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Doctor en Ciencias con mención en Biología

Submitted by Hiolanda Rêgo (hiolandarego@gmail.com) on 2015-10-19T14:46:36Z No. of bitstreams: 1 Dissertação_ICS_ Clarissa Abreu Santos Teles.pdf: 2293057 bytes, checksum: 31af060d561a4d1be1960b0acba8d71c (MD5) / Made available in DSpace on 2015-10-19T14:46:36Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Dissertação_ICS_ Clarissa Abreu Santos Teles.pdf: 2293057 bytes, checksum: 31af060d561a4d1be1960b0acba8d71c (MD5) / CAPES;PETROBRÁS;FAPUR / A espécie Ricinus communis L. conhecida como mamona, apresenta grande importância econômica e vem se destacando no cenário das plantas oleaginosas utilizadas para produção de biodiesel e na indústria ricinoquímica, sendo uma cultura promissora para a região semiárida do Brasil. Visando conhecer o comportamento das sementes de mamona em condições normais de germinação e sob restrição hídrica, objetivou-se com este trabalho avaliar os aspectos fisiológicos de germinação, resposta ao osmocondicionamento, verificar um tratamento para qualidade fisiológica e sanitária das sementes e caracterizar os eventos do ciclo celular através de técnicas biotecnológicas. Os ensaios fisiológicos foram realizados com sementes de mamona da cultivar EBDA MPA 11. Para simular a restrição hídrica foram utilizadas soluções de PEG 8000 nos potenciais osmóticos -0,2 MPa a -0,4 MPa e para o osmocondicionamento foram testadas soluções de PEG 8000 nos potenciais osmóticos -0,3 MPa a -0,9 MPa. Sementes secas embebidas em água (0,0 MPa) foram utilizadas como controle. Para qualidade fitossanitária, foram testados tratamentos com hipoclorito de sódio e fungicidas. Para análise do ciclo celular, foram testadas as técnicas de Western blotting para verificar o acúmulo da proteína tubulina, Imunocitoquímica para visualizar configurações do citoesqueleto microtubular e Citometria de fluxo para verificar a síntese de DNA. O tratamento com hipoclorito de sódio foi o mais eficaz para desinfestação superficial das sementes, melhorando a qualidade sanitária. As sementes de mamona restringiram completamente a germinação a partir do potencial -0,4 MPa e não apresentaram o efeito de priming em resposta ao osmocondicionamento. Os resultados do ciclo celular demonstraram que o acúmulo de tubulina foi proporcional ao aumento do conteúdo de DNA 4C nos núcleos das células e com a organização do citoesqueleto microtubular durante o período de embebição em água. Houve uma inibição deste processo durante a restrição hídrica, inibindo também a reativação do ciclo celular, entretanto houve uma progressão maior do processo em resposta ao tratamento de osmocondicionamento. As divisões celulares na zona meristemática das radículas das sementes de mamona ocorreram antes da protrusão radicular, indicando que o alongamento da radícula acontece por expansão e divisões celulares.

