L’objectif d’un traitement antirétroviral (ARV) est d’obtenir une charge virale VIH plasmatiqueindétectable afin de réduire la morbi-mortalité associée au VIH.La résistance du virus aux ARV est un facteur de risque d’échec virologique (EV). Les testsgénotypiques de résistance par séquençage classique (méthode de Sanger) ne permettent pas dedétecter les virus porteurs de mutations de résistance (MR) présents à taux minoritairereprésentant moins de 20% de la population virale plasmatique. Dans notre étude (cohorteANRS CO3), l’utilisation de l’ultra-deep sequencing (UDS) a permis de détecter 1.4 fois plusde MR avant traitement et 1.3 fois plus à l’EV en comparaison à la technique de séquençageclassique, confirmant la haute sensibilité de l’UDS pour la détection des MR. Les MRminoritaires détectées uniquement par UDS augmentaient la résistance génotypique du virus autraitement ARV chez 4% des patients à l’initiation du traitement et 21% des patients à l’EV.Les conséquences des épisodes de charges virales de faible niveau persistantes (CVF) entre 50et 200 copies/ml (CVF50-200) ne sont pas clairement établies du fait de l’insuffisance dedonnées dans la littérature. Dans nos études de cohortes (cohortes ANRS CO3 et ART-CC), 4-9% des patients ont présenté au moins un épisode de CVF50-200. La survenue d’une CVF50-200 était associée à un risque plus de 2 fois plus élevé d’EV>200 copies/ml, quels que soient ladurée de la CVF, l’historique de traitement ou le traitement ARV lors de la CVF50-200(régimes comportant des INNTI ou des IP/r). La survenue d’une CVF n’était pas associée à lasurvenue d’un évènement classant SIDA ni au décès, avec toutefois un suivi médian de 3 ans. / The goal of antiretroviral therapy (ART) is to reach undetectable plasma HIV viral load in orderto reduce HIV-related morbidity and mortality.The presence of ART-resistant virus can compromise the efficiency of these treatments,resulting in virological failure (VF). Standard genotyping by Sanger sequencing (SS) usedcurrently in clinical practice cannot detect low-frequency viral variants harbouring drugresistance associated mutations (DRM) representing less than 20% of the viral population. Inour study, the use of ultra-deep sequencing (UDS) allowed us to detect 1.4-fold more DRMsbefore ART and 1.3-fold more DRMs at VF compared to SS, confirming the high sensitivity ofUDS for the detection of DRMs. The low-frequency DMRs detected only by UDS modified thegenotypic resistance of the virus to the prescribed treatment for 4% of the patients before ARTinitiation and for 21% of the patients at VF.The impact of persistent low-level viremia (LLV) between 50 and 200 copies/ml (LLV50-200)remains uncertain due to the lack of controlled comparison data. In our cohort studies (ANRSCO3 and ART-CC cohorts), 4-9% of HIV-infected patients experienced at least one episode ofLLV50-200. LLV50-200 was strongly associated with a twice higher risk of VF>200copies/ml,independently of the duration of LLV, the history of treatment or the type of ART regimen atLLV (NNRTI or PI-based regimens). LLV was not associated with AIDS event or death witha median follow-up of only 3 years.

