Objectif Dans le Chapitre 2, une revue narrative a été réalisée pour identifier les réductions volumétriques de l’hippocampe (HC) et du cortex entorhinal (EC). Puis, dans le Chapitre 3, nous avons exploré les différences volumétriques entre le déficit cognitif léger de type amnésique avec symptômes dépressifs (aMCI/D+), le aMCI sans symptômes dépressifs (aMCI/D-) et la dépression gériatrique (LLD). Méthode Nous avons examiné l’atrophie de l’HC et du EC de 16 études réalisées avec des sujets aMCI et 10 études réalisées auprès de patients LLD (Chapitre 2). Dans le cadre du projet pilote dont les résultats sont rapportés dans le Chapitre 3, nous avons constitué trois groupes (aMCI/D+, aMCI/D- et LLD) de six sujets. L’HC et le EC ont été tracés manuellement par un collaborateur expert. Les analyses statistiques (analyse de la variance, analyse de la variance à un facteur, modèle de régression, régression classique et régression de type bootstrap) ont été exécutées par un statisticien. Résultats La revue narrative a révélé que la réduction du volume de l’HC était significative dans 92% des études et celle du EC dans 50% des études. Le projet pilote a démontré que l’HC gauche avait un volume davantage réduit dans le aMCI/D- versus la LLD et le aMCI/D+. L’HC droit avait un volume plus petit dans le aMCI/D- en comparaison avec la LLD et le aMCI/D+. Le EC gauche dans le aMCI/D+ avait une valeur moyenne réduite comparativement au EC dans les groupes aMCI/D- et LLD. Enfin, le EC droit apparaissait similaire dans les trois groupes. Conclusion La réduction du volume de l’HC était significative dans presque 100% des études et celle du EC dans 50% des études dans la revue narrative. La perte de volume de l’HC et de l’EC diffère selon le groupe. Une analyse de puissance suggère qu’un plus grand échantillon permettra de confirmer le caractère significatif des différences rapportées dans les résultats. Plusieurs recommandations ont été faites dans le but d’améliorer le design de l’étude en vue d’un projet à plus grande échelle. / Objectives First, we sought to identify HC and ERC volume reductions in aMCI and LLD with a narrative review. Second, we explored whether or not there existed differences in terms of HC and EC volume reduction between aMCI/D+, aMCI/D- and LLD. Method We examined the extent of HC and EC atrophy as reported in 16 aMCI and 10 LLD studies. Then, we proceeded to the pilot project. HC and EC were manually traced by an expert and statistical analyses (ANOVA, one-way ANOVA, regression model, classical regression and boostrap regression) were done by a statistician. Results The narrative review revealed that total HC volume reduction was significant in 92% of aMCI and 50% of LLD studies. The pilot project showed that left HC was considerably smaller in aMCI/D- than in LLD and aMCI/D+. Similarly, right HC was smaller in aMCI/D- than in LLD and aMCI/D+. Left EC had a lower mean value in aMCI/D+ than aMCI/D- and LLD. Right EC appeared to be approximately equal between aMCI/D+, aMCI/D- and LLD. Conclusion Total HC volume reduction was significant in almost 100% of aMCI and 50% of LLD studies of the narrative review.Volume loss of total and lateralized HC in LLD studies seemed fairly similar to that of aMCI studies in terms of percentage. Post hoc power analysis revealed that the number of participants in each group should be increased to detect significant volumetric differences. One of the goals of this pilot project was to provide recommendations in order to improve the design of the research before a larger experiment.