Orientador: Sandra de Moraes Gimenes Bosco / Resumo: Pythium insidiosum é o agente etiológico da pitiose, uma infecção granulomatosa crônica, com prevalência em regiões de clima tropical e subtropical que acomete mamíferos, principalmente equinos, cães e humanos. Este micro-organismo é um falso fungo que apresenta uma ampla distribuição geográfica, sendo muito prevalente na América do Sul (pitiose equina e canina) e na Tailândia (pitiose humana). Estudos moleculares têm permitido diagnóstico precoce e melhor compreensão das relações filogenéticas, dividindo o patógeno em três clados (I, II e III ou A, B e C). Entretanto essas informações são ainda bastante limitadas e novas regiões gênicas poderiam ajudar a esclarecer a história evolutiva dessa espécie. Assim sendo, este trabalho visou estabelecer as relações filogenéticas entre 52 isolados de P. insidiosum, americanos e asiáticos, por meio do sequenciamento de três novas regiões gênicas: a região do fator de alongamento da tradução (Tef-1α), α e β tubulina, além da padronização da técnica de Pulse Filed Gel Electrophoresis (PFGE) para esta espécie. A região do Tef-1α mostrou-se menos polimórfica em relação a α e β tubulina, entretanto separou as cepas aqui trabalhadas em dois clados distintos, sendo um composto apenas de cepas classificadas previamente como sendo do clado III (asiáticas), e agrupou todas as cepas americanas junto às cepas do clado II. A filogenia baseada no gene da β tubulina separou os isolados nos três clados esperados. Em relação à α tubulina houve diferenc... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Pythium insidiosum is the etiological agent of pythiosis, a chronic granulomatous infection, prevalent in tropical and subtropical regions that affects mammals, especially horses, dogs and humans. This is a fungus-like microorganism that has a wide geographical distribution and is very prevalent in South America (equine and canine pythiosis) and Thailand (human pythiosis). Molecular studies have allowed early diagnosis and better understand of phylogenetic relationships, and the pathogen is currently divided into three clades (I, II and III or A, B and C). However, this information is still quite limited for this pathogen and new gene regions could help understanding the evolutionary history of this species. Therefore, this study aimed to establish the phylogenetic relationships among 52 american and asian P. insidiosum isolates by sequencing three new gene regions: the translation elongation factor (Tef-1α), α and β tubulin, in addition to the standardization of the Pulse Filed Gel Electrophoresis (PFGE) technique for this species. The Tef-1α region showed little polymorphic in relation to α and β tubulin, however it separated the strains here studied into two distinct clades, being composed only of strains previously classified as clade III (Asian), and grouped all the American strains next to the clade II strains. The β tubulin gene-based phylogeny separated the isolates into the three expected clades. Regarding α tubulin there was differentiation of isolates in clades I a... (Complete abstract click electronic access below) / Mestre

O câncer é a segunda maior causa de mortes no mundo, sendo os tumores de mama os mais prevalentes e letais entre as mulheres. Apesar de vasta quimioterapia disponível, os tratamentos apresentam problemas como alta toxicidade e resistência. Dentre os tumores de mama, o subtipo triplo negativo (TNBC) apresenta o pior prognóstico e a maior limitação de tratamentos. O presente trabalho de doutorado visa o desenvolvimento de novos candidatos para tratamento de tumores de mama triplo-negativos. Fármacos que têm como alvo a proteína tubulina estão entre as terapias anticâncer mais bem-sucedidas e representam a primeira linha de tratamento para tumores do tipo TNBC. Neste contexto, foram desenvolvidas acridinonas que inibem a polimerização da tubulina e são capazes de impedir os principais mecanismos de resistência aos fármacos desta classe. O composto líder não interage com a bomba de efluxo glicoproteína-P, além de ser igualmente potente contra a linhagem celular superexpressando a tubulina βIII, uma isoforma clinicamente relevante. O mecanismo de ação revelou a interação desses compostos com o sítio da colchicina da proteína alvo. Os compostos apresentaram valores de IC50 entre 10 e 12.000 nM contra a linhagem tumoral TNBC MDA-MB-231. Em contrapartida, não foi observada citotoxicidade na linhagem normal de fibroblastos humanos (HFF1). Ensaios de imunofluorescência reforçaram a ação seletiva dos compostos, mostrando que os mesmos perturbaram a rede de microtúbulos nas células MDA-MB-231, mas não nas células HFF1. As substâncias também inibiram a migração celular e a angiogênese in vitro. Os enantiômeros do composto líder foram separados, levando a identificação de um eutômero 10 vezes mais potente contra as células tumorais e 2 vezes mais potente contra a tubulina quando comparado com a mistura racêmica. Um candidato a fármaco, eficaz e seguro, deve apresentar um balanço favorável entre a sua potência e seus parâmetros farmacocinéticos. Dessa forma, o metabolismo