[pt] Diante das limitações e dos efeitos colaterais indesejáveis observados na terapia do câncer com os derivados de platina, muitos esforços têm sido feitos com o objetivo de obter novas drogas mais eficazes e menos tóxicas, capazes de promover a clivagem oxidativa ou hidrolítica da cadeia do DNA e de outras estruturas subcelulares fundamentais. Até o presente momento, alguns complexos de cobre já foram desenvolvidos, e mostraram excelente atividade in vitro contra uma variedade de tumores. Assim, o conhecimento sobre a citotoxidade e seletividade dos complexos de cobre(II) contendo ponte de hidróxido é, portanto, de importância na busca por novos fármacos para o tratamento do câncer. Além disso, por se tratar de um metal fisiológico, os compostos de cobre costumam ser menos tóxicos que os derivados de platina, diminuindo assim efeitos colaterais indesejados e com isso possibilitando o aumento do arsenal quimioterápico disponível para o tratamento da doença. Neste contexto, foram desenvolvidos no presente trabalho dois ligantes binucleantes derivados da isoniazida (INH). Um desses ligantes, o não-simétrico N-isonicotinoil-2-hidroxi-3-{[(2-hidroxibenzil)(2-piridilmetil)amino]-metil}-5-metilbenzaldeído hidrazona, é inédito. Já o outro, o ligante simétrico N,N’-diisonicotinoil-2-hidroxi-5-metilisoftaldeído diidrazona, foi originalmente sintetizado por uma equipe liderada por Chen, em 1992. A partir destes ligantes, quatro novos complexos binucleares de Cu(II) contendo pontes exógenas hidroxo e acetato, todos eles contendo uma ponte do tipo -hidroxo entre os metais, foram sintetizados e caracterizados por diversas técnicas instrumentais de análise. Além disso, foram feitos cálculos teóricos com o objetivo de auxiliar as propostas quanto à estrutura dos compostos. Trabalhos futuros serão realizados a fim de investigar a atividade biológica destes complexos. / [en] Considering the limitations and undesirable side effects observed in cancer therapy with platinum derivatives, many efforts have been made with the aim of obtaining new drugs more effective and less toxic, able to promote the hydrolytic cleavage or oxidative DNA chain other subcellular structures critical. Until now, some copper complexes have been developed and showed excellent in vitro activity against a variety of experimental tumors. Thus, knowledge on the cytotoxicity and selectivity compounds of copper (II) containing bridging hydroxide is therefore of importance in the search for new drugs for cancer treatment. Moreover, because it is a physiological metal, its compounds are usually less toxic than platinum derivatives, thus reducing unwanted side effects and thereby enabling the increase of chemotherapeutic arsenal available for treatment of the disease. In this context, were developed in this work binucleantes two ligands derived from isoniazid (INH). One of these ligands, the non-symmetrical N-isonicotinoil-2-hydroxy-3-{[(2-hydroxybenzyl) (2-piridilmetil) amino]-methyl}-5-hydrazone methylbenzaldehyde, is new. But the other, the symmetrical ligand N, N -diisonicotinoyl-2-hydroxy-5-methylisophthalaldehyde dihydrazone, was originally synthesized by a team led by Chen in 1992. From these ligands, four new binuclear complexes of Cu (II) bridges containing exogenous hydroxo and acetate, all of which contain a hydroxo-bridge type between the metals were synthesized and characterized by various instrumental techniques of analysis. In addition, theoretical calculations were made with the aim of helping the proposals regarding the structure of the compounds. Future works will be performed to investigate the biological activity of these complexes.

