Thèses (M.A.)--Université de Sherbrooke (Canada), 1997. / Titre de l'écran-titre (visionné le 20 juin 2006). Publié aussi en version papier.

Made available in DSpace on 2015-07-22T20:50:11Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2010-03-31 / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) / Capítulo 1: A influência da degeneração colinérgica sobre a progressão de um modelo da doença de Alzheimer e os efeitos do tratamento com lítio sobre a lesão colinergica A denervação colinérgica do hipocampo e córtex cerebral é universalmente aceita como um dos principais fenômenos da doença de Alzheimer (DA), entretanto não é um fenômeno constante na DA e sua contribuição para a progressão da doença ainda não foi completamente esclarecida. Deste modo, o presente trabalho teve por objetivo avaliar o efeito da degeneração colinérgica sobre o comprometimento cognitivo, o metabolismo de peptídeo b-amiloide (Ab) e como o tratamento com lítio poderia alterar os sintomas gerados pela lesão colinérgica. Para tanto, ratos foram submetidos à cirurgia neonatal para injeção intracerebroventricular de IgG-192 saporina (IgGsap). Depois de três meses, os animais foram avaliados em labirinto aquático de Morris (LAM) e, em seguida, iniciaram o terapia com LiCl por três meses. Ao término do tratamento, os ratos foram novamente avaliados em LAM, depois seus encéfalos foram destinados a histologia e quantificação de Ab por ELISA. Os testes mnemônicos mostraram que os déficits relacionados à memória operacional surgem antes e são mais severos, do que a deficiência relacionada à memória de referência. Observou-se que a degeneração colinérgica causada pela injeção neonatal de IgGsap não alterou os níveis nem a solubilidade dos peptídeos Ab. Assim, espera-se que a degeneração colinérgica seja mais importante em produzir os sintomas da DA, do que em alterar a progressão da doença. Além disso, observou-se que o consumo de lítio promoveu a redução dos níveis de Ab40, mas surpreendentemente, favoreceu o aumento de peptídeo Ab42 insoluvel, efeito este dependente da preservação do sistema colinérgico. Desta forma, consumo de lítio pode representar um fator de rísco por promover a amiloidose em casos de ausência de degeneração colinérgica. Capítulo 2: Modulação da inflamação induzida por Beta-Amiloide por receptores IREM1 A DA é a causa mais freqüente de demência entre os idosos. A enfermidade é caracterizada pelo declínio cognitivo, degeneração neuronal e a presença de emaranhados neurofibrilares e placas senis, as quais são compostas sobretudo pelo acúmulo de peptídeo Ab. Além do efeito tóxico direto, o Ab induz toxicidade indireta por ativar uma resposta inflamatória. No cérebro de pacientes afetados pela doença de Alzheimer, o peptídeo Ab desenvolve uma conformação anormal, que favorece sua agregação em aglomerados aberrantes, os quais não são mais reconhecidos por células da glia como peptídeos endógenos. Por sua vez, as células gliais recrutam outras células, por meio da sinalização inflamatória, para promover a eliminação dos peptídeos aberrantes. No entanto, a inflamação resulta na produção de citocinas pró-inflamatórias e radicais livres que acabam contribuindo para a toxicidade da doença e agravando a neurogeneração. No presente trabalho, almejamos avaliar o potencial de um novo receptor imunológico inibitório de membrana (IREM1) em modular a inflamação e atenuar a toxicidade exercida pelo peptídeo Ab. O presente trabalho constatou o efeito neuroprotetor dos receptores IREM1 sobre a toxicidade induzida pelo peptídeo Ab42 oligomérico. Esta propriedade protetora se deve à interação célula-célula e requer, ao menos, a presença de astrócitos, ou