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[en] METAL COMPLEXES OF 2-PYRIDINEFORMAMIDE THIOSEMICARBAZONES: SOLUTION STUDIES, SOLID STATE STUDIES AND CYTOTOXIC ACTIVITY. / [pt] COMPLEXOS METÁLICOS DE 2-PIRIDINOFORMAMIDA TIOSSEMICARBAZONAS: ESTUDOS EM SOLUÇÃO, NO ESTADO SÓLIDO E ATIVIDADE CITOTÓXICAFELIPE DE SOUZA DIAS DOS SANTOS VILHENA 23 July 2008 (has links)
[pt] Tiossemicarbazonas e seus complexos metálicos apresentam um
amplo espectro de atividades biológicas. As
tiossemicarbazonas α(N)-heterocíclicas tem sido muito
estudadas em razão de sua comprovada ação antitumoral. O
mecanismo de ação antitumoral dessas drogas se dá pela
inibição da enzima ribonucleotídeo difosfato redutase
(RDR), que catalisa o ciclo de reações redox envolvido na
conversão de ribonucleotídeos a desoxirribonucleotídeos
durante a síntese do ADN. A forma ativa dessas drogas é o
complexo de ferro. Desse modo, a obtenção de novos
complexos de Fe de tiossemicarbazonas α(N)-heterocíclicas
constitui uma importante estratégia para a obtenção de
candidatos a antitumorais. Nesse trabalho investimos no
estudo, em solução aquosa, da interação entre 2-
piridinoformamida tiossemicarbazona (H2Am4DH) e seus
derivados N(4)-metil (H2Am4M), N(4)-etil (H2Am4E) e N(4)-
fenil (H2Am4Ph) e os íons Cu(II) e Fe(III). Esse estudo foi
monitorado por espectroscopia de absorção na região do
UV-vis. Para o cálculo das constantes de formação dos
complexos foram levados em consideração os valores das
constantes cumulativas calculadas inicialmente
para as tiossemicarbazonas livres ( β HL e β H2L+). Quatro
novos complexos de Fe(III) foram isolados e caracterizados:
[Fe(2Am4DH)2]Cl, [Fe(2Am4Me)2]Cl, [Fe(2Am4Et)2]Cl e [Fe
(2Am4Ph)Cl3]. Os valores de susceptibilidade magnética
para os complexos estão na faixa de 1,36-1,66 MB. Esses
valores são próximos do calculado (1,73 MB) para complexos
de Fe(III), octaédricos, spin baixo. Os dados
de infravermelho indicam que as tiossemicarbazonas estão
coordenadas ao ferro através do sistema quelante Npy-N-S. O
comportamento eletroquímico dos complexos é bastante
similar, sugerindo que suas estruturas em solução são
igualmente similares. A toxicidade das tiossemicarbazonas e
de seus complexos de ferro frente à Artemia salina foi
estudada como um pré-screening para sua ação
antitumoral. Os valores de LD50 obtidos indicam que esses
compostos têm atividade citotóxica, sugerindo que poderiam
igualmente apresentar ação antitumoral. Além disso, os
potenciais de redução FeIII/FeII observados para os
complexos estão dentro da faixa ideal dos redutores
celulares. Assim, se confirmada a atividade antitumoral o
mecanismo de ação poderia envolver a redução FeIII/FeII por
tiois celulares, como sugerido para outros complexos de
ferro de tiossemicarbazonas. / [en] Thiosemicarbazones and their metal complexes present a wide
range of
bioactivities. It has been shown that the antitumoral
action of á(N)-heterocyclic
thiosemicarbazones occurs through the inhibition of
ribonucleotide diphosphate
reductase (RDR), a key enzyme involved in the conversion of
ribonucleotides into
deoxyribonucleotides during DNA syntheses. The active form
of the drugs are
their iron complexes. Hence the preparation of new iron
complexes with á(N)-
heterocyclic thiosemicarbazones constitutes an interesting
strategy in designing
antitumoral drug candidates. In the present work the
interactions of 2-
pyridineformamide thiosemicarbazone (H2Am4DH) and its N(4)-
methyl
(H2Am4Me), N(4)-ethyl (H2Am4Et) and N(4)-phenyl (H2Am4Ph)
derivatives
with Cu(II) as well as Fe(III) ions in aqueous solution
were studied, monitored in
the visible region by the variations of the absorption
spectrum. The cumulative
protonation constants â HL and â H2L+ were determined for
the ligands by a
potentiometric method and were used in the calculation of
the complex formation
constants. The iron(III) complexes [Fe(2Am4DH)2]Cl, [Fe
(2Am4Me)2]Cl,
[Fe(2Am4Et)2]Cl and [Fe(2Am4Ph)Cl3] were obtained and
characterized. The
values of magnetic moments in the 1.59-1.66 BM range are
close to the calculated
value of 1.73 BM, characteristic of the presence of one
unpaired electron as in low
spin iron(III) complexes. The infrared data for the
complexes indicate
coordination of the thiosemicarbazones through the Npy-N-S
chelating system.
