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Modelagem por homologia da tubulina do Plasmodium falciparum e o estudo de lignanas ariltetralônicas antimaláricas por docking molecularCorrêa, Denis da Silva 16 June 2015 (has links)
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Previous issue date: 2015-06-16 / Não recebi financiamento / Malaria is an acute febrile disease caused by protozoan parasites of the genus Plasmodium, being
the species P. falciparum responsible for the most severe forms and deaths caused by the disease.
These parasites have developed resistance to commonly used drugs and therefore there is a need
to develop new antimalarial agents. Aryltetralone lignans are compounds that show
antiplasmodial activity in vitro against P. falciparum, but its mechanism of action is still not
fully understood. In this work, we postulate a plausible mode of action of some aryltetralone
lignans and according to the obtained results we suggest modifications to the ligands for a better
biological activity. In order to achieve our objectives we first performed a search for similar
chemical compounds, for which their macromolecular targets were known. From the results
obtained, P. falciparum tubulin was selected as a potential target for these lignans. Since there is
no experimentally determined three-dimensional structure for this protein, we performed a
molecular homology modeling of P. falciparum tubulin and the structure of bovine tubulin
complexed with colchicine was selected as template. The analysis of the obtained model showed
that the three dimensional structure of Plasmodium tubulin is conserved in relation to the bovine
tubulin with some important substitutions occurring in the colchicine binding site region:
Ala250B by Ser248B, Ala316B by Cys314B and Ile318B by Met316B. Then, molecular docking
of the aryltetralone lignans, colchicine and podophyllotoxin was performed in the modeled P.
falciparum tubulin. The docking calculations results allowed to conclude firstly that, although
the amino acid substitutions in the binding site, the colchicine binding mode in the P. falciparum
tubulin is exactly the same as that already described in the literature for bovine tubulin. As for
podophyllotoxin, a different binding mode from that described in the literature for bovine tubulin
was obtained due to the replacement of Ala250B by Ser248B and the Val318B by Met316B. For
the aryltetralone lignans studied, three different binding modes were obtained: one exhibited by
compounds 1, 2 and 3, another by 4 and 6, and a third one by 5. The lignans 1, 2 and 3 are
oriented in a way so that the C ring containing the dimethoxy or methylenedioxy group is
positioned in the same region obtained for the ring containing the trimethoxy group in the case of
colchicine and podophyllotoxin, performing a C-H...π interaction with Leu246B. Lignans 4 and
6 orient themselves with the aromatic ring C between Ala180A and Leu246B and being held in
this position by C-H...π interactions. Lignan 5 is oriented with the aromatic ring C between
Leu246B and Leu253B, performing C-H...π interactions with these residues, in a similar way to
what was obtained with colchicine in this site. So the likely mechanism of action of the
aryltetralone lignans studied here would be their binding to the same colchicine binding site in
the tubulin protein of P. falciparum and thereby interrupting the divisions and other cellular
functions. / A malária é uma doença febril aguda causada por protozoários parasitas pertencentes ao gênero
Plasmodium, sendo a espécie P. falciparum a responsável pela maioria das formas severas e
mortes pela doença. Estes parasitas desenvolveram resistência aos fármacos comumente
utilizados e, portanto, existe a necessidade de se desenvolver novos agentes antimaláricos.
Lignanas ariltetralônicas são compostos que apresentam atividade antiplasmodial in vitro contra
o P. falciparum, porém seu mecanismo de ação ainda não é totalmente compreendido. Neste
trabalho, conseguimos postular o modo de ação de algumas lignanas ariltetralônicas e, a partir
dos resultados obtidos, sugerimos modificações nestes compostos de modo a obter uma melhoria
na sua atividade biológica. Para isso, primeiramente foi realizada uma busca por compostos
químicos semelhantes, cujos alvos macromoleculares eram conhecidos. A partir dos resultados
obtidos, selecionou-se a tubulina do P. falciparum como potencial alvo para estas lignanas.
Como não há estrutura tridimensional determinada experimentalmente para esta proteína, foi
realizada a modelagem molecular por homologia da tubulina do P. falciparum, selecionando
como molde a estrutura da tubulina bovina complexada com colchicina. A partir da análise do
modelo construído, verificou-se que a estrutura tridimensional da tubulina do Plasmodium é
conservada em relação à tubulina bovina e que ocorrem algumas substituições importantes na
região do sítio de ligação da colchicina: Ala250B por Ser248B, Ala316B por Cys314B e Ile318B
por Met316B. Em seguida, foi realizado o docking molecular das lignanas ariltetralônicas, da
colchicina e da podofilotoxina na tubulina do P. falciparum. Os resultados do docking
permitiram concluir primeiramente que, embora ocorram algumas substituições de aminoácidos
no sítio, o modo de ligação da colchicina na tubulina do P. falciparum é exatamente o mesmo ao
já descrito na literatura para a tubulina bovina. Já para a podofilotoxina, foi obtido um modo de
ligação diferente do descrito na literatura para a tubulina bovina, devido à substituição da
Ala250B pela Ser248B e da Val318B pela Met316B. Para as lignanas ariltetralônicas estudadas,
foram obtidos três modos de ligação diferentes: um exibido pelos compostos 1, 2 e 3, outro para
4 e 6 e um terceiro modo exclusivo para 5. As lignanas 1, 2 e 3 orientam-se de modo que o anel
C, que contém o grupo dimetóxi ou metilenodióxi, se posiciona na mesma região do sítio obtida
para o anel contendo o grupo trimetóxi da colchicina e da podofilotoxina, realizando uma
interação C–H...π com a Leu246B. As lignanas 4 e 6 orientam-se com o anel aromático C entre a
Ala180A e a Leu246B, sendo mantido nesta posição por interações C–H...π. No caso da lignana
5, esta se orienta com o anel aromático C entre a Leu246B e Leu253B, realizando interações C–
H...π com estes resíduos, semelhante ao que foi obtido para a colchicina neste sítio. Assim, o
mecanismo provável de ação das lignanas ariltetralônicas aqui estudadas passaria pela sua
ligação ao mesmo sítio de ligação da colchicina na proteína tubulina do P. falciparum e, com
isso, interrompendo as divisões e outras funções celulares.
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