oligodendrécitos, como fornecedores dos ligantes de IREM1. A super-expressão de IREM1 não comprometeu a internalização de Ab pelos astrócitos, sugerindo que o clearence o peptídeo dependente da endocitose por esta população celular não é afetado pela a ativação do receptor IREM1. Por fim, observou-se, que a expressão de RNAm de IREM1 não foi abalada pela DA, de modo que os receptores, provavelmente, estejam presentes no tecido nervoso acometido pela doença. Desta forma, observa-se um potecial terapêutico dos receptores IREM1, que poderia ser ativado farmacologicamente. / FAPESP: 04/13174-8 / TEDE / BV UNIFESP: Teses e dissertações

Introducción: El envejecimiento poblacional obliga a tomar en consideración la salud geriátrica como una prioridad emergente en salud pública. La enfermedad de Alzheimer es la principal causa de demencia la que, a su vez, es la principal causa de discapacidad en el adulto mayor, lo cual se traduce en un enorme costo social y económico. Por tal motivo, se considera de gran relevancia la realización de estudios de investigación que develen los factores asociados al desarrollo de la enfermedad de Alzheimer para orientar las políticas de salud e intentar reducir el gran avance de la enfermedad a nivel mundial. Objetivo: Identificar el perfil clínico-epidemiológico de los pacientes con enfermedad de Alzheimer diagnosticados en los consultorios del servicio de neurología del Hospital Nacional Daniel Alcides Carrión. Materiales y métodos: Se realizó un estudio observacional, descriptivo, de corte transversal del tipo serie de casos clínicos en el área de archivos de historias clínicas del Hospital Nacional Daniel Alcides Carrión, donde se revisaron historias clínicas de los pacientes con enfermedad de Alzheimer diagnosticados en los consultorios del servicio de neurología del Hospital Nacional Daniel Alcides Carrión. Los casos fueron localizados mediante la base de datos electrónica de la oficina de estadística del hospital y las hojas HIS correspondientes a la atención en consultorios externos del servicio de neurología durante el año 2010. Los datos fueron recolectados en una ficha electrónica de Microsoft Office Excel versión 2007, para su posterior transferencia y procesamiento en SPSS versión 15.0. Los estadísticos para el análisis incluyen el porcentaje para variables cualitativas, y la media, mediana, rango y desviación estándar para las variables cuantitativas. Resultados: Después de la revisión de las historias clínicas, 20 pacientes fueron considerados elegibles para ser incluidos en el estudio. La edad promedio de los sujetos fue de 80,35 (desviación estándar [DE] 9,172, rango 56-92) años, con una mayoría de mujeres (16 casos, 80%), residentes en Lima Metropolitana y el Callao en todos los casos en quienes se registró el dato (19/19). Se identificaron trastornos de la glucemia en el 50% de casos (8 casos de 16 pacientes en quienes se realizó la prueba) y anemia en el 47,1% (8/17). Se prescribió memantina en el 85% casos (17/20), en tanto que el en tanto que el 55% de los casos recibió algún tipo de antipsicótico (11/20). Conclusión: El perfil más frecuente del enfermo con enfermedad de Alzheimer corresponde a una mujer adulta mayor casada. Si bien la diabetes y la hipercolesterolemia se han reportado como factores de riesgo para enfermedad de Alzheimer, su presencia no ha sido notable en los casos observados, a diferencia de lo observado con la enfermedad hipertensiva. La anemia y la hiperuricemia constituyen hallazgos que merecen una mayor profundización en los estudios sucesivos. -- Palabras clave (DECS): Enfermedad de Alzheimer, Factores de riesgo, Historia Clínica del Paciente.