e a farmacocinética das acridinonas bioativas foram investigados. Em geral, os compostos foram metabolicamente estáveis, mas requerem otimização da solubilidade e permeabilidade para o desenvolvimento de fármacos administrados por via oral. A avaliação do composto líder revelou propriedades promissoras que justificam a sua consideração em modelos pré-clínicos de prova de conceito. O objetivo é a geração de candidatos a novos fármacos moduladores da tubulina com ação anticâncer. / Cancer is the second most common cause of death globally, being the breast tumors the leading cause of death in women. The number of anticancer medicines grows yearly but still exhibits problems such as high toxicity and resistance. The breast cancer has a number of subtypes and the one presenting the poorest prognosis and biggest therapeutic limitation is called triple negative breast cancer (TNBC). This PhD work aims to develop new small molecules as candidates to the treatment of the triple negative breast cancer. Drugs that target the protein tubulin are among the most successful anticancer therapies and represent the first line treatment to TNBC tumors. In this context, we developed a series of acridinones as tubulin inhibitors that can circumvent common resistance mechanisms to tubulin modulators. The lead compound did not interact with the P-glycoprotein and presented same effectiveness against cell lines overexpressing a clinically relevant tubulin isotype (βIII). In this work, we determined the mechanism of action of these compounds, that bind to the colchicine site in the tubulin. The compounds presented IC50 cytotoxicity values between 10 – 12000 nM against the TNBC cell line MDA-MB-231, with no cytotoxicity against a normal fibroblast cell line (HFF1). Immunofluorescence studies reinforced the compounds selectivity showing they disrupted the microtubules network on MDA-MB-231 cells but not on the HFF1 ones. The substances also inhibited cell migration and angiogenesis in vitro. The enantiomers of the lead compound were purified, and we identified an eutomer 10-fold more potent against the tumor cells and 2-fold more potent against the tubulin when compared to the racemic mixture. The metabolism and pharmacokinetics of the compounds were also studied aiming the development of agents with a favourable balance between potency and pharmacokinetic parameters, essential feature of an effective and safe drug. In general, the compounds were metabolically stable but need an improvement in the solubility and permeability properties to be developed as oral drugs. In summary, the lead compound presents promising properties to be assessed in preclinical proof of concept studies for further development as next-generation antitubulin drugs.

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La congelación de espermatozoides es una técnica que supuso un importante paso para el desarrollo de la reproducción asistida. Esta es una técnica habitual y fundamental en las clínicas de reproducción que ha permitido lograr mejores resultados en las técnicas de reproducción asistida. A pesar de sus ventajas, durante la congelación, el espermatozoide sufre un gran número de alteraciones que dan lugar a la pérdida de función en el espermatozoide debido principalmente a: las bajas temperaturas a las que son sometidos, la cristalización de agua intracelular y los cambios osmóticos como consecuencia de la entrada y salida de crioprotector. Debido a los daños que se han observado, se está comenzando a desarrollar otro tipo de congelación ultrarápida llamada vitrificación, en la que los efectos que produce la entrada y salida de crioprotectores y los cambios de osmolaridad se ven disminuidos. Esta vitrificación es una técnica que consiste en el uso de crioprotectores diferentes y en un descenso de temperaturas brusco. Los primeros ensayos que se llevaron a cabo no resultaron exitosos debido a la poca tolerancia que presentan los espermatozoides a las altas tasas de crioprotector de las que se partieron. Ensayos posteriores en los que se reducía la concentración de crioprotector, se eliminaba el crioprotector permeable y la vitrificación se hacía mediante la aplicación directa de la solución espermática dentro de nitrógeno permitieron obtener mejores resultados. Es por ello que nos propusimos hacer un estudio en tres fases: una primera fase donde se realizara una valoración general de la congelación lenta y buscar un conjunto de biomarcadores útiles para la evaluación del criodaño. Posteriormente una segunda fase, en la que se realizó un estudio comparativo entre la congelación lenta y la vitrificación espermática, testando los biomarcadores elegidos en fase primera. Y, por último, en la tercera fase, un ensayo comparativo dentro de un ciclo de reproducción asistida donde la mitad del ciclo fuera fecundado con espermatozoides congelados y la otra mitad con espermatozoides vitrificados. Los resultados generales obtenidos mostraron que tras la congelación de muestras nomozoospérmicas y de baja calidad hay un conjunto de biomarcadores que dependen del estado inicial de la muestra y otros que dependen de la técnica de congelación. Que además se recomienda incluir en el estudio básico de la muestra seminal la fragmentación del ADN, el daño en el citoesqueleto y en el acrosoma, ya que son indicadores del criodaño. Que la nueva técnica de vitrificación permite criopreservar mejor las muestras seminales que la técnica de congelación lenta. Y que es seguro aplicar la técnica de vitrificación dentro de los ciclos de TRA, ya que se obtienen fecundaciones, desarrollos y niños nacidos normales. / Cátedra Human Fertility, Ivf Spain Foundation

