BEZERRA DE LIMA, BJS. Efeito da nifedipina por via sistêmica na analgesia pós-operatória induzida pelo sufentanil intratecal em pacientes submetidas à lipoabdominoplastia em caráter ambulatorial. 2011. 72 f. Tese (Doutorado) Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto Universidade de São Paulo Canais de cálcio dependentes da voltagem têm um importante papel na transmissão de impulsos nociceptivos e alterações das concentrações extracelulares de íons cálcio podem modificar a analgesia opioide. No entanto, a utilização de bloqueadores de canais de cálcio produziu resultados conflitantes no tocante à potencialização ou prolongamento da analgesia opioide. O sufentanil, pela alta lipossolubilidade e consequente baixo potencial para depressão respiratória tardia, pode ser utilizado pela via subaracnoidea em pacientes ambulatoriais. Para ser considerado o opioide ideal para uso subaracnoideo falta-lhe a capacidade de produzir analgesia prolongada. O objetivo deste trabalho foi testar se a nifedipina oral pode aumentar a sua duração e potência. Trinte e seis pacientes do sexo feminino, ASA I ou II e idade entre 20 e 60 anos, submetidas à lipoabdominoplastia sob regime ambulatorial foram casualisada em 3 grupos, de acordo com a quantidade de nifedipina recebida no pré-operatório. Foram confeccionadas 13 cápsulas semelhantes que continham amido ou 10 mg de nifedipina e entregues para cada uma das pacientes durante a avaliação pré-anestésica que aconteceu com a antecedência mínima de cinco dias do procedimento cirúrgico. As pacientes foram orientadas a ingerir 3 (três) cápsulas por dia, com intervalo de 8 horas entre cada ingestão, durante 4 (quatro) dias, totalizando 12 cápsulas. A 13ª cápsula foi ingerida 60 minutos antes do procedimento anestésico. As pacientes do Grupo A ingeriram 13 cápsulas de amido, as do Grupo B ingeriram 12 cápsulas contendo amido e a 13ª contendo 10 mg de nifedipina e as do Grupo C ingeriram 13 cápsulas contendo 10 mg de nifedipina. A PA e a FC foram aferidas em seis momentos: imediatamente antes do procedimento anestésico (M1), 5 (cinco) minutos após a realização da punção subaracnoidea (M2), 60 (sessenta) minutos após a realização da punção subaracnóidea (M3), ao término do procedimento cirúrgico (M4), no momento da primeira queixa dolorosa (M5) e no momento da alta hospitalar (M6).A técnica anestésica foi semelhante em todos os grupos e constou de raquianestesia e administração de solução contendo 20 mg de bupivacaína pesada e 5 microgramas de sufentanil. Após a punção e administração das medicações, o nível do bloqueio pretendido (T4) foi controlado pelo posicionamento da mesa cirúrgica. As pacientes foram orientadas a informar o momento em que sentissem dor pela primeira vez. Considerou-se como tempo de analgesia, o tempo (minutos) decorrido entre a punção subaracnoidea e esta primeira queixa. Neste momento, foi realizada a mensuração da intensidade da dor por meio da escala analógica visual. A intensidade da dor foi novamente avaliada no momento da alta hospitalar, da mesma forma que no momento da primeira queixa. Não houve diferença no comportamento hemodinâmico entre os grupos. O grupo C apresentou maior tempo de analgesia e menor escore de dor no momento da primeira queixa. Não houve diferença entre os grupos quanto ao escore de dor no momento da alta hospitalar. A nifedipina administrada durante 4 dias no pré-operatório prolongou, de forma tênue, o tempo e a intensidade da analgesia induzida pelo fentanil. / BEZERRA DE LIMA, BJS. Effect of nifedipine in a systemic way in postoperative analgesia induced by intrathecal sufentanil in patients undergoing ambulatory lipoabdominoplasty. 2011. 72 f. Tese (Doutorado) Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto Universidade de São Paulo Calcium channel voltage-gated play an important role in transmitting nociceptive impulses and changes in extracellular concentrations of calcium ions may reverse opioid analgesia. However, the use of calcium channel blockers produced conflicting results regarding the extension or enhancement of opioid analgesia. Sufentanil, high lipid solubility and consequent low potential for late respiratory depression, can be used by subarachnoid in outpatients. To be considered the ideal opioid for use subarachnoid lacks the ability to produce prolonged analgesia. The aim of this study was to test whether oral nifedipine may increase the duration and potency of sufentanil. Thirty-six female patients, ASA I or II and aged between 20 and 60 years undergoing ambulatory lipoabdominoplasty were randomized into three groups according to the amount received nifedipine preoperatively. 13 capsules were prepared containing similar starch or 10 mg of nifedipine and delivered to each of the patients during the preanesthetic evaluation that took place with at least five days after surgery. The patients were instructed to ingest three (3) capsules per day with 8 hours interval between each ingestion, during 4 (four) days, totaling 12 capsules. The 13th capsule was ingested 60 minutes before anesthesia. The Group A patients ingested 13 capsules of starch, the Group B ingested 12 capsules containing starch and 13th with 10 mg of nifedipine and those in Group C ingested 13 capsules containing 10 mg of nifedipine. BP and HR were measured on six occasions: just before anesthesia (M1), 5 (five) minutes after subarachnoid puncture (M2), 60 (sixty) minutes after spinal puncture (M3), the after surgery (T4), when the first complaint of pain (M5) and at discharge (M6). Anesthetic technique was similar in all groups and consisted of spinal anesthesia and administration of a solution containing 20 mg of heavy bupivacaine and 5 micrograms of sufentanil. After puncture and administration of medications, the desired level of the block (T4) was controlled by positioning the operating table. The patients were instructed to inform when they felt pain the first time. It was considered as a time of analgesia, time (minutes) elapsed between the subarachnoid puncture and this first complaint. At this point, we performed the measurement of pain intensity by visual analog scale. Pain intensity was evaluated again at discharge from hospital, the same way as when the first complaint. There was no difference in hemodynamic performance between the groups. The C group showed longer duration of analgesia and lower pain scores at the first complaint. There was no difference between the groups in pain scores at discharge from hospital. Nifedipine administered for 4 days preoperatively prolonged, weakly, the time and intensity of analgesia induced by fentanyl.