La presente investigación titulada: Conocimientos para la detección temprana de la enfermedad de Alzheimer y las actitudes frente a esta enfermedad que tiene el personal de enfermería del Albergue Central Ignacia Rodulfo vda. de Canevaro, tiene como objetivo general: Determinar cuales son los conocimientos para la detección temprana de la enfermedad de Alzheimer y las actitudes hacia la enfermedad que tienen el personal de enfermería y como objetivos específicos: Identificar los conocimientos acerca de la Enfermedad de Alzheimer que tienen las enfermeras, identificar los conocimientos acerca de la Enfermedad de Alzheimer del personal técnico de enfermería, identificar las actitudes frente a la Enfermedad de Alzheimer que tiene el personal de enfermería, identificar las actitudes hacia a la Enfermedad de Alzheimer que tiene el personal técnico en enfermería del albergue central Ignacia Rodulfo vda. de Canevaro en el año 2008 y por ultimo proponer una guía de detección temprana de signos y síntomas de la enfermedad de alzheimer. El diseño metodológico: fue de tipo cuantitativo, descriptivo, aplicativo, transversal, se contó con la participación de 50 técnicos de enfermería y la totalidad de las enfermeras asistenciales del albergue central Ignacia Rodulfo vda. de Canevaro, para el estudio se creyó conveniente la utilización de dos instrumentos, el primero un cuestionario para medir conocimientos y la segunda, una escala tipo lickert modificada para medir actitudes en cada personal de enfermería. / -- The present study entitled: Knowledge for the early detection of Alzheimer's disease and attitudes to this disease which has the nursing staff of the Central Hostel Ignacia Rodulfo vda. Of Canevaro, its general goal: to determine what knowledge for the early detection of Alzheimer's disease and attitudes toward the disease that have nursing as specific objectives: To identify knowledge about Alzheimer's disease who have nurses, identify knowledge about Alzheimer's disease technical staff nursing identify attitudes to Alzheimer's Disease that has nursing staff, identify attitudes toward the Alzheimer's disease that has the technical staff in nursing Hostel Central Ignacia Rodulfo vda. Canevaro of the year in 2008 and finally propose a guide for early detection of signs and symptoms of Alzheimers disease. The methodological design: it was a quantitative and descriptive application, cross, it was attended by 50 practical nurses and all the care of the nurses hostel Central Ignacia Rodulfo vda. Of Canevaro, for the study was believed desirable use of two instruments, the first a questionnaire to measure knowledge and the second type lickert amended a scale to measure attitudes in each nursing staff.

Tesis presentada a la Universidad de Chile para optar al grado académico de Magíster en Bioquímica, área de especialización en Bioquímica de Proteínas y Biotecnología, y Memoria para optar al título profesional de Bioquímico / La Enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad neurodegenerativa, de evolución lenta y que se caracteriza por ser la forma más común de demencia. En el transcurso de la EA, la proteína tau comienza a hiperfosforilarse irreversiblemente en múltiples sitios, y se autoensambla en estructuras anómalas filamentosas denominadas filamentos helicoidales pareados (PHFs), para dar lugar finalmente a los ovillos neurofibrilares (NFTs). Se ha demostrado que los oligómeros de tau son neurotóxicos y más interesante aún, correlacionan con el deterioro cognitivo. Se discute sobre la naturaleza precisa de las especies que causan dicho efecto. Por lo tanto, la inhibición de la agregación de tau en estructuras oligoméricas o filamentosas se muestra como un blanco terapéutico para el tratamiento de la EA. Se ha descrito previamente que moléculas de la familia de quinolinas y polifenoles afectarían la agregación de tau in vitro. En este contexto, la hipótesis de este trabajo se enmarca en que nuevos compuestos derivados de quinolinas y polifenoles como el ácido fúlvico, tendrían