The resemblance of electrochemical behaviors suggests that
the structures of the
complexes in solution are also very similar. The toxicity
of the
thiosemicarbazones and their metal complexes against
Artemia salina was assayed
as a prescreening of antitumoral action. The low values of
LD50 obtained for the
studied compounds in this assay indicate that they could
present antineoplastic
properties. Moreover, the determined values of FeIII/FeII
redox potentials for the complexes fall in the range of
cellular reductants. Therefore, if the complexes
present antitumoral activity, their biochemical pathway
could involve FeIII/FeII
reduction by cellular thiols, as suggested previously for
iron complexes of other
thiosemicarbazones.
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[en] STUDY OF CU(II) E AL(III) COMPLEXES WITH PHOSPHOCREATINE (PCR), ADENOSINE 5´ TRIPHOSPHATE (ATP) AND SOME AMINO ACIDS / [pt] ESTUDO DE COMPLEXOS DE COBRE(II) E ALUMÍNIO(III) COM A FOSFOCREATINA (PCR) , O ADENOSINA 5 TRIFOSFATO (ATP) E ALGUNS AMINOÁCIDOSANDREA DE MORAES SILVA 23 December 2003 (has links)
[pt] Foram estudados os sistemas binários de complexos de Cu(II)
e Al(III) formados com a fosfocreatina (PCr), o adenosina
5 trifosfato (ATP), a glicina (Gli), a serina (Ser), a
tirosina (Tir) e a treonina (Tre) e os sistemas ternários
(MLaLb) onde La foi o ATP ou a PCr e o Lb foi um dos quatro
aminoácidos. O estudo foi realizado em solução aquosa
através da técnica potenciométrica e das técnicas
espectroscópicas ultravioleta-visível, Raman, RMN e RPE. As
constantes de estabilidade foram determinadas pela
potenciometria. Considerando L como um dos aminoácidos, foi
observado que todos os complexos CuL são mais estáveis que
os complexos AlL correspondentes. Este fato pode ser
explicado pela grande afinidade entre o Cu(II) e o grupo
amino. Por outro lado, os complexos binários formados com
os fosfatos (ATP ou PCr) e o Al(III) apresentaram valores
maiores de log b, do que os complexos de Cu(II)
correspondentes. Este fato pode ser justificado pela grande
afinidade do Al(III) com os átomos de oxigênio dos
fosfatos. Pela mesma razão, todos os complexos ternários de
Al(III) apresentaram-se mais estáveis do que os de Cu(II)
correlacionados. Os valores das constantes de estabilidade
dos complexos poderiam ser divididos em dois grupos: o dos
complexos binários e o dos complexos ternários, com valores
mais altos. Para os complexos de cobre, este comportamento
foi confirmado pelo decréscimo dos valores dos comprimentos
de onda máximos no espectro de absorção e no aumento no
parâmetro Ao à medida que as constantes de estabilidade
aumentaram. Os comprimentos de onda máximos dos complexos
CuATPLb foram maiores que os dos complexos CuPCrLb, o que
indica que o ATP deve coordenar com o Cu(II) através de dois
átomos de oxigênio dos fosfatos e a PCr deve coordenar, nos
complexos CuPCrLb, através de um átomo de oxigênio e um
átomo de nitrogênio. O valor de D log K [log bCuLaLb) -
(log bCuLa + log bCuLb)] mostrou que, quando La foi o ATP,
os complexos ternários de Cu(II) e de Al(III) foram menos
estáveis do que os seus binários respectivos, sugerindo não
existir qualquer tipo de interação entre os ligantes.