Background: Gingival enlargement (GE) is a frequent finding in cyclosporin users. The mechanisms of this association are not totally known and point out to a multifactorial model, with dose and associations with calcium channel blockers. Novel immunosuppression protocols are adjusting for drugs and dosages. Aim: This study aimed at investigating the prevalence and severity of gingival enlargement in renal transplanted individuals under cyclosporin and possible associations with clinical and pharmacological findings. Methods: With a cross- sectional design, 63 renal transplanted patients under cyclosporin therapy from the University Hospital of the Santa Maria Federal University were examined. Demographic, pharmacological and periodontal variables were assessed. Data analysis, independent sample t test and chi square were used to compare means values of different variables, comparing groups with or without gingival enlargement. Results: A response rate of 86,30% was achieved. In total, 40% of the patients presented some degree of GE. Eleven presented scores >10% and only 5 presented scores of 30%. Mean value for GE was low (6,79±15,83). Patients under nifedipine presented higher prevalence of GE, without reaching statistical significance. Mean values for serum levels of CsA were 3,20±0,94 mg/kg/day and 156,12±162,75 ng/ml, respectively. No statistically significant differences among individuals with or without GE was obtained relating to the use of nifedipine and/or none/verapamil. Conclusion: A lower prevalence and severity of GE was found in relation to previous studies, independent to the drug association. / Justificativa: Aumento gengival (AG) é um achado freqüente em pacientes que utilizam Ciclosporina (CsA). Os mecanismos dessa associação não são totalmente conhecidos e apontam para um modelo multifatorial, com doses e associações com outras drogas, como bloqueadores de canais de cálcio (BCC). Novos protocolos de imunossupressão vêm ajustando fármacos e doses visando obter melhores resultados na terapia, diminuindo também os efeitos adversos. Objetivo: Este estudo tem por objetivo investigar a prevalência e a gravidade de aumento gengival em transplantados renais medicados com CsA, e possíveis associações com fatores farmacológicos e clínicos. Metodologia: Utilizando um delineamento transversal, foram examinados 63 transplantados renais em terapia com CsA no Hospital Universitário de Santa Maria (HUSM). Dados demográficos, farmacológicos e periodontais foram coletados. Para a análise dos dados, foram utilizados o teste t não-pareado e qui-quadrado a fim de comparar as médias das variáveis para os grupos com e sem aumento gengival. Resultados: Uma taxa de resposta de 86,3% foi obtida. Ao todo 40% dos pacientes apresentaram algum grau de AG. Onze apresentaram escores acima de 10% e apenas 5 com 30%. A média de AG foi baixa (6,79). Pacientes que utilizam nifedipina apresentaram maior prevalência de AG, sem significância estatística. As médias de dosagem e níveis séricos de CsA foram 3,20 mg/kg/dia e 156,12 ng/ml, respectivamente. Não houve diferença estatística dessas variáveis entre os indivíduos com e sem aumento gengival e entre os gruposnifedipina e sem BCC ou verapamil. Conclusão: No presente estudo, o AG associado à CsA apresentou valores de prevalência e gravidade reduzidos , independentemente das interações medicamentosas.

BEZERRA DE LIMA, BJS. Efeito da nifedipina por via sistêmica na analgesia pós-operatória induzida pelo sufentanil intratecal em pacientes submetidas à lipoabdominoplastia em caráter ambulatorial. 2011. 72 f. Tese (Doutorado) Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto Universidade de São Paulo Canais de cálcio dependentes da voltagem têm um importante papel na transmissão de impulsos nociceptivos e alterações das concentrações extracelulares de íons cálcio podem modificar a analgesia opioide. No entanto, a utilização de bloqueadores de canais de cálcio produziu resultados conflitantes no tocante à potencialização ou prolongamento da analgesia opioide. O sufentanil, pela alta lipossolubilidade e consequente baixo potencial para depressão respiratória tardia, pode ser utilizado pela via subaracnoidea em pacientes ambulatoriais. Para ser considerado o opioide ideal para uso subaracnoideo falta-lhe a capacidade de produzir analgesia prolongada. O objetivo deste trabalho foi testar se a nifedipina oral pode aumentar a sua duração e potência. Trinte e seis pacientes do sexo feminino, ASA I ou II e idade entre 20 e 60 anos, submetidas à lipoabdominoplastia sob regime ambulatorial foram casualisada em 3 grupos, de acordo com a quantidade de nifedipina recebida no pré-operatório. Foram confeccionadas 13 cápsulas semelhantes que continham amido ou 10 mg de nifedipina e entregues para cada uma das pacientes durante a avaliação pré-anestésica que aconteceu com a antecedência mínima de cinco dias do procedimento cirúrgico. As pacientes foram orientadas a ingerir 3 (três) cápsulas por dia, com intervalo de 8 horas entre cada ingestão, durante 4 (quatro) dias, totalizando 12 cápsulas. A 13ª cápsula foi ingerida 60 minutos antes do procedimento anestésico. As pacientes do Grupo A ingeriram 13 cápsulas de amido, as do Grupo B ingeriram 12 cápsulas contendo amido e a 13ª contendo 10 mg de nifedipina e as do Grupo C ingeriram 13 cápsulas contendo 10 mg de nifedipina. A PA e a FC foram aferidas em seis momentos: imediatamente antes do procedimento anestésico (M1), 5 (cinco) minutos após a realização da punção subaracnoidea (M2), 60 (sessenta) minutos após a realização da punção subaracnóidea (M3), ao término do procedimento cirúrgico (M4), no momento da primeira queixa dolorosa (M5) e no momento da alta hospitalar (M6).A técnica anestésica foi semelhante em todos os grupos e constou de raquianestesia e administração de solução