[pt] A Doença de Alzheimer (DA) é uma desordem cerebral degenerativa, sendo progressiva e fatal, a qual se caracteriza por disfunções cognitivas e da memória. Uma observação característica na DA é a presença de depósitos fibrilosos insolúveis do polipeptídeo b-amilóide (Ab), que ocorre predominantemente em duas formas, Ab (1-40) e Ab (1-42). Muitas evidências indicam que as interações de Ab com os íons Cu(II) e Zn(II) podem estar relacionadas aos processos que levam à agregação deste peptídeo, já que aqueles foram encontrados nessas placas. Além disso, o cobre, por suas características eletroativas, pode contribuir para a geração de radicais livres, aumentando, desta maneira, o estresse oxidativo. Assim, a prevenção da agregação e a diminuição do estresse oxidativo são consideradas estratégias terapêuticas em potencial para a doença. Assim, destacam-se os compostos atenuantes na interação metal-proteína (MPACs, em inglês), que estão relacionados com a normalização da repartição e da distribuição de biometais, interrompendo as interações anômalas entre os íons metálicos e o peptídeo Ab. Neste trabalho, foram sintetizados dois potenciais MPACs derivados do agente micobactericida isoniazida: um deles com o fragmento 8-hidroxiquinolina (H2L1) e o outro, HL2, estruturalmente relacionado à melatonina. Disto resultam dois ligantes interessantes, capazes de coordenar íons metálicos de importância biológica através de seus átomos doadores N e O. As interações destes compostos com os biometais cobre e zinco foram estudadas no estado sólido pela síntese e caracterização de quatro novos complexos, dois com o íon Cu(II) (complexos 2 e 4) e dois com o íon Zn(II) (complexos 1 e 3). Estudos potenciométricos em solução (meio água/etanol 30/70 porcento v/v) envolvendo ambos os ligantes foram feitos a fim de se determinar as respectivas constantes de protonação, bem como as constantes de formação dos complexos envolvendo os íons em estudo. Realizou-se, para os dois ligantes, uma análise farmacológica in silico, mostrando que eles são atóxicos e que possuem um elevado DrugScore. Experimentos de RMN realizados com H2L1, o mais solúvel dos ligantes, demonstraram que, embora o composto não interaja diretamente com Ab, ele compete efetivamente com este peptídeo pelos íons Cu(II) e Zn(II). Em testes efetuados com ratos Wistar machos, o composto mostrou não ser tóxico em doses de até 200 mg kg-1. Os níveis de GSH (um indicador de estresse oxidativo) e de metalotioneínas no cérebro das cobaias tratadas com o composto são estatisticamente os mesmos daqueles observados nos animais controle (não injetados). Comportamento similar foi observado para os biometais cobre, zinco e ferro. Dessa forma, tais estudos para H2L1, revelaram que ele pode atuar como um potencial MPAC. / [en] Alzheimer s disease (AD) is a progressive and fatal degenerative brain disorder, characterized by cognitive and memory disorders. A characteristic feature of this disease is the presence of insoluble fibrillary deposits of the b-amyloid polypeptide (Ab), which occurs predominantly in two forms, Ab (1-40) and Ab (1-42). Accumulated evidence indicates that Ab interactions with Cu(II) and Zn(II) may be related to the processes that lead to the aggregation of this peptide, since these ions have been found in these plaques. In addition, copper, due to its electroactive characteristics, may contribute to the generation of free radicals, increasing oxidative stress. Thus, the prevention of the peptide aggregation and reduction of oxidative stress are considered potential therapeutic strategies for the disease. In this context, metal-protein interaction attenuating compounds (MPACs) are highlighted, which are related to the normalization of the allocation and distribution of biometals, interrupting the anomalous interactions between metal ions and the Ab peptide. In this study, two potential MPACs derived from the mycobactericidal agent isoniazid were synthesized: one with the 8-hydroxyquinoline (H2L1) fragment and the other, HL2, structurally related to melatonin. This produced two interesting ligands capable of coordinating metal ions of biological importance through their donor atoms N and O. The interactions of these compounds with biometals copper and zinc were studied in solid state by the synthesis and characterization of four new complexes, two with the Cu(II) ion (complexes 2 and 4) and two with the Zn(II) ion (complexes 1 and 3). In-solution potentiometric studies (water/ethanol 30/70 percent v/v medium) involving both ligands were conducted in order to determine their protonation constants, in addition to the formation constants of the complexes involving the ions under study. Pharmacological in silico analyses were performed for the two ligands and demonstrated that both are non toxic and have a high DrugScore. NMR experiments performed with H2L1, the most soluble of the ligands, demonstrated that, although the compound does not interact directly with Ab, it competes effectively with this peptide for Cu(II) and Zn(II) ions. In experiments carried out with male Wistar rats, the compound was shown to be non-toxic in doses up to 200 mg kg-1. GSH (an indicator of oxidative stress) and metallothionein levels in the brains of the animals treated with the compound are statistically the same as those observed in control animals (not injected). Similar behavior was observed for biometals copper, zinc and iron. Thus, these studies to H2L1 revealed that it can act as a potential MPAC.