Le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) est à l’origine d’une infection chronique, elle-même responsable du développement du syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA), un état de grande vulnérabilité où le corps humain est à la merci d’infections opportunistes pouvant s’avérer fatales. Aujourd’hui, 30 ans après la découverte du virus, même si aucun vaccin n’a réussi à contrôler la pandémie, la situation s’est grandement améliorée. Conséquemment à l’arrivée de traitements antirétroviraux hautement actifs (HAART) à la fin des années 1990, la mortalité associée au VIH/SIDA a diminué et un plus grand nombre de personnes vivent maintenant avec l'infection. La présente thèse avait pour objectif d’aborder trois situations problématiques, en dépit de l’efficacité reconnue des HAART, plus particulièrement la faible charge virale persistante (LLV) et sa relation avec l’échec virologique, ainsi que les effets de certains antirétroviraux (ARV) sur les fonctions rénale et hépatique. Les objectifs précis étaient donc les suivants : 1) étudier le risque d’échec virologique à long terme chez les patients sous HAART dont la charge virale est indétectable comparativement aux patients affichant une LLV persistante; 2) évaluer sur le long terme la perte de fonction rénale associée à la prise de ténofovir (TDF) 3) étudier sur le long terme l'hyperbilirubinémie associée à la prise d’atazanavir (ATV) et ses autres déterminants possibles. Afin d’atteindre les trois objectifs susmentionnés, une cohorte de 2 416 patients atteints du VIH/SIDA, suivis depuis juillet 1977 et résidant à Montréal, a été utilisée. Pour le premier objectif, les résultats obtenus ont montré un risque accru d’échec virologique établi à >1000 copies/ml d’ARN VIH chez tous les patients qui présentaient une LLV persistante de différentes catégories durant aussi peu que 6 mois. En effet, on a observé qu’une LLV de 50-199 copies/ml persistant pendant six mois doublait le risque d’échec virologique (Hazard ratio (HR)=2,22, Intervalle de confiance (CI) 95 %:1,60–3,09). Ces résultats pourraient modifier la façon dont on aborde actuellement la gestion des patients affichant une LLV, et plus particulièrement une LLV de 50-199 copies/ml, pour laquelle aucune recommandation clinique n’a encore été formulée en raison du manque de données. Pour le deuxième objectif, on a observé une augmentation du risque de perte de fonction rénale de l’ordre de 63 % (HR=1,63; 95% CI:1,26–2,10) chez les patients sous TDF comparativement aux patients traités avec d’autres ARV. La perte de fonction rénale directement attribuable à la prise de TDF, indique que cette perte est survenue au cours des premières années de l’exposition du patient au médicament. D’une perspective à long terme, cette perte est considérée comme modérée. Enfin, pour ce qui est du troisième objectif, on a constaté que l’incidence cumulative d’hyperbilirubinémie était très élevée chez les patients sous ATV, mais que cette dernière pouvait régresser lorsque l’on mettait fin au traitement. L’hyperbilirubinémie à long terme observée avec la prise d’ATV n’a été associée à aucun effet néfaste pour la santé. Dans l’ensemble, la présente thèse a permis de mieux comprendre les trois situations problématiques susmentionnées, qui font actuellement l’objet de débats au sein de la communauté scientifique, et d’éclairer sous un jour nouveau la gestion des patients séropositifs sous traitement médicamenteux. / Human immonudeficiency virus (HIV) is a virus causing a chronic infection responsible for Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS), a state of vulnerability of the body where different opportunistic infections will ultimately be fatal. About 30 years after the discovery of the virus, even if no vaccine is available to control the pandemia, situation has changed for the best. With the arrival of highly active anti-retroviral therapy (HAART) in the late 90's, a reduction in HIV/AIDS mortality rate and growing number of persons living with the infection were observed. The overall objective of this thesis was to address three problematic situations, despite recognised HAART efficacy, especially low-level viremia (LLV) and its relationship with virologic failure, and the impacts of certain antiretrovirals (ARV) on kidney and hepatic functions. The specific objectives were: 1) to study the risk of virologic failure in long-term perspective in undetectable patients under HAART in comparison to patients with persistent LLV; 2) to evaluate the long-term loss of kidney function related to tenofovir (TDF) exposure 3) to evaluate long-term hyperbilirubinemia related to atazanavir (ATV) exposure and other possible determinants. In order to address the three specific objectives, a cohort of patients 2416 living with HIV/AIDS followed in Montreal since July 1977 was used. For the first objective, analyses and results shown an increased risk of virological failure defined as >1000 copies/mL of HIV RNA, for all categories of persistent LLV as soon as 6 months of persistent duration. Persistent LLV of 50-199 copies/mL for 6 months doubled the risk of virologic failure (Hazard ratio (HR)=2,22, Confidence interval (CI) 95%: 1,60-3,09). The results shed new light for the management of patients with LLV, especially for LLV of 50-199 copies/mL, for which no clinical recommendation is currently available due to a lack of data. For the second objective, an increased risk of loss of kidney function of 63% (HR=1.63; 95% CI:1.26–2.10) associated to TDF exposure in comparison to patients taking other ARV was observed. The cumulative eGFR loss directly attribuable to TDF also shown that this loss occured during the first years of exposure. This loss was mild in a long-term perspective. For the third objective, it has been shown that the cumulative incidence of hyperbilirubinemia in ATV users was very high and that regression was possible if ATV exposure was ended. Long-term hyperbilirubinemia related to ATV use was not associated with adverse health outcome. Overall, this thesis allowed a better understanding of these three problematics currently debated in scientific literature and shed new lights on management of HIV positive patients under therapy.