capacidad inhibitoria en la agregación de tau. El objetivo central es desarrollar una metodología para el estudio de moléculas con propiedades antiagregantes de tau y sus posibles mecanismos de la inhibición. Para ello se ha purificado htau recombinante y el fragmento 4RMBD desde E. coli y se indujo la polimerización in vitro con heparina. Se caracterizaron los agregados formados mediante técnicas de espectroscopia de fluorescencia, dynamic light scattering (DLS), microscopia electrónica y microscopia de fuerza atómica (AFM). A su vez, se estableció una metodología para el screening de moléculas con capacidad antiagregante de tau. Mediante estas técnicas, hemos determinado que solo el compuesto THQ-55 de las quinolinas ensayadas tendría un potencial efecto antiagregante de tau a altas concentraciones. A su vez, el ácido fúlvico presenta un efecto inhibitorio en la agregación de tau y desensamblaría los agregados preformados de ésta. Hacia el futuro se espera dilucidar el mecanismo mediante el cual el ácido fúlvico afecta los procesos de agregación proteica. / Alzheimer's Disease (AD) is a neurodegenerative disorder of slow progress that affects the brain. AD is the most common form of dementia. In the course of AD, tau protein begins to be irreversibly hyperphosphorylated at multiple sites, and selfassembles into pathological filamentous structures called paired helical filaments (PHFs), and these filaments assemble into neurofibrillary tangles (NFTs). It has been shown that tau oligomers are neurotoxic and correlate with cognitive decline, although the precise nature of the species that cause this effect is unknown. In this context, the inhibition of tau aggregation in oligomeric or filamentous structures appears as a promising therapeutic target for the treatment of AD. Previously, it has been described that the family of molecules of quinolines and polyphenols would affect the aggregation of tau in vitro. In this context, the hypothesis of this research is based on the activity of quinolines compounds and polyphenols such as fulvic acid, and their inhibitory action on tau aggregation. The central goal is the development of an approach for the study of molecules with anti-tau aggregation properties and its possible mechanisms of inhibition. Htau and the 4RMBD fragment have been purified from E. coli and the in vitro aggregation was induced with heparin. Aggregates formed were characterized by fluorescence spectroscopy techniques, dynamic light scattering (DLS), electron microscopy and atomic force microscopy (AFM). Moreover, a methodology for the screening of molecules with antiaggregation capacity of tau was established. Using these techniques, we determined that of the quinolines tested only the THQ-55 compound has an antiaggregation potential on tau at high concentrations. On the other hand, fulvic acid has a significant inhibitory effect on tau aggregation and disassembles tau preformed aggregates. Towards the future, we hope to elucidate the mechanism by which the fulvic acid affects protein aggregation processes.

Made available in DSpace on 2019-03-30T00:11:55Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2016-07-08 / Introduction: Patients with Alzheimer's disease (AD) and mixed dementia (MD) experience changes in static and dynamic body balance. However, little is known about the relation between dysfunction and disease stage. Objective: To evaluate the presence of changes in body balance during the early stages of AD and MD and quantify deficits. Methods: The sample consisted of 40 patients (AD n=33; MD n= 7) and 40 healthy controls. Cognitive function was evaluated with the mini-mental state examination, the verbal fluency test (semantic category) and the clock-drawing test, while body balance was evaluated with the fuctional reach test, the Timed Up and Go (TUG) test and the performance-oriented mobility assessment (POMA-Brazil and POMA-Tinetti). The modified Baecke questionnaire for the elderly (MBQE) was used to quantify the level of physical activity. Based