[pt] Ligantes compartimentais são aqueles possuindo dois ou mais sítios polidentados de coordenação próximos, podendo fornecer um bom reconhecimento seletivo de íons metálicos em suas câmaras adjacentes. Neste contexto, o composto BPMAMFF {3-[N,N-bis(2-piridilmetil)aminometil]-5-metilsalicilaldeído} e o seu análogo HBPAMFF {3-[N,N-(2-piridilmetil)(2-hidroxibenzil)aminometil]-5-metilsalicilaldeído}, são ligantes compartimentais cujas características de reatividade os ressaltam como compostos de interesse para a Química de Materiais, a Nanotecnologia, a Química Bioinorgânica e outras áreas. Neste trabalho, BPMAMFF e HBPAMFF foram sintetizados, assim como seus respectivos derivados oxímicos BPMAMFF-ox e HBPAMFF-ox, visto que a adição do grupamento oxima pode potencializar algumas de suas propriedades. Assim, obteve-se 4 ligantes compartimentais, que foram caracterizados através de seus pontos de fusão, espectroscopia vibracional no IV e RMN de 1H. Além disto, 6 complexos de coordenação, sendo 5 deles inéditos, foram preparados a partir destes ligantes, sendo os complexos de cobre(II) obtidos para todos eles e os de zinco(II) sintetizados apenas para os derivados de BPMA. Todos os compostos de coordenação foram caracterizados no estado sólido através de espectroscopia vibracional no IV, termogravimetria e, quando possível, através de difração de raios X em monocristais. Os complexos diamagnéticos de zinco(II) também foram estudados através de RMN de 1H. Os resultados aqui apresentados mostram que a porção oxímica, diferentemente do esperado ao começo do projeto, não participa da coordenação a esses íons metálicos nas espécies mononucleares, ficando assim disponível para a coordenação de outros centros metálicos. Assim, estes complexos podem servir como blocos construtores na síntese de estruturas supramoleculares e polímeros de coordenação com as mais diversas aplicações. Por fim, a obtenção do complexo inédito [Cu(HBPAMFF)Cl2]·0,25 H2O, no qual observou-se pela primeira vez que o fenol terminal do ligante tripodal HBPAMFF não participa ativamente da coordenação, foi descrita por nós em um artigo publicado na revista Journal of Molecular Structure. / [en] Compartmental ligands are those that have two or more polydentate coordination sites close together , which can provide good recognition of metal ions in their adjacent chambers. In this context, the BPMAMFF {3 N N bis(2 pyridylmethyl)aminomethyl] 5 methylsalicylaldehyde} ligand and its analog ue, namely HBPAMFF {3 N N --(2 pyridylmethyl)(2 hydroxybenzyl)aminomethyl] 5 methylsalicylaldehyde}, are compartmental ligands whose reactivity features highlight them as compou nds of interest for Materials Chemistry, Nanotechnology, Bioinorganic Chemistry and other areas. In this work, BPMAMFF and HBPAMFF were synthesized, as well as their respective oximic derivatives BPMAMFF ox and HBPAMFF ox , since the addition of th is group can potentiate some of their properties. Thus, 4 compartmental ligands were obtained, which were characterized through their melting points, vibrational IR spectroscopy and 1 H NMR. Furthermore , 6 coordination complexes, 5 of them new , were prepared from th ese ligands, being the copper(II) complexes obtained for all of them and the zinc(II) complexes synthesized only for BPMA derivatives. All coordination compounds were characterized in the solid state by vibrational IR spectroscopy, thermogravimetry and, wh en possible, by X ray diffraction in single crystals. Zinc(II) diamagnetic complexes were also studied by 1 H NMR. The results presented here in show that the oximic moiety , unlike what was expected at the beginning of the project, does not participate in th e coordination of these metal ions in the mononuclear species, thus becoming available for the coordination of other metal centers. Hence , the se complexes can be used as building blocks in the synthesis of supramolecular structures and coordination polymer s with the most diverse applications. Finally, the obtention of the novel complex [Cu( HBPAMFF )Cl 2 ]·0.25 H 2 O, in which it was observed, for the first time, that the terminal phenol of the tripodal ligand HBPAMFF does not actively participate in coordination, was described by us in a p a per published in the Journal of Molecular Structure.

[pt] Foram estudados alguns sistemas binários de Cu(II) e Zn(II) formados com as poliaminas (PA= En, Tn, Put, Spd e Spm) e os complexos ternários (MLPA), onde L foi a PCr ou o ATP e PA uma das cinco poliaminas. O estudo foi realizado em solução aquosa por potenciometria, espectroscopia de ultravioleta-visível, Raman, RMN e RPE e cálculos de menor energia de estabilização e modelagem molecular. As constantes de estabilidade foram determinadas pela potenciometria. Os valores das constantes dos complexos com as poliaminas apresentam um comportamento bastante diferenciado entre os sistemas formados com o Cu(II) e Zn(II). A ordem dos valores das constantes de estabilidade dos sistemas com o Cu(II) é:CuPut<CuTn<CuEn<CuSpd<CuSpm, e dos sistemas com Zn(II) é: ZnPut<ZnEn<ZnTn<ZnSpm<ZnSpd. Esse comportamento diferenciado se deve a estrutura formada nos complexos. Enquanto o anel de 5 membros formado pelo complexo CuEn é mais estável do que o anel de 6 e 7 membros formados pelos complexos CuTn e CuPut, respectivamente, nos sistemas com o Zn(II) o complexo que forma anel de 6 membros (ZnTn) é mais estável do que o complexo que forma anel de 5 membros (ZnEn). Já o complexo ZnPut é o menos estável pela coordenação monodentada da poliamina ao Zn(II). Os complexos formados com Cu(II) e Zn(II) com a Spd e Spm também apresentam comportamento