Le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) est à l’origine d’une infection chronique, elle-même responsable du développement du syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA), un état de grande vulnérabilité où le corps humain est à la merci d’infections opportunistes pouvant s’avérer fatales. Aujourd’hui, 30 ans après la découverte du virus, même si aucun vaccin n’a réussi à contrôler la pandémie, la situation s’est grandement améliorée. Conséquemment à l’arrivée de traitements antirétroviraux hautement actifs (HAART) à la fin des années 1990, la mortalité associée au VIH/SIDA a diminué et un plus grand nombre de personnes vivent maintenant avec l'infection. La présente thèse avait pour objectif d’aborder trois situations problématiques, en dépit de l’efficacité reconnue des HAART, plus particulièrement la faible charge virale persistante (LLV) et sa relation avec l’échec virologique, ainsi que les effets de certains antirétroviraux (ARV) sur les fonctions rénale et hépatique. Les objectifs précis étaient donc les suivants : 1) étudier le risque d’échec virologique à long terme chez les patients sous HAART dont la charge virale est indétectable comparativement aux patients affichant une LLV persistante; 2) évaluer sur le long terme la perte de fonction rénale associée à la prise de ténofovir (TDF) 3) étudier sur le long terme l'hyperbilirubinémie associée à la prise d’atazanavir (ATV) et ses autres déterminants possibles. Afin d’atteindre les trois objectifs susmentionnés, une cohorte de 2 416 patients atteints du VIH/SIDA, suivis depuis juillet 1977 et résidant à Montréal, a été utilisée. Pour le premier objectif, les résultats obtenus ont montré un risque accru d’échec virologique établi à >1000 copies/ml d’ARN VIH chez tous les patients qui présentaient une LLV persistante de différentes catégories durant aussi peu que 6 mois. En effet, on a observé qu’une LLV de 50-199 copies/ml persistant pendant six mois doublait le risque d’échec virologique (Hazard ratio (HR)=2,22, Intervalle de confiance (CI) 95 %:1,60–3,09). Ces résultats pourraient modifier la façon dont on aborde actuellement la gestion des patients affichant une LLV, et plus particulièrement une LLV de 50-199 copies/ml, pour laquelle aucune recommandation clinique n’a encore été formulée en raison du manque de données. Pour le deuxième objectif, on a observé une augmentation du risque de perte de fonction rénale de l’ordre de 63 % (HR=1,63; 95% CI:1,26–2,10) chez les patients sous TDF comparativement aux patients traités avec d’autres ARV. La perte de fonction rénale directement attribuable à la prise de TDF, indique que cette perte est survenue au cours des premières années de l’exposition du patient au médicament. D’une perspective à long terme, cette perte est considérée comme modérée. Enfin, pour ce qui est du troisième objectif, on a constaté que l’incidence cumulative d’hyperbilirubinémie était très élevée chez les patients sous ATV, mais que cette dernière pouvait régresser lorsque l’on mettait fin au traitement. L’hyperbilirubinémie à long terme observée avec la prise d’ATV n’a été associée à aucun effet néfaste pour la santé. Dans l’ensemble, la présente thèse a permis de mieux comprendre les trois situations problématiques susmentionnées, qui font actuellement l’objet de débats au sein de la communauté scientifique, et d’éclairer sous un jour nouveau la gestion des patients séropositifs sous traitement médicamenteux. / Human immonudeficiency virus (HIV) is a virus causing a chronic infection responsible for Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS), a state of vulnerability of the body where different opportunistic infections will ultimately be fatal. About 30 years after the discovery of the virus, even if no vaccine is available to control the pandemia, situation has changed for the best. With the arrival of highly active anti-retroviral therapy (HAART) in the late 90's, a reduction in HIV/AIDS mortality rate and growing number of persons living with the infection were observed. The overall objective of this thesis was to address three