Aplicando o mesmo cálculo para os sistemas de Cu(II) onde
La foi a PCr e Lb a serina ou a tirosina, o valor de D log
K foi maior do que zero, indicando que estes ligantes
favoreceram a formação de complexos ternários mais
estáveis, o que pode ser justificado pela interação do
grupo OH destes aminoácidos com o grupo livre (carboxilato
ou fosfato) da PCr. Para todos os complexos AlPCrLb, onde
Lb foi um dos quatro aminoácidos em estudo, os valores das
constantes de estabilidade dos ternários foram maiores do
que a soma das constantes dos seus binários. Este fato, não
pode ser justificado pela interação do grupo OH dos
aminoácidos com a PCr, já que a glicina não apresenta este
grupo. Provavelmente, a interação ocorre através do oxigênio
não coordenado do fosfato da PCr e do hidrogênio do grupo
amino do aminoácido. O estudo do sistema Al(III):Ser pela
espectroscopia Raman, mostrou que o complexo [Al(Ser)(H2O)4]
2+ é a espécie predominante e a serina atua como ligante
bidentado (átomo de N do grupo amino e átomo de oxigênio
do carboxilato). Este deve ser o comportamento de todos os
complexos de Al(III) com os aminoácidos. / [en] The binary systems of Cu(II) and Al(III) complexes with
adenosine triphosphate (ATP), phosphocreatine (PCr),
glycine (gly), serine (Ser), tyrosine (Tyr) and threonine
(Thr) and the ternary systems where La was ATP or PCr and
Lb was one of the four amino acids, were investigated. The
study was performed in aqueous solution using
potentiometry, ultraviolet visible, Raman, NMR and EPR
spectroscopies. The stability constants of the complexes
were determined by potentiometry. When L is one of the
amino acids, it can be observed that all the CuL complexes
are more stable than the correspondent AlL complexes. This
can be explained by the greater affinity between the Cu(II)
and the amino group. On the other hand, the binary
complexes formed by one of the phosphates (ATP or PCr) and
Al(III) have greater values of log b than the correspondent
complexes of Cu(II). This can be explained by the greater
affinity of Al(III) ion to the oxygen atoms of the
phosphates. For this same reason, all the ternary complexes
of Al(III) are more stable than the Cu(II) ones. The values
of the stability constants of the complexes could be
divided in two groups: one of the binary complexes and the
second of the ternary complexes, with higher values. For
the Cu(II) complexes this behavior was confirmed by the
decreasing of the maximum wavelength in the absorption
spectra and the increasing of the A0 parameter as the
stability constants increase. The maximum wavelength of the
CuATPLb complexes were greater than those of the CuPCrLb
complexes and this means that ATP must be bound to Cu(II)
ion through two oxygen atoms of the phosphates, whereas in
CuPCrLb complexes, PCr is bound through one oxygen atom and
one nitrogen atom and the amino acid is the same. Values of
DlogK (logbCuLaLb - (logbCuLa+ logbCuLb) showed that when
La was ATP, the ternary complexes of Cu(II) and Al(III)
were less stable than the binary ones suggesting that it
does not occur any interaction between the ligands in the
ternary complexes. When La was PCr, the stability constants
of the Cu(II) complexes where Lb was Ser or Tyr were
greater. This showed that these ligands favored more stable
ternary complexes and this must be due to the interaction
of the OH group of these amino acids and the phosphate or
carboxylate of PCr. For the AlPCrLb complexes, when Lb was
one of the four amino acids, the stability constants of the
complexes were greater. This shows that in this case, the
interaction cannot be between the OH groups of the amino
acid since glycine does not have any OH group. Probably the
interaction occur through the non coordinated oxygen of the
phosphate of PCr and the hydrogen of the amino group of the
aminoacid. The study of the sistem Al(III):Ser by Raman
spectroscopy, showed that [Al(Ser)(H2O)4]2+is the
predominant species and that Ser acts as bidentate ligand
(N atom of the amino group and O atom of the carboxylate).
This must be the behavior of all the complexes of Al(III)
and the amino acids.
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