[pt] Nas últimas décadas, o câncer ganhou uma dimensão maior, convertendo-se em um evidente problema de saúde pública mundial. Nesse sentido, o presente trabalho visou desenvolver compostos de coordenação que sejam menos tóxicos e mais eficazes, do que os atualmente usados no tratamento clinico, e que causem o mínimo de efeitos colaterais ao paciente no tratamento quimioterápico contra o câncer. Para isso foram sintetizados dois ligantes binucleantes um simétrico, já anteriormente sintetizado por outro grupo de pesquisa, e outro não-simétrico, este inédito. Ambos os ligantes contém como átomos doadores N, O, advindos de braços pendentes contendo grupos, tais como, amida, amina, piridina e fenol. A partir deles foram sintetizados quatro complexos homonucleares e dois heteronucleares. A escolha dos metais visou minimizar a citotóxicidade ao organismo e por isso foram usados metais fisiológicos, encontrados em diversas metaloenzimas do corpo humano. Todos os compostos sintetizados foram caracterizados por diversas técnicas instrumentais de análise. Além disso, os compostos sintetizados neste trabalho e em um trabalho anterior foram testados em linhagens celulares de câncer de pulmão (A549) e de próstata (PC3) e de mama (MCF-7). Dentre os compostos testados, um deles, a saber 10 apresentou ser bastante citotóxico. Os valores de IC50 encontrados foram aproximadamente 1,3 micrômetros , 1,4 micrômetros e 1,8 micrômetros na linhagem A549, MCF-7 e PC3 , respectivamente, É importante destacar que o complexo 10 se mostrou aproximadamente cem vezes mais ativos que a própria cisplatina frente às linhagens A549 e MCF-7, tornando este estudo extremamente promissor. Nesse estudo foi possível comprovar o potencial terapêutico de compostos de coordenação na terapia do câncer destacando o caráter promissor deste ramo da ciência. Este trabalho realizou ainda um estudo a respeito da aplicação das hidrazonas na fabricação de OLEDs, utilizando o ligante H3L1 como componente emissor. / [en] In the last few decades, cancer has reached a new level, becoming an evident global public health issue. In that direction, the present work aims at developing less toxic and more effective coordination compounds, compared to the ones that are currently being used in clinical treatment, which could lead to minimal side effects to patients in chemotherapy. Therefore, two binucleating ligands were synthesized. A symmetrical one, which was previously created by other research group and a unique nonsymmetrical one. Both ligands contain N and O as donor atoms, deriving from pending arms containing groups such as amide, amine, pyridine and phenol. From them, four homonuclear and two heteronuclear complexes were synthesized. The purpose of chosen metals was to minimize the cytotoxicity to the body. Therefore, physiological metals were used, that are found in numerous metalloenzymes in human body. All synthesized compounds were characterized by several instrumental analysis techniques. Also, the compounds synthesized in this work and in a previous one have been tested in cell lines of lung cancer (A549), prostate cancer (PC3) and breast cancer (MCF-7). Among tested compounds, one compound, 10 showed a high cytotoxicity. The found IC50 values were about 1,3 micrometers, 1,4 micrometers and 1,8 micrometers in the A549, MCF-7 and PC3 line, respectively. It is important to note that the complex 10 proved almost one hundred times more active than the very front of cisplatin and A549 lines MCF-7, making this extremely promising study. In this study, it was possible to confirm the therapeutic potential of coordination compounds in cancer therapy, highlighting the promising nature of this branch of science. This study also conducted a study on the application of hydrazones in the manufacture of OLEDs using the H3L1 binder as emitting component.