As concepções de moduladores da dinâmica dos microtúbulos, que levam ao bloqueio do ciclo celular, e de bloqueadores de canais de cálcio tipo L (Cav), tais como o 1,4-di-hidropiridinas e análogos, que diminuem a resistência do organismo humano aos tratamentos quimioterápicos através da inibição da proteína de transmembrana P-gp, são estratégias importantes tanto para terapias antitumorais quanto para leishmanicida. Esta abordagem tem mostrado resultados interessantes na diminuição da resistência à quimioterapia em câncer chamada de MDR (do inglês Multi Drug Resistence), além de também serem uma estratégia importante para controlar a fase inicial da leishmaniose. Diante desse contexto, e baseado no estudo de Ueki 2013 e colaboradores que, a partir de estudos anteriores, os quais relatam a superexpressão das enzimas estona deacetilase (HDAC) e catepsina L (CTSL) em células tumorais, propuseram um pró-fármaco seletivo, planejado a partir de um espaçador de lisina acetilada, que garante a liberação do fármaco seletivamente nas células tumorais, trabalhamos no desenvolvimento de uma nova proposta de pró-fármaco trifuncional. Nossa proposta foi desenvolvida a partir de estudos de triagem virtual, baseados em ligantes e em estrutura, predição das propriedades farmacocinéticas e toxicológicas (ADME/Tox) e também técnicas de bioinformática para a construção de um modelo de canal de cálcio, devido à inexistência de estruturas, do mesmo, que estivessem depositadas no banco de dados de proteínas PDB (Protein Data Bank). Paralelamente, nosso grupo de síntese colaborador sintetizou, através de técnicas de \"Click Chemistry\" e reações de Mitsunobu multicomponentes, uma biblioteca de novos híbridos trifuncionais, os quais, após estudos de atividade biológica, foram avaliados (in silico) frente à estrutura da tubulina, e os compostos mais promissores desta biblioteca serviram de base para novos estudos de triagem virtual. Para a obtenção dos nossos hits, executamos 4 estratégias de triagem virtual, separadas em 2 tarefas. Ao final, selecionarmos um total 59 hits, dos quais, 9 hits apresentam promissoras atividades bloqueadoras do canal de cálcio e 65 hits apresentam promissoras atividades moduladoras da tubulina. Estes hits seguem em estágio de compra e ensaios in vitro e após comprovada a eficácia dos mesmos, estes futuramente farão parte de uma nova proposta de pró-farmaco trifuncional. / The concepts of modulating microtubule dynamics, and calcium channel L-types (CAV) blockers are important strategies for anticancer and antileishmanial therapies. Microtubule modulators that blocks the cell cycle and the calcium channel blockers, such as, 1,4-dihydropyridines and analogues, reduce the resistance of the human body to chemotherapeutic treatments by inhibiting transmembrane P-gp protein. This approach has shown interesting results in reduced resistance to chemotherapy in cancer called MDR (Multi Drug Resistance), and an important strategy for controlling the early stage of leishmaniasis. In this context, we work to develop a new proposal for trifunctional prodrug. We have based on the study of Ueki 2013 and collaborators, which, from earlier studies with reported overexpression of both deacetylase estona enzymes (HDACs) and cathepsin L (CTSL) in tumor cells, proposed a selective prodrug. We considering an acetylated lysine link/spacer, which ensures the release of the drug selectively in tumor cells, have now designed this selective prodrug. Our proposal was developed from virtual screening studies, based on ligands and structure, prediction of pharmacokinetic and toxicological properties (ADME / Tox) and also bioinformatics techniques for the construction of a calcium channel model, due to the inexistence of Structures of the same that were deposited in the database of proteins PDB (Protein Data Bank). At the same time, our collaborating synthesis group synthesized, through Click Chemistry techniques and Mitsunobu multicomponent reactions, a library of new trifunctional hybrids, which, after studies of biological activity, were evaluated (in silico) against the structure of tubulin , And the most promising compounds from this library served as the basis for further virtual screening studies. To obtain our hits, we performed 4 virtual screening strategies, separated into 2 tasks. In the end, we selected 59 hits, of which 9 hits show promising calcium channel blocking activities and 65 hits show promising tubulin modulating activities. These hits follow in vitro purchase and testing, and after proven effectiveness, they will be part of a new tri prodrug proposal.