diferenciado. Com o Cu(II) as poliaminas Spd e Spm formam complexos se coordenando com três e quatro grupamentos amino, respectivamente. Com o Zn(II) a coordenação deve ser por três grupamentos amino nos dois complexos formados. Interações entre as poliaminas protonadas e os dois ligantes são observadas de um modo geral exceto no sistema Zn:ATP:Spd, e isso se deve a conformação que a molécula formada sofre que desfavorece a interação entre os ligantes. Interações entre as triamina (Spd) e tetramina (Spm) e a PCr, são observadas nos complexos ternários, para ambos os íons, mesmo quando estas não estão protonadas. Esta interação deve ser pelo átomo de nitrogênio não coordenado da poliamina e o átomo de oxigênio não coordenado da PCr. Neste trabalho foi possível esclarecer o modo de coordenação do Cu(II) com a PCr em solução, que é pelos grupamentos guanidino e fosfato do ligante, tanto no complexo binário como nos complexos ternários. Também para o Zn(II) a PCr se complexa do mesmo modo. O modo de coordenação do ATP ao Zn(II) tanto nos complexos binários como ternários, deve ser através dos grupamentos fosfatos PB e Py . / [en] Some binary systems of Cu(II) and Zn(II) with polyamines (PA=En, Tn, Put, Spd and Spm), and ternary complexes (MLPA) of Cu(II) and Zn(II), where L is PCr or ATP, and PA is one of the five polyamines, were studied. The study was performed in aqueous solution using potentiometry, ultraviolet-visible, Raman, NMR and EPR spectroscopies, and, calculations of the lowest stabilization energy for formed complexes and molecular modeling. The stability constants were determined by potentiometry. The order of the values of stability constants of the systems with Cu(II) is: CuPut<CuTn<CuEn<CuSpd<CuSpm. For systems with Zn(II) it is: ZnPut<ZnEn< ZnTn<ZnSpm<ZnSpd. This different behavior is due to the structures formed by the complexes. While the 5-membered ring formed by CuEn complex is more stable than the 6- and 7-membered ring complexes formed by CuTn and CuPut, respectively, in systems with Zn(II) the complex that forms the 6-membered ring (ZnTn) is more stable than 5-membered ring (ZnEn). The complex ZnPut is less stable than systems formed with other diamines, suggesting a monodentate coordination of this polyamine with Zn(II). The complexes formed by Cu(II) and Zn(II) with Spd and Spm also have a peculiar behavior. With Cu(II) the polyamines Spd and Spm form complexes by coordinating with three and four amino groups, respectively. With Zn(II) coordination should be through three amino groups in both complexes. Interactions between protonated polyamines and the two ligands are generally observed, except in the system Zn:ATP:Spd. This can be because of the conformation suffered by the molecule, hindering the interaction between the ligands. Interactions between the tridentate (Spd) and tetradentate (Spm) polyamines and PCr are observed in the ternary complexes for both ions, even when the PA´s are not protonated. This interaction should be between the non-coordinated nitrogen atom from the PA and the non-coordinated oxygen atom from PCr. It was possible to clarify the coordination mode of Cu(II) with PCr in solution, which occurs through the guanidine and phosphate groups of PCr, both in the binary and ternary complexes. The ion Zn(II) also coordinates in the same way. The coordination mode of ATP with Zn(II) in the binary and ternary complexes probably takes place through the PB and PY phosphates groups.

[pt] Este trabalho descreve a síntese e caracterização de compostos de Cu(II), Co(II) e Cd(II). As técnicas de caracterização utilizadas foram análise elementar, termogravimetria, UV-vis, espectroscopia de infravermelho, RMN (para complexos de Cd(II)), EPR (para complexos de cobre (II)) e difração de raio X, quando obtidos cristais. A primeira parte do trabalho foi a síntese de um novo complexo: [Cu(PCr)(H2O)], e os resultados sugerem que a PCr age como um ligante tridentado (o átomo de nitrogênio do grupo guanidino e os átomos de oxigênio dos grupos fosfato e carboxilato como sendo os átomos doadores). A quarta posição na esfera de coordenação é ocupada por uma molécula de água. Estes resultados foram confirmados através de cálculos computacionais (DFT/B3LYP:6- 311G procedimento teórico) e mostram que o cobre(II) está tetracoordenado com uma geometria quadrática plana. A segunda parte deste trabalho foi a síntese de quatro novos complexos do tipo [Cu(ATP)(poliamina)], contendo como ligante as poliaminas (PA): etilenodiamina, 1,3- diaminopropano, espermidina, espermina e o ATP. Os valores dos parâmetros paralelos de EPR para os complexos mostram que o íon cobre(II) está complexado através dos oxigênios dos fosfatos do ATP. Os dados da TG indicam que nos omplexos estão presentes moléculas de água de hidratação. A parte final deste trabalho foi o estudo das interações dos sistemas entre as poliaminas e os tetraclorometalatos. Quatorze novos compostos de Cu(II), Co(II) e Cd(II) de estequiometria [MCl4(poliamina)] contendo, além das poliaminas já citadas, a poliamina putrescina foram preparados. Um complexo de Co(II) com a estequiometria [CoCl2(H2O)4]Put.2HCl, foi preparado e formou cristais. / [en] This work describes the synthesis and characterization of Cu (II), Co(II) e Cd(II) compounds. The characterization was performed by means of elemental and thermogravimetric analysis, UV-vis, IR, RMN (for Cd(II) compounds), EPR (for Cu(II) compounds) and X-ray diffractometry (for crystals). The first part of this work was the synthesis of one new complex : [Cu(PCr)(H2O)] and the results suggest that PCr is acting as a tridentate ligand (the nitrogen atom