contendo 20 mg de bupivacaína pesada e 5 microgramas de sufentanil. Após a punção e administração das medicações, o nível do bloqueio pretendido (T4) foi controlado pelo posicionamento da mesa cirúrgica. As pacientes foram orientadas a informar o momento em que sentissem dor pela primeira vez. Considerou-se como tempo de analgesia, o tempo (minutos) decorrido entre a punção subaracnoidea e esta primeira queixa. Neste momento, foi realizada a mensuração da intensidade da dor por meio da escala analógica visual. A intensidade da dor foi novamente avaliada no momento da alta hospitalar, da mesma forma que no momento da primeira queixa. Não houve diferença no comportamento hemodinâmico entre os grupos. O grupo C apresentou maior tempo de analgesia e menor escore de dor no momento da primeira queixa. Não houve diferença entre os grupos quanto ao escore de dor no momento da alta hospitalar. A nifedipina administrada durante 4 dias no pré-operatório prolongou, de forma tênue, o tempo e a intensidade da analgesia induzida pelo fentanil. / BEZERRA DE LIMA, BJS. Effect of nifedipine in a systemic way in postoperative analgesia induced by intrathecal sufentanil in patients undergoing ambulatory lipoabdominoplasty. 2011. 72 f. Tese (Doutorado) Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto Universidade de São Paulo Calcium channel voltage-gated play an important role in transmitting nociceptive impulses and changes in extracellular concentrations of calcium ions may reverse opioid analgesia. However, the use of calcium channel blockers produced conflicting results regarding the extension or enhancement of opioid analgesia. Sufentanil, high lipid solubility and consequent low potential for late respiratory depression, can be used by subarachnoid in outpatients. To be considered the ideal opioid for use subarachnoid lacks the ability to produce prolonged analgesia. The aim of this study was to test whether oral nifedipine may increase the duration and potency of sufentanil. Thirty-six female patients, ASA I or II and aged between 20 and 60 years undergoing ambulatory lipoabdominoplasty were randomized into three groups according to the amount received nifedipine preoperatively. 13 capsules were prepared containing similar starch or 10 mg of nifedipine and delivered to each of the patients during the preanesthetic evaluation that took place with at least five days after surgery. The patients were instructed to ingest three (3) capsules per day with 8 hours interval between each ingestion, during 4 (four) days, totaling 12 capsules. The 13th capsule was ingested 60 minutes before anesthesia. The Group A patients ingested 13 capsules of starch, the Group B ingested 12 capsules containing starch and 13th with 10 mg of nifedipine and those in Group C ingested 13 capsules containing 10 mg of nifedipine. BP and HR were measured on six occasions: just before anesthesia (M1), 5 (five) minutes after subarachnoid puncture (M2), 60 (sixty) minutes after spinal puncture (M3), the after surgery (T4), when the first complaint of pain (M5) and at discharge (M6). Anesthetic technique was similar in all groups and consisted of spinal anesthesia and administration of a solution containing 20 mg of heavy bupivacaine and 5 micrograms of sufentanil. After puncture and administration of medications, the desired level of the block (T4) was controlled by positioning the operating table. The patients were instructed to inform when they felt pain the first time. It was considered as a time of analgesia, time (minutes) elapsed between the subarachnoid puncture and this first complaint. At this point, we performed the measurement of pain intensity by visual analog scale. Pain intensity was evaluated again at discharge from hospital, the same way as when the first complaint. There was no difference in hemodynamic performance between the groups. The C group showed longer duration of analgesia and lower pain scores at the first complaint. There was no difference between the groups in pain scores at discharge from hospital. Nifedipine administered for 4 days preoperatively prolonged, weakly, the time and intensity of analgesia induced by fentanyl.

O exercício resistido dinâmico é recomendado para hipertensos, mas a pressão arterial (PA) se eleva muito durante sua execução. Este estudo investigou o efeito do antagonista do canal de cálcio diidropiridínico, anlodipina, sobre a resposta da PA ao exercício resistido de diferentes intensidades. Onze hipertensos essenciais foram estudados após 4 semanas de uso de placebo e anlodipina, num desenho aleatório e duplo cego. Os voluntários realizaram o exercício de extensão de joelhos até a exaustão, seguindo os seguintes protocolos: a) 1 série em 100% de 1RM, b) 3 séries em 80% de 1RM; e c) 3 séries em 40% de 1RM. Antes e durante os exercícios, a PA foi medida diretamente na artéria radial. A anlodipina reduziu os valores absolutos da PA sistólica (225±6 vs 207±6 mmHg em 100%, 289±8 vs 273±10 mmHg em 80% e 289±10 vs 271±11 mmHg em 40%) e da PA diastólica (141± 3 vs 130±6 mmHg em 100%, 178±5 vs 169±6 mmHg em 80% e 176±8 vs 154±6 mmHg em 40%) em todas as intensidades. Ela também minimizou o aumento da PA diastólica que ocorreu na 2ª e 3ª séries do exercício realizado em 40% de 1 RM. Em conclusão, anlodipina é capaz de diminuir os valores máximos da PA atingidos durante a realização de exercícios resistidos de diferentes intensidades e minimizar o aumento progressivo da PA diastólica em exercícios mais prolongados.Estes efeitos podem reduzir o risco cardiovascular durante a execução de esforços resistidos em hipertensos / Dynamic resistance exercise is recommended for hypertensives. However, during its execution blood pressure (BP) presents a huge increase. This study investigated the effects of dyhidropyridine calcium channel antagonist, amlodipine, on