O planejamento de moduladores da dinâmica dos microtúbulos, a partir da ligação à αβ-tubulina, constitui importante estratégia para a terapia do câncer. Os efeitos de inibição da polimerização da tubulina ou de estabilização dos microtúbulos são promovidos pela interação de compostos em cavidades específicas da proteína alvo. A interferência com a dinâmica dos microtúbulos nas células em rápida multiplicação provoca o bloqueio do ciclo celular, disparando sinais bioquímicos que culminam em apoptose. Os taxanos são os agentes antimitóticos mais importantes dentre os estabilizadores de microtúbulos, ao passo que os alcalóides da vinca e a colchicina são membros representativos dos inibidores da polimerização. Entretanto, o aparecimento de resistência, baixa biodisponibilidade e reações adversas graves são fatores que têm impulsionado a pesquisa por novos agentes anticâncer. Dentre os ligantes identificados recentemente para o sítio do taxol, o discodermolídeo e a dictiostatina, produtos naturais de origem marinha, são potentes estabilizadores de microtúbulos que apresentam maior solubilidade que o taxol e atividade contra células de câncer resistentes aos taxanos. Por essa razão, o modo de ligação desses compostos à cavidade de interação da β-tubulina tem sido objeto de investigação. Modelos preditivos de HQSAR foram desenvolvidos para derivados sintéticos do discodermolídeo e utilizados em conjunto com estudos baseados na estrutura do receptor, em concordância com evidências experimentais, para a proposição de modelos de interação para os análogos na cavidade do taxol. Os modelos de conformação bioativa foram utilizados no alinhamento estrutural do conjunto de dados para estudos de QSAR 3D CoMFA e comparação com o alinhamento baseado nas estruturas minimizadas dos ligantes. A caracterização de padrões de reconhecimento molecular foi útil para a proposição de um modelo farmacofórico baseado nas estruturas dos produtos naturais estabilizadores de microtúbulos. Um modelo farmacofórico simplificado foi integrado ao processo de triagem virtual consistindo na aplicação de filtros hierárquicos sucessivos para a identificação de novos estabilizadores de microtúbulos. Caseobliquinas foram ensaiadas como estabilizadoras de microtúbulos, enquanto que intermediários sintéticos da dictiostatina foram avaliados quanto aos seus efeitos na polimerização da tubulina. Nos últimos anos, tem sido intensificada a busca por novos ligantes do sítio da colchicina, dentre os quais os indóis estão entre os mais relevantes. Para quatro conjuntos de dados totalizando 170 derivados de indóis, modelos de HQSAR foram desenvolvidos para a avaliação virtual de uma base de dados. Estudos de QSAR 3D CoMFA e CoMSIA baseados nos farmacóforos foram comparados para 3 conjuntos de dados. Os resultados sugerem que o núcleo indólico pode interagir de maneiras diferentes na cavidade de interação da proteína. Chalconas do tipo 1, inspiradas em ligantes clássicos do sítio da colchicina, foram avaliadas em ensaios celulares e de polimerização da tubulina, levando a síntese e avaliação de uma nova série de chalconas com propriedade antiproliferativa significativa. Por outro lado, derivados de N-acil-hidrazonas apresentaram atividade antimitótica semelhante à colchicina, enquanto as tiosemicarbazonas citotóxicas não interagiram diretamente com a tubulina. / Inhibition of microtubule function is one of the most important approaches to anticancer therapy. Two main effects can be elicited by tubulin/microtubule-interactive agents: inhibition of tubulin assembly or microtubule stabilization. Interference with either the assembly or disassembly of microtubules within the mitotic spindle in rapidly dividing cells disrupts the normal process of cell division and provokes chemical signals that induce apoptosis. On one hand, taxanes are the most prominent among the microtubule-stabilizing antimitotic agents, while on the other hand, colchicine and the vinca alkaloids are representative members of the tubulin polymerization inhibitors. However, due to poor pharmacokinetic properties, high toxicity and resistance, their clinical utility has been limited, generating new opportunities for the development of novel anticancer agents. In recent years, structurally diverse taxoid-site ligands have been identified, including the