problematic situations, despite recognised HAART efficacy, especially low-level viremia (LLV) and its relationship with virologic failure, and the impacts of certain antiretrovirals (ARV) on kidney and hepatic functions. The specific objectives were: 1) to study the risk of virologic failure in long-term perspective in undetectable patients under HAART in comparison to patients with persistent LLV; 2) to evaluate the long-term loss of kidney function related to tenofovir (TDF) exposure 3) to evaluate long-term hyperbilirubinemia related to atazanavir (ATV) exposure and other possible determinants. In order to address the three specific objectives, a cohort of patients 2416 living with HIV/AIDS followed in Montreal since July 1977 was used. For the first objective, analyses and results shown an increased risk of virological failure defined as >1000 copies/mL of HIV RNA, for all categories of persistent LLV as soon as 6 months of persistent duration. Persistent LLV of 50-199 copies/mL for 6 months doubled the risk of virologic failure (Hazard ratio (HR)=2,22, Confidence interval (CI) 95%: 1,60-3,09). The results shed new light for the management of patients with LLV, especially for LLV of 50-199 copies/mL, for which no clinical recommendation is currently available due to a lack of data. For the second objective, an increased risk of loss of kidney function of 63% (HR=1.63; 95% CI:1.26–2.10) associated to TDF exposure in comparison to patients taking other ARV was observed. The cumulative eGFR loss directly attribuable to TDF also shown that this loss occured during the first years of exposure. This loss was mild in a long-term perspective. For the third objective, it has been shown that the cumulative incidence of hyperbilirubinemia in ATV users was very high and that regression was possible if ATV exposure was ended. Long-term hyperbilirubinemia related to ATV use was not associated with adverse health outcome. Overall, this thesis allowed a better understanding of these three problematics currently debated in scientific literature and shed new lights on management of HIV positive patients under therapy.

Des progrès importants ont été réalisés dans la thérapie des personnes vivant avec le VIH (PVVIH) avec le développement d’antirétroviraux (ARV) de plus en plus efficaces, sûrs avec une bonne innocuité et tolérance. Cependant, des défis thérapeutiques demeurent chez les PVVIH dont le VIH pourrait être porteur de mutations génétiques conférant de la résistance aux traitements soit en raison d’une histoire d’échec thérapeutique antérieur soit en raison d’une exposition antérieure à une mono/bithérapie aux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) (thérapie sous-optimale qui se faisait avant l’ère des trithérapies). Chez ces patients, les cliniciens peuvent tenter des combinaisons peu étudiées dans l’espoir de mieux contrôler la charge virale ou de réduire les effets secondaires. Ainsi, cette thèse par articles avait trois objectifs qui visaient à étudier des thérapies utilisées chez ces patients mais pour lesquelles il y a peu ou pas de données. Le premier objectif (article 1) consistait à déterminer si l'efficacité du régime ARV avec dolutégravir chez les patients stables (dont la charge virale est supprimée) variait en présence d'une histoire d’échec virologique ou d’exposition antérieure à la thérapie sous-optimale. Le deuxième objectif (article 2) visait à comparer l’issue virologique des PVVIH stables ayant un échec virologique documenté ou une exposition antérieure à la thérapie sous-optimale et qui ont maintenu leur régime inhibiteur de la protéase/ritonavir (IP/r) par rapport à ceux qui sont passés au dolutégravir. Finalement, le troisième objectif (article 3) était de comparer le risque d’échec virologique chez les PVVIH avec une histoire d’échec virologique ou de thérapie sous-optimale prenant un traitement non standard d’ARV composé d’abacavir/ténofovir disoproxil (ABC/TDF) avec un 3e ARV d’une classe différente par rapport à un régime composé d’un traitement de fond standard. Nous avons utilisé les données de la cohorte VIH du Québec