[pt] Diante das limitações e dos efeitos colaterais indesejáveis observados na terapia do câncer com os derivados de platina, muitos esforços têm sido feitos com o objetivo de obter novas drogas mais eficazes e menos tóxicas, capazes de promover a clivagem oxidativa ou hidrolítica da cadeia do DNA e de outras estruturas subcelulares fundamentais. Até o presente momento, alguns complexos de cobre já foram desenvolvidos, e mostraram excelente atividade in vitro contra uma variedade de tumores. Assim, o conhecimento sobre a citotoxidade e seletividade dos complexos de cobre(II) contendo ponte de hidróxido é, portanto, de importância na busca por novos fármacos para o tratamento do câncer. Além disso, por se tratar de um metal fisiológico, os compostos de cobre costumam ser menos tóxicos que os derivados de platina, diminuindo assim efeitos colaterais indesejados e com isso possibilitando o aumento do arsenal quimioterápico disponível para o tratamento da doença. Neste contexto, foram desenvolvidos no presente trabalho dois ligantes binucleantes derivados da isoniazida (INH). Um desses ligantes, o não-simétrico N-isonicotinoil-2-hidroxi-3-{[(2-hidroxibenzil)(2-piridilmetil)amino]-metil}-5-metilbenzaldeído hidrazona, é inédito. Já o outro, o ligante simétrico N,N’-diisonicotinoil-2-hidroxi-5-metilisoftaldeído diidrazona, foi originalmente sintetizado por uma equipe liderada por Chen, em 1992. A partir destes ligantes, quatro novos complexos binucleares de Cu(II) contendo pontes exógenas hidroxo e acetato, todos eles contendo uma ponte do tipo -hidroxo entre os metais, foram sintetizados e caracterizados por diversas técnicas instrumentais de análise. Além disso, foram feitos cálculos teóricos com o objetivo de auxiliar as propostas quanto à estrutura dos compostos. Trabalhos futuros serão realizados a fim de investigar a atividade biológica destes complexos. / [en] Considering the limitations and undesirable side effects observed in cancer therapy with platinum derivatives, many efforts have been made with the aim of obtaining new drugs more effective and less toxic, able to promote the hydrolytic cleavage or oxidative DNA chain other subcellular structures critical. Until now, some copper complexes have been developed and showed excellent in vitro activity against a variety of experimental tumors. Thus, knowledge on the cytotoxicity and selectivity compounds of copper (II) containing bridging hydroxide is therefore of importance in the search for new drugs for cancer treatment. Moreover, because it is a physiological metal, its compounds are usually less toxic than platinum derivatives, thus reducing unwanted side effects and thereby enabling the increase of chemotherapeutic arsenal available for treatment of the disease. In this context, were developed in this work binucleantes two ligands derived from isoniazid (INH). One of these ligands, the non-symmetrical N-isonicotinoil-2-hydroxy-3-{[(2-hydroxybenzyl) (2-piridilmetil) amino]-methyl}-5-hydrazone methylbenzaldehyde, is new. But the other, the symmetrical ligand N, N -diisonicotinoyl-2-hydroxy-5-methylisophthalaldehyde dihydrazone, was originally synthesized by a team led by Chen in 1992. From these ligands, four new binuclear complexes of Cu (II) bridges containing exogenous hydroxo and acetate, all of which contain a hydroxo-bridge type between the metals were synthesized and characterized by various instrumental techniques of analysis. In addition, theoretical calculations were made with the aim of helping the proposals regarding the structure of the compounds. Future works will be performed to investigate the biological activity of these complexes.

[pt] A Doença de Alzheimer (DA) é uma desordem cerebral degenerativa, sendo progressiva e fatal, a qual se caracteriza por disfunções cognitivas e da memória. Uma observação característica na DA é a presença de depósitos fibrilosos insolúveis do polipeptídeo b-amilóide (Ab), que ocorre predominantemente em duas formas, Ab (1-40) e Ab (1-42). Muitas evidências indicam que as interações de Ab com os íons Cu(II) e Zn(II) podem estar relacionadas aos processos que levam à agregação deste peptídeo, já que aqueles foram encontrados nessas placas. Além disso, o cobre, por suas características eletroativas, pode contribuir para a geração de radicais livres, aumentando, desta maneira, o estresse oxidativo. Assim, a prevenção da agregação e a diminuição do estresse oxidativo são consideradas estratégias terapêuticas em potencial para a doença. Assim, destacam-se os compostos atenuantes na interação metal-proteína (MPACs, em inglês), que estão relacionados com a normalização da repartição e da distribuição de biometais, interrompendo as interações anômalas entre os íons metálicos e o peptídeo Ab. Neste trabalho, foram sintetizados dois potenciais MPACs derivados do agente micobactericida isoniazida: um deles com o fragmento 8-hidroxiquinolina (H2L1) e o outro, HL2, estruturalmente relacionado à melatonina. Disto resultam dois ligantes interessantes, capazes de coordenar íons metálicos de importância biológica através de seus átomos doadores N e O. As interações destes compostos com os biometais cobre e zinco foram estudadas no estado sólido pela síntese e caracterização de quatro novos complexos, dois com o íon Cu(II) (complexos 2 e 4) e dois com o íon Zn(II) (complexos 1 e 3). Estudos potenciométricos em solução (meio água/etanol 30/70 porcento v/v) envolvendo ambos os ligantes foram feitos a fim de se determinar as respectivas constantes de protonação, bem como as constantes de formação dos complexos envolvendo os íons em estudo. Realizou-se, para os dois ligantes, uma análise farmacológica in silico, mostrando que eles são atóxicos e que possuem um elevado DrugScore. Experimentos de RMN realizados com H2L1, o mais solúvel dos ligantes, demonstraram que, embora o composto não interaja diretamente com Ab, ele compete efetivamente com este peptídeo pelos íons Cu(II) e Zn(II). Em testes efetuados com ratos Wistar machos, o composto mostrou não ser tóxico em doses de