BP responses during resistance exercises executed at different intensities. Eleven essential hypertensives were studied after 4 weeks of placebo and amlodipine administered at a random double blinded order. Volunteers were evaluated during the execution of the knee extension exercise performed with three different protocols: a) 1 set at 100% of 1RM (repetition maximum), b) 3 sets at 80% of 1RM, and c) 3 sets at 40% of 1RM. Before and during exercise, BP was directly measured at the radial artery. Amlodipine reduced the absolute values of systolic BP (225±6 vs 207±6 mmHg at 100%, 289±8 vs 273±10 mmHg at 80% e 289±10 vs 271±11 mmHg at 40%) and diastolic BP (141± 3 vs 130±6 mmHg at 100%, 178±5 vs 169±6 mmHg at 80% e 176±8 vs 154±6 mmHg at 40%) during all the exercise intensities. In addition, it mitigated diastolic BP increase that happened at the second and third sets of the exercise at 40% of 1 RM. In conclusion, amlodipine was able to decrease BP maximal values achieved during resistance exercise at different intensities, and minimizes diastolic BP increase in prolonged resistance exercises. These effects may confer some cardiovascular protection for hypertensives during the execution of resistance efforts

As concepções de moduladores da dinâmica dos microtúbulos, que levam ao bloqueio do ciclo celular, e de bloqueadores de canais de cálcio tipo L (Cav), tais como o 1,4-di-hidropiridinas e análogos, que diminuem a resistência do organismo humano aos tratamentos quimioterápicos através da inibição da proteína de transmembrana P-gp, são estratégias importantes tanto para terapias antitumorais quanto para leishmanicida. Esta abordagem tem mostrado resultados interessantes na diminuição da resistência à quimioterapia em câncer chamada de MDR (do inglês Multi Drug Resistence), além de também serem uma estratégia importante para controlar a fase inicial da leishmaniose. Diante desse contexto, e baseado no estudo de Ueki 2013 e colaboradores que, a partir de estudos anteriores, os quais relatam a superexpressão das enzimas estona deacetilase (HDAC) e catepsina L (CTSL) em células tumorais, propuseram um pró-fármaco seletivo, planejado a partir de um espaçador de lisina acetilada, que garante a liberação do fármaco seletivamente nas células tumorais, trabalhamos no desenvolvimento de uma nova proposta de pró-fármaco trifuncional. Nossa proposta foi desenvolvida a partir de estudos de triagem virtual, baseados em ligantes e em estrutura, predição das propriedades farmacocinéticas e toxicológicas (ADME/Tox) e também técnicas de bioinformática para a construção de um modelo de canal de cálcio, devido à inexistência de estruturas, do mesmo, que estivessem depositadas no banco de dados de proteínas PDB (Protein Data Bank). Paralelamente, nosso grupo de síntese colaborador sintetizou, através de técnicas de \"Click Chemistry\" e reações de Mitsunobu multicomponentes, uma biblioteca de novos híbridos trifuncionais, os quais, após estudos de atividade biológica, foram avaliados (in silico) frente à estrutura da tubulina, e os compostos mais promissores desta biblioteca serviram de base para novos estudos de triagem virtual. Para a obtenção dos nossos hits, executamos 4 estratégias de triagem virtual, separadas em 2 tarefas. Ao final, selecionarmos um total 59 hits, dos quais, 9 hits apresentam promissoras atividades bloqueadoras do canal de cálcio e 65 hits apresentam promissoras atividades moduladoras da tubulina. Estes hits seguem em estágio de compra e ensaios in vitro e após comprovada a eficácia dos mesmos, estes futuramente farão parte de uma nova proposta de pró-farmaco trifuncional. / The concepts of modulating microtubule dynamics, and calcium channel L-types (CAV) blockers are important strategies for anticancer and antileishmanial therapies. Microtubule modulators that blocks the cell cycle and the calcium channel blockers, such as, 1,4-dihydropyridines and analogues, reduce the resistance of the human body to chemotherapeutic treatments by inhibiting transmembrane P-gp protein. This approach has shown interesting results in reduced resistance to chemotherapy in cancer called MDR (Multi Drug Resistance), and an important strategy for controlling the early stage of leishmaniasis. In this context, we work to develop a new proposal for trifunctional prodrug. We have based on the study of Ueki 2013 and collaborators, which, from earlier studies with reported overexpression of both deacetylase estona enzymes (HDACs) and cathepsin L (CTSL) in tumor cells, proposed a selective prodrug. We considering an acetylated lysine link/spacer, which ensures the release of the drug selectively in tumor cells, have now designed this selective prodrug. Our proposal was developed from virtual screening studies, based on ligands and structure, prediction of pharmacokinetic and toxicological properties (ADME / Tox) and also bioinformatics techniques for the construction of a calcium channel model, due to the inexistence of Structures of the same that were deposited in the database of proteins PDB (Protein Data Bank). At the same time, our collaborating synthesis group synthesized, through Click Chemistry techniques and Mitsunobu multicomponent reactions, a library of new trifunctional hybrids, which, after studies of biological activity, were evaluated (in silico) against the structure of tubulin , And the most promising compounds from this library served as the basis for further virtual screening studies. To obtain our hits, we performed 4 virtual screening strategies, separated into 2 tasks. In the end, we selected 59 hits, of which 9 hits show promising calcium channel blocking activities and 65 hits show promising tubulin modulating activities. These hits follow in vitro purchase and testing, and after proven effectiveness, they will be part of a new tri prodrug proposal.