on our findings, dementia was compared with controls and AD was compared with MD with regard to cognitive function, body balance and physical activity. Results: Significant differences in TUG score were observed between patients with and without dementia (p<0.001) and between patients with AD and clinical dementia rating 1 (CDR-1) without physical activity. POMA-Brazil and POMA-Tinetti scores differed significantly between patients with and without dementia, between AD, MD and controls, between AD and CDR-1 without physical activity, and between patients with and without falls in the subtests (one-leg stance, immediate standing balance, initiation of gait, step length, height and continuity, walking stance, path deviation, total gait score). MBQE scores differed significantly between patients with and without dementia with regard to physical and domestic activities. Conclusion: Lower TUG scores and changes in initiation of gait (POMA-Tinetti), one-leg stance (POMA-Brazil) and step height (POMA-Brasil and Tinetti) were observed in early-stage AD in relation to controls. MD performed worse than AD with regard to one-leg stance (POMA-Brazil) and step height (POMA-Brasil and Tinetti). Step height and walking stance scores were lower among patients with falls. Physical and domestic activity scores were lower in MD. Keywords: Alzheimer's disease. Mixed dementia. Cognition. Body balance. / Introdução: Alterações de equilíbrio corporal estático e dinâmico podem estar presentes na doença de Alzheimer (DA) e demência mista (DM). Entretanto, há poucas evidências de quais disfunções podem ocorrer em cada fase. Objetivo: Analisar a presença de alteração de equilíbrio corporal nas primeiras fases da doença de Alzheimer e demência mista e especificar os déficits existentes. Metodologia: Foram selecionados 40 pacientes com demência, das quais 33 tinham DA e 7 DM e 40 indivíduos no grupo-controle. Os testes do Mini-exame do Estado Mental, Teste de Fluência Verbal categoria semântica e Teste do Desenho do Relógio, foram aplicados para avaliação cognitiva; O Fuctional Reach Test (FRT), Timed Up and Go Test (TUG) e Performance Oriented Mobility Assessment (POMA), nas versões Brasil e Tinetti, para avaliação do equilíbrio corporal. O Questionário de BAECKE Modificado para Idosos (QBMI) foi aplicado para quantificar o nível de atividade física. Os dados foram analisados, relacionando os testes de cognição, equilíbrio corporal e o Questionário Modificado de BAECKE, entre grupo com demência e grupo-controle. Resultados: Ocorreram diferenças estatísticas significativas no tempo de realização do TUG entre os grupos com e sem demência (p<0,001) e entre o grupo com DA e CDR 1 (Clinical Dementia Rating) sem atividade física (p<0,001). No POMA-Brasil e POMA-Tinetti, as diferenças significativas ocorreram entre os grupos com e sem demência; entre DA, DM e grupo-controle; DA e DM; entre DA e CDR 1 sem atividade física e entre os grupos com presença e ausência de quedas, nos subtestes de apoio unipodal, equilíbrio em pé imediato, iniciação da marcha, altura, comprimento e continuidade do passo, sustentação da marcha, desvio de linha média e marcha total. No QBMI, ocorreram diferenças estatísticas significativas entre os grupos com e sem demência em relação às atividades físicas e domésticas.Conclusão: Com base nesses resultados, concluiu-se que o maior tempo para realização do TUG e as alterações de iniciação da marcha do POMA-Tinetti, de apoio unipodal do POMA-Brasil e a altura do passo do POMA-Brasil e POMA Tinetti, podem ser identificados nas primeiras fases da DA. O grupo com DM, apresentou piores desempenhos em relação ao grupo com DA, nos subtestes de apoio unipodal do POMA-Brasil e a altura do passo do POMA-Brasil e POMA Tinetti. Houve menor altura do passo e sustentação da marcha, no grupo com quedas. Observou-se piores desempenhos nas atividades físicas e domésticas no grupo com demência. Palavras-chave: Doença de Alzheimer. Demência mista. Cognição. Equilíbrio corporal.