qui regroupe 10 219 PVVIH suivies au niveau de quatre centres à Montréal incluant la Clinique de médecine urbaine du Quartier Latin (CMUQL), la Clinique médicale l’Actuel (CMA), le Centre hospitalier universitaire de Montréal (CHUM) et le Centre universitaire de santé McGill (CUSM). Une restriction à certains patients a été réalisée pour chacun des objectifs. Les patients avec une charge virale indétectable qui avaient reçu une thérapie avec dolutégravir + 2 INTI à partir de 2013 ont été retenus pour l’objectif 1. Le modèle de risque proportionnel de Cox avec score de propension a été utilisé afin de comparer l’issue virologique des patients sous dolutégravir en fonction de l’exposition étudiée. Pour l’objectif 2, les patients stables avec une histoire d’échec virologique documenté ou d’exposition à une thérapie sous-optimale qui étaient sous IP/r + 2 INTI à partir de 2014 ont été sélectionnés. Le modèle de Cox structurel marginal a permis de voir l’effet du changement de traitement vers le dolutégravir + 2 INTI en comparaison avec ceux qui sont restés sur IP/r + 2 INTI. Pour l’objectif 3, les patients avec une histoire d’échec virologique documenté ou d’exposition à une thérapie sous-optimale qui étaient sous traitements de fond standards (abacavir/lamivudine, ténofovir disoproxil/emtricitabine, ténofovir disoproxil/lamivudine) avec un agent autre qu’un INTI à partir du 1er janvier 2006 ont été retenus. Le modèle multivarié proportionnel de Cox a été utilisé afin de comparer l’issue virologique des patients passés à un régime de thérapie inhabituelle à base d’ABC/TDF par rapport à ceux qui sont restés sur traitement de fond standard. L’article 1 a montré une efficacité similaire du dolutégravir chez les patients stables avec ou sans histoire d’échec virologique documenté ou d’exposition à une thérapie sous-optimale (Hazard ratio ajusté (HRa)=0,84 (IC95% : 0,35 - 2,01)). Dans l’article 2, aucune preuve d'un risque accru d'échec virologique n’a été trouvée chez les patients stables ayant déjà eu un échec virologique antérieur ou une exposition à une thérapie sous-optimale qui ont eu un changement de régime vers le dolutégravir en comparaison avec ceux qui ont maintenu leur régime IP/r (HRa=0,57 (IC95% : 0,21 - 1,52)). Dans l’article 3, une réduction non significative du risque d’échec virologique avec le traitement de fond non standard à base d’ABC/TDF a été trouvée par rapport au traitement de fond standard (HRa=0,45 (IC95% : 0,06 - 3,36)). En conclusion, les résultats de cette thèse n’ont pas montré un effet de la présence d’échec virologique antérieur ou d’exposition à une thérapie sous-optimale sur l’efficacité du dolutégravir. Par ailleurs, les résultats ont permis de constater que le changement vers le dolutégravir + 2 INTI pour des patients stables sur un régime IP/r + 2 INTI peut être envisagé malgré la présence ou la suspicion de mutation de résistance aux INTI. Ces résultats sont importants puisqu’ils devraient permettre de faire changer les guides cliniques concernant le dolutégravir chez les patients stables. Par contre, nos résultats n’ont pas réussi à montrer un avantage significatif à utiliser le traitement de fond à base d’ABC/TDF en comparaison au traitement de fond standard chez des patients présentant une histoire d’échec virologique ou d’exposition à la thérapie sous-optimale. / Significant progress has been made in treatment for people living with HIV (PLHIV) with the development of increasingly effective antiretroviral (ARV) therapy, safe with good tolerability. However, clinicians can sometimes face treatment challenges related to the monitoring of PLHIV whose HIV could carry genetic mutations conferring resistance to treatments either because of a history of virologic failure or because of previous exposure to mono/bitherapy to nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTIs) (suboptimal therapy that was provided before the era of triple therapy). In these patients, clinicians can sometimes try less studied combinations in the hopes to better control viral load or reduce side effects in these patients. Therefore, this thesis