As concepções de moduladores da dinâmica dos microtúbulos, que levam ao bloqueio do ciclo celular, e de bloqueadores de canais de cálcio tipo L (Cav), tais como o 1,4-di-hidropiridinas e análogos, que diminuem a resistência do organismo humano aos tratamentos quimioterápicos através da inibição da proteína de transmembrana P-gp, são estratégias importantes tanto para terapias antitumorais quanto para leishmanicida. Esta abordagem tem mostrado resultados interessantes na diminuição da resistência à quimioterapia em câncer chamada de MDR (do inglês Multi Drug Resistence), além de também serem uma estratégia importante para controlar a fase inicial da leishmaniose. Diante desse contexto, e baseado no estudo de Ueki 2013 e colaboradores que, a partir de estudos anteriores, os quais relatam a superexpressão das enzimas estona deacetilase (HDAC) e catepsina L (CTSL) em células tumorais, propuseram um pró-fármaco seletivo, planejado a partir de um espaçador de lisina acetilada, que garante a liberação do fármaco seletivamente nas células tumorais, trabalhamos no desenvolvimento de uma nova proposta de pró-fármaco trifuncional. Nossa proposta foi desenvolvida a partir de estudos de triagem virtual, baseados em ligantes e em estrutura, predição das propriedades farmacocinéticas e toxicológicas (ADME/Tox) e também técnicas de bioinformática para a construção de um modelo de canal de cálcio, devido à inexistência de estruturas, do mesmo, que estivessem depositadas no banco de dados de proteínas PDB (Protein Data Bank). Paralelamente, nosso grupo de síntese colaborador sintetizou, através de técnicas de \"Click Chemistry\" e reações de Mitsunobu multicomponentes, uma biblioteca de novos híbridos trifuncionais, os quais, após estudos de atividade biológica, foram avaliados (in silico) frente à estrutura da tubulina, e os compostos mais promissores desta biblioteca serviram de base para novos estudos de triagem virtual. Para a obtenção dos nossos hits, executamos 4 estratégias de triagem virtual, separadas em 2 tarefas. Ao final, selecionarmos um total 59 hits, dos quais, 9 hits apresentam promissoras atividades bloqueadoras do canal de cálcio e 65 hits apresentam promissoras atividades moduladoras da tubulina. Estes hits seguem em estágio de compra e ensaios in vitro e após comprovada a eficácia dos mesmos, estes futuramente farão parte de uma nova proposta de pró-farmaco trifuncional. / The concepts of modulating microtubule dynamics, and calcium channel L-types (CAV) blockers are important strategies for anticancer and antileishmanial therapies. Microtubule modulators that blocks the cell cycle and the calcium channel blockers, such as, 1,4-dihydropyridines and analogues, reduce the resistance of the human body to chemotherapeutic treatments by inhibiting transmembrane P-gp protein. This approach has shown interesting results in reduced resistance to chemotherapy in cancer called MDR (Multi Drug Resistance), and an important strategy for controlling the early stage of leishmaniasis. In this context, we work to develop a new proposal for trifunctional prodrug. We have based on the study of Ueki 2013 and collaborators, which, from earlier studies with reported overexpression of both deacetylase estona enzymes (HDACs) and cathepsin L (CTSL) in tumor cells, proposed a selective prodrug. We considering an acetylated lysine link/spacer, which ensures the release of the drug selectively in tumor cells, have now designed this selective prodrug. Our proposal was developed from virtual screening studies, based on ligands and structure, prediction of pharmacokinetic and toxicological properties (ADME / Tox) and also bioinformatics techniques for the construction of a calcium channel model, due to the inexistence of Structures of the same that were deposited in the database of proteins PDB (Protein Data Bank). At the same time, our collaborating synthesis group synthesized, through Click Chemistry techniques and Mitsunobu multicomponent reactions, a library of new trifunctional hybrids, which, after studies of biological activity, were evaluated (in silico) against the structure of tubulin , And the most promising compounds from this library served as the basis for further virtual screening studies. To obtain our hits, we performed 4 virtual screening strategies, separated into 2 tasks. In the end, we selected 59 hits, of which 9 hits show promising calcium channel blocking activities and 65 hits show promising tubulin modulating activities. These hits follow in vitro purchase and testing, and after proven effectiveness, they will be part of a new tri prodrug proposal.

O exercício resistido dinâmico é recomendado para hipertensos, mas a pressão arterial (PA) se eleva muito durante sua execução. Este estudo investigou o efeito do antagonista do canal de cálcio diidropiridínico, anlodipina, sobre a resposta da PA ao exercício resistido de diferentes intensidades. Onze hipertensos essenciais foram estudados após 4 semanas de uso de placebo e anlodipina, num desenho aleatório e duplo cego. Os voluntários realizaram o exercício de extensão de joelhos até a exaustão, seguindo os seguintes protocolos: a) 1 série em 100% de 1RM, b) 3 séries em 80% de 1RM; e c) 3 séries em 40% de 1RM. Antes e durante os exercícios, a PA foi medida diretamente na artéria radial. A anlodipina reduziu os valores absolutos da PA sistólica (225±6 vs 207±6 mmHg em 100%, 289±8 vs 273±10 mmHg em 80% e 289±10 vs 271±11 mmHg em 40%) e da PA diastólica (141± 3 vs 130±6 mmHg em 100%, 178±5 vs 169±6 mmHg em 80% e 176±8 vs 154±6 mmHg em 40%) em todas as intensidades. Ela também minimizou o aumento da PA diastólica que ocorreu na 2ª e 3ª séries do exercício realizado em 40% de 1 RM. Em conclusão, anlodipina é capaz de diminuir os valores máximos da PA atingidos durante a realização de exercícios resistidos de diferentes intensidades e minimizar o aumento progressivo