of the guanidine group and the oxygen atom of the phosphate group and the carboxylate group being the donor atoms). The fourth position is occupied by a water molecule. These results were confirmed through computational calculations (DFT/B3LYP:6-311G theoretical procedure) and show that Cu(II) is tetracoordinated and arranged in a tetrahedric geometry. The second part of the study was the synthesis and characterization of four new complexes of the type [Cu(ATP)(polyamine)] containing as ligands the polyamines (PA): ethylenediamine, 1,3-diaminepropane, spermidine or spermine and ATP. The EPR parallel parameters values for the complexes show that Cu(II) is complexed through the oxygen atoms from the phosphates groups of ATP. TG data indicate that each complex has the presence of one water molecule of hydration. The final part of this work was the study of the interactions occurring in systems between tetrachlorometalates and the polyamines. Fourteen new compounds of Cu(II), Co(II) and Cd(II) of stoichiometry [MCl4(polyamine)] were prepared, containing all the polyamines cited before plus putrescine were prepared. One complex of Co(II) with the stoichiometry [CoCl2(H2O)4] Put.2HCl, has formed single crystals.

[pt] Câncer é o nome dado a um conjunto de mais de 100 doenças e entre as possibilidades de tratamento está a quimioterapia. Após a descoberta das propriedades antitumorais do complexo de coordenação comumente chamado cisplatina, um dos compostos mais utilizados em neoplasias malignas, o estudo dos complexos metálicos teve um grande impulso e alguns compostos promissores de cobre(II) já foram desenvolvidos. Por outro lado, bases de Schiff derivadas de aminas e aldeídos aromáticos têm apresentado uma ampla aplicação em muitas áreas de pesquisa, sendo que algumas são farmacologicamente utilizadas na terapia anti-hipertensiva, hipnótica e antineoplásica. Neste contexto, no presente trabalho, foi sintetizado e caracterizado um ligante imínico binucleante sulfonado derivado da taurina, já conhecido na literatura: (LIT) e, a partir deste, seus complexos inéditos de Zn(II), Cu(II) e Ni(II), que foram caracterizados pelas seguintes técnicas: espectroscopia vibracional e eletrônica, análise elementar de CHNS, análise termogravimétrica, espectroscopia de ressonância paramagnética eletrônica (EPR) e modelagem molecular computacional. Os novos compostos obtidos neste trabalho são, a saber: composto (1), composto (2) e composto (3), em que LIT representa uma forma parcialmente hidrolisada de LIT. Os complexos 1 e 2 são os primeiros compostos binucleares do ligante LIT descritos. Neles, os centros metálicos são tetracoordenados e apresentam uma ponte exógena acetato coordenada nas formas bidentada, para o composto 1, e monodentada, para 2. Esta diferença na coordenação da ponte se dá, provavelmente, devido aos distintos arranjos geométricos em torno dos metais: enquanto o zinco apresenta um arranjo tetraédrico, o cobre mostra um do tipo quadrático. O complexo 3 é binuclear, composto por um dímero altamente simétrico envolvendo, como dito acima, uma forma parcialmente hidrolisada de LIT. Os centros metálicos são hexacoordenados, ligados por pontes endógenas fenólicas. Tanto 2 quanto 3 são silenciosos ao EPR. Foi realizado também um ensaio de toxicidade aguda em Artemia salina para as espécies hidrossolúveis LIT e complexo 1. Este ensaio mostra boa correlação com a atividade citotóxica para alguns tumores sólidos humanos. / [en] Cancer is a name given to a set of more than 100 diseases and among the possibilities of treatment is chemotherapy. After the discovery of the antitumor properties of the coordination complex commonly called cisplatin, it is one of the compounds most used in malignancies. The study of metal complexes had a big boost and some promising copper(II) compounds have been developed. Furthermore, the Schiff bases derived from aromatic aldehydes and amines present a wide range of applications in many areas of research, some of which are pharmacologically used in antihypertensive, hypnotic, and antineoplastic therapy. In this context, in the present study, we synthesized and characterized a binucleating imine ligand, derivative of taurine, already known in the literature: (LIT). New dinuclear Zn(II), Cu(II) and Ni(II) complexes of this ligand were synthesized, and were characterized by the following techniques: vibrational and electronic spectroscopies, CHNS elemental analysis, thermogravimetric analysis, electron paramagnetic resonance (EPR) and computational molecular modeling. The new compounds obtained in this work are: composite (1), composite (2) composite (3), where LIT represents a LIT partially hydrolyzed form. Complexes 1 and 2 are the first dinuclear compounds of the LIT ligand described. In these, metal centers are tetracoordinated, with the presence of an exogenous acetate bridge, which shows a bidentate coordination mode for compound 1 and a monodentate coordination pattern for 2. This difference occurs probably due to different geometrical arrangements around the metal centers: while zinc has a tetrahedral coordination geometry, copper shows one of the square planar type. On the other hand, compound 3 a dinuclear complex, which is composed of a highly symmetric dimer involving, as mentioned above, a partially hydrolyzed form of LIT. The hexacoordinated metal centers are connected by two endogenous phenolic bridges. Both 2 and 3 are EPR silent. An acute toxicity test on Artemia salina shrimp was also carried out for the hydro-soluble species LIT and 1. This assay shows good correlation with cytotoxic activity for some human solid tumors.