até 200 mg kg-1. Os níveis de GSH (um indicador de estresse oxidativo) e de metalotioneínas no cérebro das cobaias tratadas com o composto são estatisticamente os mesmos daqueles observados nos animais controle (não injetados). Comportamento similar foi observado para os biometais cobre, zinco e ferro. Dessa forma, tais estudos para H2L1, revelaram que ele pode atuar como um potencial MPAC. / [en] Alzheimer s disease (AD) is a progressive and fatal degenerative brain disorder, characterized by cognitive and memory disorders. A characteristic feature of this disease is the presence of insoluble fibrillary deposits of the b-amyloid polypeptide (Ab), which occurs predominantly in two forms, Ab (1-40) and Ab (1-42). Accumulated evidence indicates that Ab interactions with Cu(II) and Zn(II) may be related to the processes that lead to the aggregation of this peptide, since these ions have been found in these plaques. In addition, copper, due to its electroactive characteristics, may contribute to the generation of free radicals, increasing oxidative stress. Thus, the prevention of the peptide aggregation and reduction of oxidative stress are considered potential therapeutic strategies for the disease. In this context, metal-protein interaction attenuating compounds (MPACs) are highlighted, which are related to the normalization of the allocation and distribution of biometals, interrupting the anomalous interactions between metal ions and the Ab peptide. In this study, two potential MPACs derived from the mycobactericidal agent isoniazid were synthesized: one with the 8-hydroxyquinoline (H2L1) fragment and the other, HL2, structurally related to melatonin. This produced two interesting ligands capable of coordinating metal ions of biological importance through their donor atoms N and O. The interactions of these compounds with biometals copper and zinc were studied in solid state by the synthesis and characterization of four new complexes, two with the Cu(II) ion (complexes 2 and 4) and two with the Zn(II) ion (complexes 1 and 3). In-solution potentiometric studies (water/ethanol 30/70 percent v/v medium) involving both ligands were conducted in order to determine their protonation constants, in addition to the formation constants of the complexes involving the ions under study. Pharmacological in silico analyses were performed for the two ligands and demonstrated that both are non toxic and have a high DrugScore. NMR experiments performed with H2L1, the most soluble of the ligands, demonstrated that, although the compound does not interact directly with Ab, it competes effectively with this peptide for Cu(II) and Zn(II) ions. In experiments carried out with male Wistar rats, the compound was shown to be non-toxic in doses up to 200 mg kg-1. GSH (an indicator of oxidative stress) and metallothionein levels in the brains of the animals treated with the compound are statistically the same as those observed in control animals (not injected). Similar behavior was observed for biometals copper, zinc and iron. Thus, these studies to H2L1 revealed that it can act as a potential MPAC.

[pt] O presente trabalho trata da síntese, caracterização e estudo espectroscópico de novo ligante derivado da reação do ácido barbitúrico e isoniazida e seus respectivos complexos de zinco e cobre que foram todos igualmente estudados. Foi proposto um roteiro de síntese em meio aquoso utilizando metodologia gráfica para delinear as melhores condições de obtenção dos produtos. Um estudo espectroscópico completo dos reagentes foi realizado para ajudar na caracterização do ligante e dos complexos. A interpretação dos espectros de infravermelho e Raman foi acompanhada com os cálculos mecânico-quânticos utilizando o método DFT/B3LYP e o conjunto de base 3-21G acompanhado com os dados experimentais obtidos pela análise da segunda derivada do espectro. Os espectros de infravermelho com transformada de Fourier, e Raman tendo como base a estrutura proposta de acordo com os dados de CHN, RMN e absorção atômica, apresentaram uma excelente concordância com os espetros experimentais. A baixa solubilidade do ácido barbitúrico e seus derivados em regiões de pH acima de 5 produz uma mistura de hidroxo-complexos que dificulta o estudo das regiões de baixa energia, onde os modos vibracionais metal-ligante ocorrem. A metodologia gráfica empregada permitiu a obtenção de produtos mais puros e cristalizados possibilitando a correta caracterização espectroscópica de todos os modos vibracionais. / [en] The present study examined the synthesis, characterization, and spectroscopic study of new ligand derived from the reaction of barbituric acid and isoniazid. The ligand was used to synthetize complexes of zinc and copper and these complexes were analyzed. A synthesis plan was proposed in an aqueous medium using a graphical methodology, ensuring the best conditions to obtain the products. A complete spectroscopic study of reagents was implemented to aid in the characterization of both the ligand and the complexes. The interpretation of infrared spectra and Raman was complemented with a quantum-mechanical calculation method using DFT / B3LYP and a 3-21G basis. These calculations were compared with experimental data obtained by analyzing the second derivative of the spectrum. Based on the structure proposed according to the data of CHN, NMR, and the atomic absorption; the infrared spectra with a transformed Fourier and Raman were in line with the experimental spectra. Lastly, these conclusions lead us to better understand the complexities in spectroscopic characterization of compounds derived from barbituric acid and its coordination compounds. The low solubility of barbituric acid and its derivatives in pH regions above 5 creates a mixture of hydroxide complexes which complicate the study of low energy regions, where the metal-ligand vibrational modes occur. The graphical methodology used allowed us to obtain purer crystallized products, enabling the correct spectroscopic characterization of all vibrational modes.