by articles had three objectives aiming to evaluate less studied therapies that are used in these patients. The first objective (Paper 1) was to determine whether the efficacy of ARV regimen with dolutegravir in stable patients (whose viral load is controlled) varied in the presence of a history of virologic failure or with a previous exposure to suboptimal therapy regimen. The second objective (Paper 2) was to study virologic outcome after switching to dolutegravir compared to remaining on a boosted protease inhibitor (PI/r) regimen in stables PLHIV with prior documented virologic failure or exposure to mono/dual NRTI. Finally, the third objective (Paper 3) was to compare the risk of virologic failure for PLHIV who have previous documented virologic failure or prior exposure to suboptimal therapy taking an ARV therapy composed of abacavir/tenofovor (ABC/TDF) with a third agent of a different class, versus an ARV regimen composed of a standard backbone also with a non-NRTI third agent. We used data from the Quebec HIV cohort which brings together clinical information from 10,219 PLHIV followed in four clinical care centers in Montreal including the “Clinique de médecine urbaine du Quartier Latin (CMUQL)”, “Clinique médicale l’Actuel (CMA)”, the “Centre hospitalier de l'Université de Montréal (CHUM)” and the “McGill University Health Center (MUHC)”. A restriction to some patients in the cohort was made with regards to each objective of this thesis. Patients with an undetectable viral load who had received therapy with dolutegravir +2 NRTI from 2013 were selected for the objective 1. A Cox proportional hazard model with propensity score was used to compare the virologic outcome of patients on dolutegravir according to the exposure. For objective 2, patients with an undetectable viral load with an history of documented virologic failure or exposure to suboptimal therapy who were on PI/r + 2 NRTI from 2014 were selected. A marginal structural Cox model was used to measure the effect of switching to dolutegravir +2 NRTI compared to those who remained on PI/r + 2 NRTI therapy. For objective 3, patients with a documented virologic failure or exposure to suboptimal therapy in standard backbone (abacavir/lamivudine, tenofovir disoproxil/emtricitabine, tenofovir disoproxil/lamivudine) with another agent from January 01, 2006 were selected. A Cox proportional multivariate model was used to compare the virologic outcome of patients who switched to a non-standard regimen including ABC/TDF therapy versus those who remained on standard backbone. The article 1 suggested similar virologic efficacy of dolutegravir in stables patients with or without an history of documented virologic failure or exposure to suboptimal therapy (adjusted Hazard Ratio (aHR)=0,84 (95%CI: 0,35 - 2,01)). In article 2, no evidence of an increased risk of virologic failure was found in stables patients who had a regimen switched to dolutegravir compared to those who maintained their regimen with PI/r in patients who have had previous virologic failure or exposure to suboptimal therapy (aHR=0,57 (95%CI: 0,21 - 1,52)). In article 3, a non-significant reduction in the risk of virologic failure with the non-standard backbone including ABC/TDF was found compared to standard backbone (aHR=0,45 (95%CI: 0,06 - 3,36)). In conclusion, the results of this thesis first suggested no effect of the presence of previous virologic failure or exposure to suboptimal therapy on the efficacy of dolutegravir in stables patients. In addition, the results showed that the switch to dolutegravir +2 NRTI for patients with an undetectable viral load on PI/r +2NRTI regimen can be considered despite the presence of proved or suspected NRTI resistance mutation. These results are of great importance as they should lead to changes the clinical guidelines for the use of dolutegravir in stable patients. On the other hand, our results failed to show a significant advantage to the use of the backbone ABC/TDF instead of standard backbones in patients with prior documented virologic failure or previous exposure to suboptimal therapy.