[pt] O termo agregopatia é utilizado para definir doenças relacionadas ao dobramento incorreto e consequente agregação patológica de proteínas. A doença de Alzheimer (DA) caracteriza-se pela agregação do peptídeo (beta)-amiloide (A(beta)), enquanto o diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) está relacionado ao polipeptídeo amiloide das ilhotas pancreáticas (IAPP). O dobramento defeituoso de proteínas e peptídeos leva à formação de oligômeros solúveis e tóxicos, que eventualmente acarretam morte celular. Além disto, ambas doenças apresentam uma componente endócrina (ou neuroendócrina no caso da DA), devido ao papel da insulina em suas fisiopatologias. Uma vez que a interação entre certos íons metálicos, como cobre(II), e determinados peptídeos é considerada uma das causas agravantes da agregação proteica, busca-se impedir ou atenuar as interações anômalas metalproteína através da utilização de metalóforos hidrazônicos. Estes são compostos com afinidade moderada por biometais, desenvolvidos com o intuito de restaurar a homeostase metálica e reduzir o estresse oxidativo presente nestas doenças. Neste contexto, o presente trabalho descreve o desenvolvimento de dois novos metalóforos cujas estruturas foram inspiradas em moléculas que se ligam a receptores celulares: X1TMP (1-metil-1H-imidazol-2-carboxaldeído 3,4,5- trimetoxibenzoíl hidrazona), baseado na mescalina, que se liga seletivamente à receptores cerebrais, e X1NIC (1-metil-1H-imidazol-2-carboxaldeído nicotinoíl hidrazona), pensado com base na estrutura da nicotina, que apresenta receptores funcionais nas ilhotas pancreáticas e em células (beta). Na primeira parte do trabalho, avaliou-se o potencial metalofórico do X1TMP frente a modelos biofísicos de DA, utilizando o peptídeo A(beta)1-40 e seu fragmento coordenante A(beta)1-16, comparando-o com seu derivado não-substituído X1Benz (1-metil-1H-imidazol2-carboxaldeído benzoíl hidrazona). Os valores de log P calculados e experimentais foram semelhantes para ambos e dentro da faixa ideal e, de maneira geral, todos os parâmetros físico-químicos avaliados estão de acordo com as diretrizes para fármacos orais direcionados ao sistema nervoso central. A partir do método de Job, foi verificado que ambas hidrazonas apresentaram interação com cobre(II) com estequiometria do tipo ML. Os valores aparentes de log K foram de 5,74 mais ou menos 0,15 e 5,87 mais ou menos 0,11 para X1TMP e X1Benz respectivamente, indicando que a presença das metoxilas não influencia na estabilidade do complexo formado. Ambos os compostos foram capazes de diminuir a produção de espécies reativas de oxigênio pelo sistema Cu(A(beta)) sob condições pseudo-fisiológicas, com o X1TMP sendo ligeiramente mais eficaz do que o X1Benz. Além disto, as hidrazonas foram capazes de inibir a agregação de A(beta) em condições equimolares na presença e, surpreendentemente, na ausência de cobre(II). Utilizando a técnica 1H15N HSQC foi possível verificar que o X1Benz interage diretamente com o peptídeo, o que justifica o efeito observado. Por outro lado, a inibição da agregação mediada por cobre pode ocorrer através da formação de um complexo ternário, como evidenciado por experimentos de 1H NMR. Na segunda parte do trabalho, estudou-se o efeito do X1NIC no modelo de DMT2. Entretanto, uma mistura de estereoisômeros geométricos foi obtida durante a síntese, o que direcionou o estudo para comparação desses isômeros, e como ambos interagem com o sistema Cu2+ ‒hIAPP. Uma vez purificados e caracterizados, determinou-se experimentalmente