potent microtubule-stabilizers discodermolide and dictyostatin. These marine sponge-derived natural products have higher water solubility than taxol and exhibit activity against taxane-resistant cell lines. Therefore, the elucidation of their binding modes is important in drug design. Predictive conformation-independent hologram QSAR models were developed for a series of synthetic discodermolide analogs as antiproliferative agents. Receptor-based studies were integrated with molecular recognition patterns, in agreement with experimental evidences, leading to ligand-binding conformations for discodermolide analogs in the taxol-site. The bioactive conformation models were used to the structural alignment of the data set for the development of 3D QSAR CoMFA models, and for comparison with the models constructed with the rigid-body alignment based on minimized structures of the ligands. A set of structural features related to the interaction with the taxol cavity was identified and the molecular recognition patterns were employed to the construction of pharmacophore models based on the microtubule-stabilizing natural products. A final simplified pharmacophore model was integrated in a virtual screening procedure consisting of consecutive hierarchical filters targeting the identification of novel microtubule-stabilizers. Caseobliquins were screened as microtubule-stabilizers, while intermediates for the synthesis of dictyostatin were evaluated by their effects on tubulin assembly. Recently, the search for more simple anti-tubulin agents has renewed the interest in the development of colchicine analogs, often discarded for their high toxicity. Considering the structurally diverse ligands of the colchicine site, the indole derivatives are among the most important ones. Hologram QSAR models were developed for four data sets consisting of 170 indole derivatives, and used to evaluate a data set of commercially available compounds. Pharmacophore-based 3D QSAR CoMFA and CoMSIA models were constructed and compared to three of the individual data sets. The results indicated that the indole nucleus bind to the protein cavity in different ways. Type 1 chalcones, designed based on classical colchicine site ligands, have been screened for their anti-proliferative activity and tubulin assembly inhibition, leading to the synthesis and assessment of a novel series of chalcone analogs with substantial antiproliferative properties. Some N-acylhydrazone derivatives behaved as mitotic arresters in a way similar to that of colchicine, while cytotoxic thiosemicarbazones did not exhibit tubulin-interacting properties.

Câncer é a denominação de um conjunto de mais de cem doenças causadas pelo crescimento e multiplicação desordenados de células anormais capazes de invadir e se disseminar por diversos tecidos e órgãos. É considerado um problema de saúde mundial, sendo uma das maiores causas de morte. Dados da Organização Mundial da Saúde (OMS) indicam que 15% das mortes no mundo serão causadas por câncer em 2015. No Brasil, o Instituto Nacional do Câncer (INCA) estima 580 mil novos casos da doença para 2014. Apesar da vasta quimioterapia disponível, os tratamentos possuem alta toxicidade e estão sujeitos à resistência. Nesse contexto, a presente dissertação de mestrado tem como foco principal a identificação e caracterização de novos compostos com propriedades anticâncer. Os estudos foram realizados com base em dois alvos principais. O primeiro foi a proteína tubulina, um alvo anticâncer validado que é modulado por moléculas importantes como o taxol, a vimblastina e a colchicina. O segundo alvo foi a migração celular, característica relacionada ao processo de metástase, que é responsável por 90% das mortes por câncer. Uma série de acridinonas sintéticas foi avaliada in silico frente à proteína tubulina empregando métodos de modelagem molecular. Para tanto, fez-se uso de estruturas cristalográficas da proteína disponíveis no PDB (Protein Data Bank). Os resultados das análises de docagem molecular indicaram que as moléculas poderiam interagir com o sítio da colchicina e, dessa forma, atuariam como inibidoras da polimerização dos microtúbulos. Ensaios wound healing e em câmara de Boyden permitiram a identificação de quatro compostos com potente efeito de inibição da migração celular (valores de IC50 