da PA diastólica em exercícios mais prolongados.Estes efeitos podem reduzir o risco cardiovascular durante a execução de esforços resistidos em hipertensos / Dynamic resistance exercise is recommended for hypertensives. However, during its execution blood pressure (BP) presents a huge increase. This study investigated the effects of dyhidropyridine calcium channel antagonist, amlodipine, on BP responses during resistance exercises executed at different intensities. Eleven essential hypertensives were studied after 4 weeks of placebo and amlodipine administered at a random double blinded order. Volunteers were evaluated during the execution of the knee extension exercise performed with three different protocols: a) 1 set at 100% of 1RM (repetition maximum), b) 3 sets at 80% of 1RM, and c) 3 sets at 40% of 1RM. Before and during exercise, BP was directly measured at the radial artery. Amlodipine reduced the absolute values of systolic BP (225±6 vs 207±6 mmHg at 100%, 289±8 vs 273±10 mmHg at 80% e 289±10 vs 271±11 mmHg at 40%) and diastolic BP (141± 3 vs 130±6 mmHg at 100%, 178±5 vs 169±6 mmHg at 80% e 176±8 vs 154±6 mmHg at 40%) during all the exercise intensities. In addition, it mitigated diastolic BP increase that happened at the second and third sets of the exercise at 40% of 1 RM. In conclusion, amlodipine was able to decrease BP maximal values achieved during resistance exercise at different intensities, and minimizes diastolic BP increase in prolonged resistance exercises. These effects may confer some cardiovascular protection for hypertensives during the execution of resistance efforts

Modelos matemáticos de motoneurônios têm sido desenvolvidos para auxiliar na compreensão dos fenômenos que envolvem o sistema neuromuscular. Entretanto, a maioria dos modelos já desenvolvidos baseou-se na premissa de que a árvore dendrítica tem um comportamento passivo, o que ocorre em animais anestesiados, mas pode não ocorrer durante o comportamento motor normal de um animal intacto. Experimentos com animais descerebrados, em que as vias monoaminérgicas encontravam-se ativas, mostraram que os motoneurônios podem apresentar comportamentos mais complexos decorrentes da presença de condutâncias iônicas voltagem-dependentes que se situam nos dendritos e são responsáveis pela gênese de uma corrente de entrada persistente. Nesse sentido, um primeiro objetivo deste trabalho foi o de desenvolver novos modelos matemáticos de motoneurônios de diferentes tipos (i.e. dos tipos S, FR e FF), computacionalmente eficientes e contendo em seus compartimentos dendríticos uma condutância de cálcio do tipo L, de forma que os fenômenos de biestabilidade, potencial platô e amplificação da corrente sináptica efetiva possam ser gerados. Um segundo objetivo foi o de verificar como a presença da condutância iônica ativa no dendrito influencia o comportamento motoneuronal quando o mesmo está sujeito a entradas sinápticas de diferentes tipos. Os novos modelos foram parametrizados baseando-se em dados da literatura experimental para motoneurônios de gatos descerebrados e validados segundo os protocolos experimentais básicos que permitem caracterizar cada tipo de modelo como sendo totalmente ou parcialmente biestável. As entradas sinápticas foram simuladas por processos pontuais de Poisson e os trens de potenciais de ação dos motoneurônios foram analisados. Uma modulação senoidal da intensidade do processo pontual foi usada para estimar as respostas em frequência de cada modelo. Observou-se que, funcionalmente, a presença da condutância iônica dendrítica pode favorecer a ação do motoneurônio durante tarefas posturais, pois, uma vez ativada, a corrente de entrada persistente eleva a excitabilidade motoneuronal tornando os disparos mais regulares, além de prover uma alta sensibilidade dos modelos a entradas sinápticas de baixa frequência, correspondentes às oscilações observadas durante a manutenção da postura ereta quieta. / Mathematical models of motoneurons have been developed as an aid to the understanding of phenomena involving the neuromuscular system, but most of these models have been based on the hypothesis of a passive dendritic tree. This holds for anesthetized animals but not necessarily during normal motor behavior of the intact animal. Experiments with decerebrate animals in which the monoaminergic tracts were maintained intact have shown that more complex behaviors may emerge in motoneurons due to dendritic voltage-gated ionic conductances, which are responsible for a persistent inward current. Therefore, the first aim of this work was to develop computationally-efficient new motoneuron models of different types (i.e. type S, FR and FF) that include a dendritic L-type calcium conductance so that bistability, plateau potential and enhancement of effective synaptic current may be generated. The second aim of this research was to evaluate the effects of the active dendritic ionic conductance on the input-output mapping of presynaptic to postsynaptic spike trains. The new models were parameterized based on data reported in experimental literature on the decerebrate cat preparation, and they were validated using appropriate protocols for either fully or partially bistable dynamics. The synaptic inputs were simulated by Poisson point processes and the output spike trains were analyzed. Sinusoidal modulation of the point process intensity was used for the estimation of each models frequency response. The results suggested that an active dendritic ionic conductance in motoneurons has a functional role during postural tasks, because, when activated, the persistent inward current enhances the motoneuronal excitability, reducing the variability of interspike intervals, and focusing the sensitivity of the models to low frequency inputs that correspond to the low-frequency oscillations that typically occur during quiet standing posture.