Dissertação (Mestrado em Engenharia Elétrica) - Centro Universitário da Fei, São Bernardo do Campo, 2014

Tese de mestrado. Engenharia Biomédica. Faculdade de Engenharia. Universidade do Porto. 2010

Die Ergebnisse von bisherigen neuropathologischen Studien konnten die wichtige Bedeutung bestimmter Hirnstammareale bei der Pathogenese der Alzheimer-Erkrankung belegen. Zu diesen Strukturen gehören vor allem die Vaguskerngebiete, die in Anbetracht der zeitlich-topographischen Entwicklungsdynamik der AD als frühe Prädilektionsstellen für die Alzheimer-typischen Pathologien fungieren könnten. Eine Ausbreitung dieser Pathologie nach kranial, wie etwa ins limbische System und in andere kortikale Hirnregionen, erfolgt erst in späteren Krankheitsstadien. Deshalb wäre es im Hinblick auf die Früherkennung einer AD von großem diagnostischem Nutzen, eine geeignete nicht-invasive Methode zum Nachweis der Hirnstammaffektion zu entwickeln. Diese könnte insbesondere im Rahmen eines Screeningprogrammes für MCI-Patienten, die ohnehin ein stark erhöhtes Risiko für Entwicklung einer AD aufweisen, eingesetzt werden. In Anbetracht solcher makroskopisch oft nicht sichtbarer pathologischer Veränderungen im Hirnstamm, die meist der Nachweisbarkeit durch die strukturelle moderne Bildgebung entgehen, ist die Technik der Vagus-evozierten Potentiale (VSEP) wegen ihrer exzellenten zeitlichen Auflösung möglicherweise in der Lage, durch Erfassung der Funktionsstörungen der Vagus-Kerngebiete, eine Affektion dieser Strukturen festzustellen. Eine solche Funktionsstörung sollte sich dann als eine Latenzverzögerung der Potentiale darstellen. Zu diesem Zweck wurden in dieser Arbeit insgesamt 52 Personen (13 Alzheimer-Patienten, 12 MCI-Patienten und 27 gesunden Probanden) in einer ersten Sitzung neuropsychologisch und in der zweiten Sitzung elektrophysiologisch untersucht, wobei in der ersten Sitzung zusätzlich eine ausführliche Anamnese erhoben wurde. In der zweiten Sitzung wurde dann nach elektrischer Stimulation des Hautastes des N. Vagus am äußeren Gehörgang auf beiden Seiten mittels 2 haardünnen Kupferdrähten, jeweils die VSEP in Form der Fernfeldpotentiale über EEG-Elektroden abgeleitet. Die Stimulation erfolgte analog zu den vorangegangenen Arbeiten mit einer Stimulationsstärke von 8mA, einer Stimulationsdauer von 0,1 msec und einem Interstimulusintervall von 2 sec, zuerst auf der rechten und danach auf der linken Seite mit 100 Wiederholungen pro Seite, wobei nach 50 artefaktfreien Kurven in einer Stimulationspause von 5 sek. die Stimulationselektroden in ihrer Polarisierung manuell gedreht wurden. Da es bisher keine Standarddefinition für die frühestmögliche Latenz (P1) bei der Ableitung der VSEP existiert, wurde in dieser Arbeit die Auswertung der VSEP mit zwei Methoden durchgeführt, wobei die erste Latenz P1 im ersten Ansatz abhängig und im zweiten Ansatz unabhängig von der Potentialamplitude definiert wurde. Demnach konnten je nach Analysemethode unterschiedliche Anzahlen an auswertbaren Potentialkurven eingeschlossen werden. Die dieser Arbeit zugrunde liegende Hypothese, dass die VSEP bei Alzheimer-Patienten sich gegenüber MCI-Patienten und Kontrollpersonen durch eine Latenzverzögerung kennzeichnen, konnte in der primären statistischen Auswertung mittels Bi- und Univarianzanalyse (3x2 und 3x1 ANOVA) nicht bestätigt werden, und zwar weder im amplitudenabhängigen noch im amplitudenunabhängigen Modul. Eine der möglichen Erklärungen hierfür ist die geringe Anzahl an untersuchten Patienten, sodass die zukünftigen Studien mit größeren Subgruppen erfolgen sollen. Erst nach statistischer Analyse von hemisphärenspezifischen Mittelwerten und zwar nur für die rechte Hemisphäre konnte ausschließlich für P2 in der amplitudenunabhängigen Auswertung ein hypothesenkonformes Ergebnis erreicht werden. Eine Latenzverzögerung in der MCI-Gruppe gegenüber Kontrollpersonen konnte in den statistischen Analysen nicht gezeigt werden. In der ersten Sitzung wurde bei allen Patienten und Probanden mittels CERAD-Testbatterie der neuropsychologische Status