os valores de coeficiente de partição octanol-água respectivamente como 0,62 mais ou menos 0,01 e 0,87 mais ou menos 0,02 para X1NIC-(E) e X1NIC-(Z). Mais uma vez a afinidade aparente ligante-metal foi determinada, com valores de log K = 5,82 mais ou menos 0,16 para o isômero tridentado (E) e 5,04 mais ou menos 0,04 para o isômero bidentado (Z). O fragmento coordenante hIAPP18-22 foi utilizado para avaliar a interação do peptídeo com o cobre(II) e o efeito dos ligantes neste sistema. Através de experimentos de RMN de alto campo, a coordenação do tipo N3O foi confirmada para o peptídeo, evidenciando a histidina como sítio de ancoragem do metal. Ambos os isômeros formaram complexos ternários, embora com estabilidades diferentes, conforme demonstrado tanto por RMN quanto por voltametria cíclica. Por outro lado, a adição de um excesso de X1NIC-(E) se mostrou eficaz na remoção de cobre ligado ao peptídeo, enquanto o mesmo não foi observado para X1NIC-(Z), evidenciando a necessidade de um sítio tridentado para uma boa ação metalofórica por parte destes ligantes. Vale ressaltar que provavelmente os próprios complexos ternários sejam capazes de parcialmente neutralizar os efeitos deletérios relacionados à química redox do metal. O presente trabalho complementa o conhecimento acerca da nova geração de metalóforos hidrazônicos contendo 1-metilimidazol, trazendo novas perspectivas para suas aplicações em futuros trabalhos direcionados tanto para DA quanto para o DMT2. / [en] Both Alzheimer s disease (AD) and type-2 diabetes mellitus (T2DM) are considered metal-enhanced aggregopathies, in which the anomalous interactions between copper(II) and the A(beta) and IAPP peptides, respectively, lead to protein misfolding, aggregation and oxidative stress. In this scenario, our research group proposed the use of 1-methylimidazole-containing N-acylhydrazones as metallophores, aiming to compete with the interaction of this metal ion with amyloidogenic proteins, intervening in the process of aggregation and restoring metal homeostasis. In the present work, two new compounds of this series were proposed, based on the structure of mescaline and nicotine: X1TMP and X1NIC. The first was evaluated in biophysical models of AD using the A(beta)1-40 peptide and its fragment A(beta)1-16 and was compared to its unsubstituted analogue X1Benz. X1NIC, on the other hand, was synthesized separately as its (E) and (Z) isomers, and they were in turn studied using the coordinating hIAPP18-22 fragment in the context of T2DM. X1TMP and X1Benz were both able to lessen the coppermediated production of ROS and prevent A(beta) aggregation in the presence and absence of this metal. The formation of ternary species with different stabilities was clearly demonstrated for the studied compounds in both AD and T2DM systems using different techniques. In the case of T2DM, however, only X1NIC- (E) seemed able to remove copper(II) from hIAPP18-22 at ligand excess conditions, which is consistent with its higher affinity for this ion. It is worth mentioning that all tridentate hydrazones [X1TMP, X1Benz and X1NIC-(E)] presented similar, moderate, apparent affinity constant values, while X1NIC-(Z) had a weaker interaction with copper since it performs as a bidentate ligand. In general, these new compounds demonstrated promising metallophoric activity and proved ability to interfere with the anomalous copper-peptide interactions. It is possible that the ternary species are enough to partially passivate the metal, avoiding deleterious redox cycling effects.