variando entre 0,294 e 1,7 μM) em uma linhagem metastática (MDA-MB-231). Estes compostos foram submetidos a ensaios de citotoxicidade frente à mesma linhagem tumoral e também apresentaram boa potência, com valores de IC50 variando entre 0,110 e 3 μM. Além disso, ensaios de citotoxicidade em células saudáveis mostraram que estes compostos inviabilizaram seletivamente células tumorais. Para a validação dos estudos in silico, ensaios de polimerização da tubulina foram conduzidos. Os resultados mostraram que as quatro moléculas ativas nos ensaios celulares atuam como inibidores de polimerização dos microtúbulos, com valores de IC50 variando entre 0,9 e 13 μM. Estudos das relações entre a estrutura e atividade (SAR) revelaram alguns aspectos interessantes nesta série de acridinonas, como, por exemplo, a perda de atividade, que se deu tanto nos ensaios celulares quanto nos ensaios bioquímicos, causada pela substituição de um grupo nitro da posição meta- por para- em duas moléculas da série. A progressão do ciclo celular foi analisada por citometria de fluxo e os resultados mostraram que os compostos estudados são capazes de interromper o ciclo celular entre as fases G2 e M. A citometria fluxo também permitiu verificar a indução da apoptose celular devida à ação das moléculas. Em resumo, este trabalho possibilitou a identificação e caracterização de quatro compostos com propriedades antitumorais promissoras que serão utilizados como compostos líderes para posterior desenvolvimento como agentes anticâncer. / Cancer is a set of diseases with high diversity and aggressiveness. It is one of the major causes of death according to the World Health Organization (WHO), being responsible for 15% of worldwide deaths in 2015. In Brazil, the National Institute of Cancer (INCA) estimates 580,000 new cases of cancer for the year of 2014. Despite the vast availability of cancer chemotherapy, the treatments cause high toxic effects and are liable to resistance. In this context, the main goal of the present master\'s dissertation is the identification and the characterization of new compounds having anticancer properties. These studies were conducted based on two main targets. The first one was the protein tubulin, a validated anticancer target that is modulated by important molecules such as taxol, vinblastine and colchicine. The second target was the cellular migration, a feature related to the metastasis process, which causes 90% of the cancer deaths. A series of synthetic acridinones was studied in silico employing molecular modeling methods. For this, crystallographic structures of tubulin were collected from PDB (Protein Data Bank). The docking results indicated that the molecules could interact with the colchicine site and, thereby, could act as tubulin polymerization inhibitors. The series was assessed by the wound healing and Boyden chamber\'s assays using the metastatic cell line MDA-MB-231. In these assays, four compounds were identified as good inhibitors of cellular migration (IC50 values varying between 0.294 and 1.7 μM). These compounds were evaluated in cytotoxicity assays using the same cell line and presented good potency, with IC50 values varying between 0.110 and 3 μM. Furthermore, cytotoxicity assays using a healthy cell line showed that these compounds act selectively in tumor cells. For the validation of the in silico studies, tubulin polymerization assays were conducted. The results showed that the four active molecules in the cellular assays act as tubulin polymerization inhibitors, with IC50 values varying between 0.9 and 13 μM. Structure-activity relationship (SAR) studies revealed interesting structural aspects in this series of acridinones, for instance, the exchange of the nitro group substituent from the meta- to the para- position in two molecules of the series led to a lack of activity in both cellular and biochemical assays. The cell cycle progression was evaluated by flow cytometry, and the results showed that the four compounds are capable of arrest cells in the G2/M phase. Moreover, the apoptosis induction was verified using flow cytometry. In summary, this work provided the identification and characterization of four new compounds with promising antitumor properties. These molecules will be used as lead compounds for further development as anticancer agents.