erhoben. Anschließend wurden die Ergebnisse der VSEP aus der amplitudenunabhängigen Auswertung und CERAD miteinander verglichen, woraus sich eine signifikant negative Korrelation zwischen den einzelnen Testabschnitten (Semantische Flüssigkeit, Lernen und Speichern einer Wortliste sowie Figurenabzeichnung) und den Latenzzeiten ergab. Außerdem wurde zwecks Screening und besserem Vergleich mit den Voruntersuchungen im Rahmen der klinischen Betreuung der Patienten, der kurze neuropsychologische Test DemTect durchgeführt. Für die Weiterentwicklung der Methode der VESP ist es unerlässlich, mittels weiteren Studien die Entwicklung der evozierten Potentiale bei den bereits untersuchten Personen im Verlauf zu beobachten. Die Dynamik der MCI mit erhöhtem Risiko zur Entwicklung einer AD macht es verständlich, dass eine solche Verlaufskontrolle insbesondere in dieser Gruppe sehr erstrebenswert ist. Parallel zu den klinischen Verlaufskontrollen, die in der Gedächtnisambulanz der Klinik und Poliklinik für Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie der Universität Würzburg bei nahezu allen MCI- und AD-Patienten durchgeführt wurden, wurde zur Evaluation der Veränderungen der VSEP für die in dieser Studie eingeschlossenen Patienten ein 12-monatiges Zeitintervall für die Verlaufsmessung der VSEP gewählt. Diese Verlaufsmessung wurde nach dem Abschluss dieser Arbeit von der Arbeitsgruppe von Thomas Polak et al. in der oben genannten Klinik durchgeführt und wird eigenständig beschrieben. Solche Verlaufskontrollen können es ermöglichen, im Falle des Übergangs der MCI in AD frühzeitig mit aktuellen symptomatischen Behandlungen und insbesondere zukünftig zu entwickelnden neuroprotektiven Therapien zu beginnen. Hierdurch bestehen prinzipiell größere Erfolgsaussichten, die Progression der irreversiblen Nervenzellschädigung im Rahmen der neurodegenerativen Erkrankung zu verlangsamen oder gar aufzuhalten. / Vagus somatosensory evoked potentials for the early diagnosis of Alzheimer´s disease

Die Demenz vom Alzheimer Typ ist eine primär degenerative Erkrankung des Gehirns, die heutzutage die häufigste Ursache für eine Demenzerkrankung darstellt. Sie ist pathologisch gekennzeichnet durch typische histologische fassbare zerebrale Veränderungen, Neurofibrillenbündel und amyloide Plaques, und einer ausgeprägten, kortikal betonten Hirnatrophie gekennzeichnet. Zu den wichtigsten klinischen Leitsymptomen zählen Gedächtnis- und Wortfindungsstörungen sowie eine zeitliche und örtliche Orientierungsstörung. Es werden zwei Formen unterschieden: Die seltene familiär autosomal- dominant vererbte Form mit frühem Beginn (Beginn vor dem 65. Lebensjahr) und die häufigste, die sporadische Form (Beginn nach dem 65. Lebensjahr), deren Ursache bis heute nicht vollständig geklärt ist. Zu den wichtigsten Risikofaktoren der sAD zählt neben einer positiven Familienanamnese vor allem das Alter. Mittlerweile konnten immer mehr Studien auch ein deutlich hohes Risiko für AD besonders für Patienten mit unbehandelter Hypertonie belegen. Inzwischen mehren sich seit längerer Zeit die Hinweise, dass ein wichtiger Zusammenhang zwischen der Entstehung von sAD und arterieller Hypertonie besteht. Ausgehend von der Hypothese, dass ein gestörter zerebraler Insulinmetabolismus pathogenetisch bedeutsam für die Entwicklung einer sAD ist, werden in der Literatur zudem gehirnspezifische Veränderungen in der Insulin/ IR-Signalkaskade bei sAD beschrieben, die daraufhin deuten, dass es sich bei sAD um eine neuroendokrine Störung handelt. Die vorliegende Studie beschäftigt sich nun mit der Frage, ob ein Zusammenhang zwischen metabolischen Syndrom (wie arterielle Hypertonie und Insulinresistenz) und sAD nachweisbar ist und ob Hypertonie gehirnspezifische Veränderungen in der in der Insulin/ IR-Signalkaskade hervorrufen und somit auf diesen Weg pathophysiologischen Prozesse einer sAD fördern kann. Um diesen Zusammenhang zu überprüfen, wurden in dieser Studie erstmals Spontan Hypertensive Ratten (SHR) als experimentelles Modell ausgewählt. Dabei