Modelos matemáticos de motoneurônios têm sido desenvolvidos para auxiliar na compreensão dos fenômenos que envolvem o sistema neuromuscular. Entretanto, a maioria dos modelos já desenvolvidos baseou-se na premissa de que a árvore dendrítica tem um comportamento passivo, o que ocorre em animais anestesiados, mas pode não ocorrer durante o comportamento motor normal de um animal intacto. Experimentos com animais descerebrados, em que as vias monoaminérgicas encontravam-se ativas, mostraram que os motoneurônios podem apresentar comportamentos mais complexos decorrentes da presença de condutâncias iônicas voltagem-dependentes que se situam nos dendritos e são responsáveis pela gênese de uma corrente de entrada persistente. Nesse sentido, um primeiro objetivo deste trabalho foi o de desenvolver novos modelos matemáticos de motoneurônios de diferentes tipos (i.e. dos tipos S, FR e FF), computacionalmente eficientes e contendo em seus compartimentos dendríticos uma condutância de cálcio do tipo L, de forma que os fenômenos de biestabilidade, potencial platô e amplificação da corrente sináptica efetiva possam ser gerados. Um segundo objetivo foi o de verificar como a presença da condutância iônica ativa no dendrito influencia o comportamento motoneuronal quando o mesmo está sujeito a entradas sinápticas de diferentes tipos. Os novos modelos foram parametrizados baseando-se em dados da literatura experimental para motoneurônios de gatos descerebrados e validados segundo os protocolos experimentais básicos que permitem caracterizar cada tipo de modelo como sendo totalmente ou parcialmente biestável. As entradas sinápticas foram simuladas por processos pontuais de Poisson e os trens de potenciais de ação dos motoneurônios foram analisados. Uma modulação senoidal da intensidade do processo pontual foi usada para estimar as respostas em frequência de cada modelo. Observou-se que, funcionalmente, a presença da condutância iônica dendrítica pode favorecer a ação do motoneurônio durante tarefas posturais, pois, uma vez ativada, a corrente de entrada persistente eleva a excitabilidade motoneuronal tornando os disparos mais regulares, além de prover uma alta sensibilidade dos modelos a entradas sinápticas de baixa frequência, correspondentes às oscilações observadas durante a manutenção da postura ereta quieta. / Mathematical models of motoneurons have been developed as an aid to the understanding of phenomena involving the neuromuscular system, but most of these models have been based on the hypothesis of a passive dendritic tree. This holds for anesthetized animals but not necessarily during normal motor behavior of the intact animal. Experiments with decerebrate animals in which the monoaminergic tracts were maintained intact have shown that more complex behaviors may emerge in motoneurons due to dendritic voltage-gated ionic conductances, which are responsible for a persistent inward current. Therefore, the first aim of this work was to develop computationally-efficient new motoneuron models of different types (i.e. type S, FR and FF) that include a dendritic L-type calcium conductance so that bistability, plateau potential and enhancement of effective synaptic current may be generated. The second aim of this research was to evaluate the effects of the active dendritic ionic conductance on the input-output mapping of presynaptic to postsynaptic spike trains. The new models were parameterized based on data reported in experimental literature on the decerebrate cat preparation, and they were validated using appropriate protocols for either fully or partially bistable dynamics. The synaptic inputs were simulated by Poisson point processes and the output spike trains were analyzed. Sinusoidal modulation of the point process intensity was used for the estimation of each models frequency response. The results suggested that an active dendritic ionic conductance in motoneurons has a functional role during postural tasks, because, when activated, the persistent inward current enhances the motoneuronal excitability, reducing the variability of interspike intervals, and focusing the sensitivity of the models to low frequency inputs that correspond to the low-frequency oscillations that typically occur during quiet standing posture.

Extracts from Tithonia diversifolia (TD) have been widely employed in Central and South America, Asia and Africa to help in the treatment of malaria, a disease to which millions of people are subjected in tropical countries. In spite of this, we were not able to find any scientific report dealing with their effects on the heart muscle functioning or describing their toxic effects. Such gaps are barriers for the TD derivatives to become a phytotherapic agent. Therefore, we have planned this study aiming to clarify the inotropic and toxicological effects of TD derivatives. Their effects on the muscle inotropism were investigated in isolated guinea pig atrium mounted in an organ chamber containing Tyrode solution oxygenated by carbogen mixture (5% CO2, 95% O2). The atria were stretched (1 gf) and stimulated at 2 Hz with suprathreshold electrical pulses. Their contractile forces were captured isommetrically and stored in computer to be analysed off line. The effect of AqF was determined after this fraction be added to the organ bath. The evaluation concerned to its effect on the L-type calcium current (ICa,L) was carried out in ventricular cardiomyocytes isolated according to the steps described by Shioya (2007). The intracellular calcium transients were also studied in these cells previously loaded with FLUO4-AM and monitored by confocal microscopy. The acute (ATx) and subacute (STx) toxicities of the crude extract of TD (CE) were evaluated in rats according to the steps proposed by OECD (2001a,b). Briefly: animals were separated by gender to create one control group and two treated groups. For the ATx study, the animals pertaining to the control group received orally only distilled water, whereas rats pertaining to the treated groups received, respectively, 2.5 g/kg and 5.0 g/kg of CE administered in a unique dose. The animals involved in the study were monitored for abnormal signals during 14 days. In the STx evaluation, the animals of the two treated groups received, respectively, 0.125 g/kg/day CE and 0.250 g/kg/day CE during 30 days. Animals were carefully observed for signals representing physiological and/or behavioral abnormalities. At the end of each toxicological protocol, the animals were anaesthetized for collecting blood and after that they were euthanized for the removal of organs. Our results showed that AqF depresses the atrial contractility in a dose-dependent fashion. However, concentrations greater than 2 g/l cause mechanical alternans , indicating that AqF can disturb the dynamics of the calcium release channels, which are present in the sarcoplasmic reticulum membrane. The effect of AqF on the L-type calcium current (ICa,L) was studied by recording how this fraction changes the inotropic effect produced by increasing