été observé que l’inhibition des GSK3 inhibe
la croissance entre autres via la régulation de la voie JNK ou NFkB. Les inhibiteurs
des GSK3 sont présentement à l’étude comme traitement de différentes
pathologies, notamment pour le cancer pancréatique. Une meilleure
compréhension des voies de signalisation régulées par les GSK3 sera donc
nécessaire. Nous avons entrepris ces travaux afin de mieux comprendre les
mécanismes impliqués dans la régulation de la survie des cellules pancréatiques
tumorales par les GSK3.
Nous avons démontré que l’inhibition des GSK3 induit l’apoptose et
l’autophagie dans les cellules pancréatiques tumorales humaines. L’inhibition des
GSK3 stimule l’autophagie autant dans les cellules pancréatiques tumorales que
non tumorales, alors que l’apoptose est induite spécifiquement dans les cellules
tumorales. Contrairement à l’apoptose, l’autophagie est induite indépendamment
de la voie JNK-cJUN suite à l’inhibition des GSK3. Nos résultats démontrent que
l’inhibition des GSK3 mène à l’inactivation de la voie mTORC1 qui pourrait
contribuer à l’induction de l’autophagie. D’autre part, nos travaux ont démontré
pour la première fois que les GSK3 régulent le facteur de transcription EB (TFEB)
dans les cellules pancréatiques tumorales. En effet, l’inhibition des GSK3 entraîne
la déphosphorylation de TFEB, notamment sur la Ser211, la dissociation des 14-3-
3 et sa translocation nucléaire. Nos résultats suggèrent que la régulation de TFEB
par les GSK3 impliquerait des Ser/Thr phosphatases et pourrait être indépendante
de l’activité mTORC1. L’inhibition de l’autophagie ou la déplétion de l’expression
de TFEB sensibilise les cellules pancréatiques tumorales à l’apoptose induite suite
à l’inhibition des GSK3 suggérant un rôle pro-survie de l’autophagie et de TFEB
dans ces cellules. Enfin, l’inhibition des GSK3 semble mener à l’inhibition de la
glycolyse qui contribuerait à l’induction de l’apoptose. En résumé, nos résultats
démontrent que l’inhibition des GSK3 induit à la fois des signaux pro-apoptotiques
et pro-survie suggérant que l’équilibre entre ces signaux dicterait l’impact des
GSK3 sur la survie des cellules pancréatiques tumorales humaines.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:usherbrooke.ca/oai:savoirs.usherbrooke.ca:11143/8185 |
| Date | January 2016 |
| Creators | Marchand, Benoît |
| Contributors | Boucher, Marie-Josée |
| Publisher | Université de Sherbrooke |
| Source Sets | Université de Sherbrooke |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Thèse |
| Rights | © Benoît Marchand |
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