wurden Veränderungen bezüglich der Insulinrezeptorkonzentration sowie weiterer Bestandteile der Insulin/ IR-Signalkaskade in Gehirnen von drei Monate alten SHR und altersentsprechenden Kontrollratten mittels Enzym- Linked-Immuno-Sorbent Assays (ELISA) untersucht und miteinander verglichen. In dieser Studie war sowohl insgesamt als auch in allen untersuchten Regionen mit Ausnahme des Hypothalamus eine Erniedrigung der IRβ - Konzentration und damit ein deutlicher Mangel an IR β im Hirngewebe der SHR nachweisbar. Die Resultate des IR pTyr –fielen mit einer insgesamt tendenziellen Reduktion der IR pTyr – Konzentration der SHR ähnlich aus, wobei es innerhalb der Hirnregionen regionale Konzentrationsunterschiede gab. Bezüglich der aktivierten PKB ergab sich eine erniedrigte Gesamtkonzentration im Hirngewebe der SHR, allerdings war beim Gruppenvergleich in den einzelnen Hirnregionen nur im Hippokampus ein eindeutig signifikanter Konzentrationsunterschied zwischen beiden Gruppen zu verzeichnen. Die GSK 3β - Gesamtkonzentration der SHR zeigte sowohl insgesamt als auch in Vergleich zur Kontrollgruppe eine deutliche Erniedrigung. Im Gegensatz hierzu war die GSK- 3β pSer- Gesamtkonzentrationen der SHR insgesamt leicht erniedrigt, beim Vergleich der vier verschiedenen Hirnregionen zeigten sich jedoch keine signifikanten regionalen Konzentrationsunterschiede. Ein eindeutiger statistischer Zusammenhang zwischen den Nüchtern- Blutzuckerspiegel, den Blutzuckerspiegel 30 Minuten nach Glukosetoleranztest und den jeweiligen Körpergewicht der SHR und den Bestandteilen der Insulinrezeptorsignalkaskade konnte in der vorliegenden Studie nicht beobachtet werden. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass in den Gesamtproben der SHR signifikante Störungen in der Signaltransduktion des Insulin-/ Insulinrezeptorsystem nachgewiesen werden konnten, die in der Literatur für sAD als typisch beschrieben werden. Dies untermauert wiederum die Hypothese, dass es sich bei der sAD um eine neuroendokrine Störung mit gehirnspezifischen Fehlfunktionen in der Insulinrezeptorsignalkaskade handelt. Des Weiteren lässt diese Arbeit den Schluss zu, dass es einen möglichen Zusammenhang zwischen metabolischem Syndrom (wie arterielle Hypertonie und Insulinresistenz) und sAD gibt und Hypertonie ein bedeutsamer Risikofaktor für die Entwicklung einer sAD sein kann. Eine direkte Verbindung zwischen beiden Erkrankungen konnte jedoch nicht nachgewiesen werden. Weiterführende und ergänzende Untersuchungen mit zum Beispiel älteren SHR und zusätzlichen histopathologsichen Untersuchung werden jedoch notwendig sein, um diese Aussage zu bestätigen. / Recent human and animal studies indicate possible relationship between insulin resistance, hypertension and cognitive deficits, particular in dementia of Alzheimer type. Insulin and insulin receptors were shown to regulate not only glucose metabolism but insulin receptors also triggers complex signaling pathways in the brain. In addition, insulin receptor influences the accumulation of amyloid-ß and tau protein, the major neuropathological hallmarks of the memory loss in Alzheimer’s disease. In this study 3- month old spontaneously hypertensive rats (SHR) were used as a model, because these animals have showed to develop pathologies at metabolic, behavior and cognitive levels. The metabolic pathology is manifested as systemic insulin resistance; the cognitive pathology is manifested as learning and memory deficits. We aimed to investigate whether SHR develop central insulin resistance and whether they can be used as a possible model of certain type of dementia, such as Alzheimer’s disease. SHR demonstrated for example reduced insulin receptor ß- subunit expression but increased striatal and hippocampal insulin receptor ß activity as well as increased GSK 3ß expression compared to the control strain. The findings of this study indicate that SHR have a general deficit in brain insulin signaling pathways and might be considered also as a model of insulin resistance- induced dementia