concentrations of CaCl2. Our data showed that 2 g/l AqF increased the CaCl2 EC50 from 1.207 ± 0.139 to 2.846 ± 0.035 mM (n = 4, p < 0.05), suggesting that AqF is able to reduce ICa,L. Such conclusion was reinforced by testing the Bowditch phenomenon in atria incubated with 1.3 g/l AqF. In these experiments, AqF completely abolished the force overshoot , which is normally seen in the positive staircase Bowditch phenomenon. The depressant effect of AqF on the ICa,L was also supported by the decrease of intracellular fluorescence related to the subcellular calcium from 6.9 ± 0.4 (n = 53) to 5.3 ± 0.3 u.a. (n = 51; p < 0.05). In fact, direct measurements of ICa,L performed in patch clamped cardiomyocytes, confirmed the depressant effect of AqF on ICa,L. In these experiments, 80 g/ml of AqF reduced the density of ICa,L from 10.00 ± 1.22 to 7.80 ± 1.19 A/F (n = 4, p < 0.05). An expected consequence for the ICa,L reduction is the increase of the time required for the myocardial electrical wave to cross the atrioventricular node. Electrocardiograms from isolated guinea pig hearts confirmed the reduction of ICa,L because in the presence of AqF the heart presented a complete atrioventricular block (AVB). There was no involvement of potassium channels, neither the muscarinic nor the opioids receptors in the AqF myocardial depressant effect. We can conclude that the depressant effects of AqF in the myocardium contractility are due to a reduction of ICa,L. Studies concerned to the ATx and STx showed that the CE does not promote any signal of pain, abnormal behavior or mortality in the rats (DL50>5.0 g/kg). In STx, CE does not change water or food intakes, but in the animals treated with 0.250 g/kg/day a gain of weight occurred, suggesting water retention in the animal s body. Neutropenia, eosinopenia, lymphocytosis, and monocytosis were observed in treated animals during the ATx study. In animals pertaining to the STx study it was seen leucopenia, neutropenia, and monocytopenia. In ATx evaluation, the biochemical profile of the blood showed a reduction in the plasmatic urea but the aspartate and alanine aminotransferases, alkaline phosphatase, total and direct bilirubin, total protein, globulin, sodium, and uric acid increased. Similar results were found in the STx study, except for the urea that remained unchanged and for the glucose, creatinin, albumin, and potassium that presented an increase in their serum levels. These findings advise for precaution when TD derivatives were proposed as a therapeutic agent. We conclude that AqF reduces ICa,L leading to a negative inotropism and an AVB. The CE interferes with the hematopoietic system and promotes injuries for the liver and kidneys leading to a non-inflammatory tissue reaction. / Extratos das folhas da Tithonia diversifolia (TD) têm sido empregados nas Américas do Sul e Central, Ásia e África como agentes antimaláricos entre outros usos. Seus possíveis efeitos sobre o coração e sua toxicidade, contudo, não estão relatados. Estas lacunas comprometem a expectativa de os derivados da planta virem a interessar à indústria de fitoterápicos e por esta razão, o presente trabalho visou complementar tais lacunas, trazendo para o conhecimento as propriedades inotrópicas e toxicológicas de derivados das folhas desta planta. Os estudos inotrópicos foram realizados com a fração aquosa (FAq) e em átrio esquerdo isolado de cobaia montado em cuba para órgão. Os átrios foram estirados a 1 gf e estimulados com pulsos de corrente supralimiares. A força atrial foi captada isometricamente e armazenada em computador. A ação da FAq foi avaliada adicionando-a ao banho. Para estudos com célula isolada, foram obtidos cardiomiócitos pela técnica de dissociação proposta por Shioya (2007). O efeito da FAq sobre a corrente de cálcio tipo L (ICa,L) foi estudado em cardiomiócitos ventriculares de rato e os de camundongo foram usados para estudar os transientes de cálcio subcelular, empregando-se, para isso, a sonda fluorescente Fluo4-AM. Os registros foram feitos com microscopia confocal de varredura a laser. A toxicidade aguda (TxA) e subaguda (TxS) do extrato bruto da TD (EB) foi avaliada em ratos de acordo com as regras da OECD. Resumidamente: os animais foram separados por gênero em grupos controle e tratados. Nos estudos de TxA, os animais do grupo controle receberam água destilada, enquanto que os dos grupos tratados receberam, p.o., 2,5 g/kg e 5,0 g/kg de EB. Os efeitos foram monitorados por 14 dias. Na avaliação referente à TxS, os grupos tratados receberam, p.o., durante 30 dias, 0,125 g/kg/dia ou 0,250 g/kg/dia de EB. Os animais foram observados para sinais de alterações fisiológicas e/ou comportamentais. Em seguida, foram anestesiados, o sangue coletado e depois eutanasiados para a histopatologia dos órgãos. Os resultados mostraram que a FAq deprime a contratilidade atrial e que concentrações acima de 2 g/l induzem o alternância mecânica, sugerindo que ela leva à disfunção dos canais liberadores de cálcio existentes no retículo sarcoplasmático. Para avaliar a ação da FAq sobre a ICa,L, foi estudada a sua ação sobre a curva concentração-efeito para o CaCl2. Neste estudo, a FAq produziu aumento da CE50 de 1,207 ± 0,139 mM para 2,846 ± 0,035 mM (n = 4, p < 0,05). A incubação do átrio com 1,3 g/l de FAq aboliu completamente o overshoot de força do fenômeno de Bowditch (n = 4, p < 0,05), indicando que ela reduz ICa,L. Esta hipótese foi igualmente suportada no fato de que a fração diminuiu a fluorescência para o cálcio subcelular de 6,9 ± 0,4 u.a. (n = 53) para 5,3 ± 0,3 u.a. (n = 51; p < 0,01) e também porque, quando empregada a 80 g/ml, ela reduziu a densidade da ICa,L de 10,00 ± 1,22 A/F para 7,80 ± 1,19 A/F (n = 4, p < 0,05). A FAq produziu bloqueio de condução no nódulo atrioventricular. O mecanismo de ação da FAq não envolveu receptores muscarínicos, opióides, nem canais para potássio, mas está baseado na diminuição da ICa,L. A avaliação da TxA e TxS mostrou que o EB é de baixa toxicidade pois sua DL50 foi maior do que 5,0 g/kg. O EB não alterou o consumo de água ou de comida, mas nos animais tratados com 0,250 g/kg/dia houve ganho de peso, sugerindo retenção hídrica, pois o peso dos órgãos não se modificou. Neutropenia, eosinofilopenia, linfocitose e monocitose foram observadas na TxA, mas na TxS ocorreu leucopenia, neutropenia e monocitopenia. A análise bioquímica na TxA mostrou redução da ureia plasmática, porém aumento da aspartato e da alanina aminotransferases, fosfatase alcalina, bilirrubinas total e direta, proteína total, globulina, sódio e ácido úrico. Resultados semelhantes foram encontrados nos estudos sobre a TxS, exceto para ureia, que se manteve constante e para glicose, creatinina, albumina e potássio, cujos níveis sanguíneos aumentaram. A histopatologia mostrou sinais de injúria hepática e renal. Concluimos que a FAq reduz a ICa,L como consequência ela é inotrópica negativa e induz BAV. Ela interfere com o sistema hematopoiético e promove lesão hepática e renal sem causar mortalidade e induz reação inflamatória tissular.