[pt] Foram estudados os sistemas binários de complexos de Cu(II) e Al(III) formados com a fosfocreatina (PCr), o adenosina 5 trifosfato (ATP), a glicina (Gli), a serina (Ser), a tirosina (Tir) e a treonina (Tre) e os sistemas ternários (MLaLb) onde La foi o ATP ou a PCr e o Lb foi um dos quatro aminoácidos. O estudo foi realizado em solução aquosa através da técnica potenciométrica e das técnicas espectroscópicas ultravioleta-visível, Raman, RMN e RPE. As constantes de estabilidade foram determinadas pela potenciometria. Considerando L como um dos aminoácidos, foi observado que todos os complexos CuL são mais estáveis que os complexos AlL correspondentes. Este fato pode ser explicado pela grande afinidade entre o Cu(II) e o grupo amino. Por outro lado, os complexos binários formados com os fosfatos (ATP ou PCr) e o Al(III) apresentaram valores maiores de log b, do que os complexos de Cu(II) correspondentes. Este fato pode ser justificado pela grande afinidade do Al(III) com os átomos de oxigênio dos fosfatos. Pela mesma razão, todos os complexos ternários de Al(III) apresentaram-se mais estáveis do que os de Cu(II) correlacionados. Os valores das constantes de estabilidade dos complexos poderiam ser divididos em dois grupos: o dos complexos binários e o dos complexos ternários, com valores mais altos. Para os complexos de cobre, este comportamento foi confirmado pelo decréscimo dos valores dos comprimentos de onda máximos no espectro de absorção e no aumento no parâmetro Ao à medida que as constantes de estabilidade aumentaram. Os comprimentos de onda máximos dos complexos CuATPLb foram maiores que os dos complexos CuPCrLb, o que indica que o ATP deve coordenar com o Cu(II) através de dois átomos de oxigênio dos fosfatos e a PCr deve coordenar, nos complexos CuPCrLb, através de um átomo de oxigênio e um átomo de nitrogênio. O valor de D log K [log bCuLaLb) - (log bCuLa + log bCuLb)] mostrou que, quando La foi o ATP, os complexos ternários de Cu(II) e de Al(III) foram menos estáveis do que os seus binários respectivos, sugerindo não existir qualquer tipo de interação entre os ligantes. Aplicando o mesmo cálculo para os sistemas de Cu(II) onde La foi a PCr e Lb a serina ou a tirosina, o valor de D log K foi maior do que zero, indicando que estes ligantes favoreceram a formação de complexos ternários mais estáveis, o que pode ser justificado pela interação do grupo OH destes aminoácidos com o grupo livre (carboxilato ou fosfato) da PCr. Para todos os complexos AlPCrLb, onde Lb foi um dos quatro aminoácidos em estudo, os valores das constantes de estabilidade dos ternários foram maiores do que a soma das constantes dos seus binários. Este fato, não pode ser justificado pela interação do grupo OH dos aminoácidos com a PCr, já que a glicina não apresenta este grupo. Provavelmente, a interação ocorre através do oxigênio não coordenado do fosfato da PCr e do hidrogênio do grupo amino do aminoácido. O estudo do sistema Al(III):Ser pela espectroscopia Raman, mostrou que o complexo [Al(Ser)(H2O)4] 2+ é a espécie predominante e a serina atua como ligante bidentado (átomo de N do grupo amino e átomo de oxigênio do carboxilato). Este deve ser o comportamento de todos os complexos de Al(III) com os aminoácidos. / [en] The binary systems of Cu(II) and Al(III) complexes with adenosine triphosphate (ATP), phosphocreatine (PCr), glycine (gly), serine (Ser), tyrosine (Tyr) and threonine (Thr) and the ternary systems where La was ATP or PCr and Lb was one of the four amino acids, were investigated. The study was performed in aqueous solution using potentiometry, ultraviolet visible, Raman, NMR and EPR spectroscopies. The stability constants of the complexes were determined by potentiometry. When L is one of the amino acids, it can be observed that all the CuL complexes are more stable than the correspondent AlL complexes. This can be explained by the greater affinity between the Cu(II) and the amino group. On the other hand, the binary complexes formed by one of the phosphates (ATP or PCr) and Al(III) have greater values of log b than the correspondent complexes of Cu(II). This can be explained by the greater affinity of Al(III) ion to the oxygen atoms of the phosphates. For this same reason, all the ternary complexes of Al(III) are more stable than the Cu(II) ones. The values of the stability constants of the complexes could be divided in two groups: one of the binary complexes and the second of the ternary complexes, with higher values. For the Cu(II) complexes this behavior was confirmed by the decreasing of the maximum wavelength in the absorption spectra and the increasing of the A0 parameter as the stability constants increase. The maximum wavelength of the CuATPLb complexes were greater than those of the CuPCrLb complexes and this means that ATP must be bound to Cu(II) ion through two oxygen atoms of the phosphates, whereas in CuPCrLb complexes, PCr is bound through one oxygen atom and one nitrogen atom and the amino acid is the same. Values of DlogK (logbCuLaLb - (logbCuLa+ logbCuLb) showed that when La was ATP, the ternary complexes of Cu(II) and Al(III) were less stable than the binary ones suggesting that it does not occur any interaction between the ligands in the ternary complexes. When La was PCr, the stability constants of the Cu(II) complexes where Lb was Ser or Tyr were greater. This showed that these ligands favored more stable ternary complexes and this must be due to the interaction of the OH group of these amino acids and the phosphate or carboxylate of PCr. For the AlPCrLb complexes, when Lb was one of the four amino acids, the stability constants of the complexes were greater. This shows that in this case, the interaction cannot be between the OH groups of the amino acid since glycine does not have any OH group. Probably the interaction occur through the non coordinated oxygen of the phosphate of PCr and the hydrogen of the amino group of the aminoacid. The study of the sistem Al(III):Ser by Raman spectroscopy, showed that [Al(Ser)(H2O)4]2+is the predominant species and that Ser acts as bidentate ligand (N atom of the amino group and O atom of the carboxylate). This must be the behavior of all the complexes of Al(III) and the amino acids.