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Objectif: Les deux objectifs principaux de cette thèse étaient de développer 1) des modèles mathématiques pour prédire l’efficacité populationnelle de la vaccination contre les VPH et 2) des méthodes pour quantifier l’incertitude autour des prédictions de ces modèles. Méthode: Nous avons développé trois modèles mathématiques: 1) un modèle statique compartimental de l’histoire naturelle du cancer du col de l’utérus (Modèle1), 2) un modèle dynamique individus-centré de l’infection aux VPH (Modèle2), et 3) un modèle dynamique individus-centré de l’histoire naturelle des maladies associées aux VPH (Modèle3). Résultats: Les trois modèles ont prédit que la vaccination des filles pourrait diminuer substantiellement le fardeau des maladies associées aux VPH, au Canada. La durée de protection vaccinale a été identifiée comme étant le paramètre influençant le plus les résultats d’efficacité populationnelle. Le modèle 3 a prédit que le vaccin bivalent pourrait prévenir légèrement plus de cas de cancer du col sur le long terme, alors que le vaccin quadrivalent a le potentiel de réduire drastiquement les condylomes sur le court terme. Finalement, le modèle 3 a suggéré que le vaccin nonavalent actuellement en développement pourrait rapporter des bénéfices additionnels importants si son efficacité et sa durée de protection sont supérieures à 85% et 30 ans, respectivement. D’un point de vue méthodologique, nous avons développé une procédure de calibration multivariée capable de quantifier l’incertitude paramétrique dans les modèles. Elle nous a permis de montrer l’importance de cette incertitude et la nécessité de la représenter dans les résultats. Pour finir, nous avons quantifié l’incertitude structurelle liée aux hypothèses de modélisation suivantes: immunité de groupe, immunité naturelle, durée des partenariats, groupement des génotypes VPH et fonctions de temps utilisées pour représenter le déclin de la protection vaccinale. Conclusion: Nous avons développé des modèles de complexité croissante, en parallèle avec les méthodes de calibration adéquates, afin de pouvoir suivre et répondre aux questions de santé publique du moment. Notre dernier modèle est présentement utilisé pour examiner l’impact de la vaccination sur les inégalités de santé et sera utilisé dans le futur pour évaluer le rapport de coût-efficacité des nouveaux vaccins et optimiser les programmes de dépistage. / Objective: The two main objectives of this thesis were to develop 1) mathematical models to predict the population-level impact of HPV vaccination in Canada, and 2) methods to quantify uncertainty around model predictions. Methods: We developed three mathematical models: 1) a static compartmental model of cervical cancer natural history (Model 1), 2) an individual-based dynamic model of HPV infection (Model 2), and 3) the first individual-based transmission-dynamic model of partnership formation and dissolution, and natural history of multi-type HPV infection and disease (anogenital warts, and cervical, anogenital and oropharyngeal cancers) (Model 3). For each model, an extensive fitting procedure was conducted, which identified multiple posterior parameter combinations (out of hundreds of thousands of prior parameter sets) that fit simultaneously highly stratified behavioral and epidemiologic data, taken from the literature, population-based datasets, and original studies. Parameter uncertainty was illustrated by presenting the median [10th;90th percentiles] of predictions, using the posterior parameter combinations. Sensitivity analysis was conducted varying vaccine efficacy, duration of protection, coverage and vaccination strategies. Results: We provided the following evidence for HPV vaccination recommendations. Models 1-3 predicted that girls-only HPV vaccination can substantially reduce HPV-related burden of disease. Predictions were most sensitive to duration of vaccine protection. Model 3 predicted that the bivalent vaccine will be slightly more effective at preventing cervical cancer in the longer term. However, the quadrivalent vaccine will substantially reduce anogenital warts. Finally, the candidate nonavalent vaccine has the potential to produce substantial incremental benefits if its efficacy and duration of protection are at least 85% and 30 years, respectively. From a methodological point of view, we illustrated that parameter uncertainty surrounding HPV natural history parameters is important and must be presented when providing predictions to decision makers. Finally, we identified key structural assumptions that influence predictions: herd immunity, natural immunity, partnership duration, individual genotypes and vaccine waning function. Conclusion: We developed increasingly sophisticated HPV models and calibration techniques to keep track with the increasingly complex policy questions being asked. Our final model is being used to examine the impact of HPV vaccination on health inequalities, evaluate the cost-effectiveness of HPV vaccination, and optimize screening.

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Les patients avec fracture isolée de la hanche (FIH) sont communément exclus des évaluations de la performance des centres de traumatologie. Cependant, il n’existe pas de définition standardisée des FIH pour les exclure. Nous avons conduit une revue systématique de la littérature afin d’évaluer s’il y avait consensus sur la définition d’une FIH. Le consensus était atteint si plus de 50 % des études utilisaient la même définition. Nous avons ensuite conduit une étude de cohorte rétrospective multicentrique pour évaluer l’influence de l’hétérogénéité dans la définition d’une FIH sur les évaluations de performance en traumatologie Le niveau d’accord entre le risque de mortalité ajusté de chaque centre selon les différentes définitions a été évalué avec le coefficient de corrélation de Pearson. Un coefficient ≥0,95 reflétait un accord acceptable1. Seulement 18 % des études de la revue ont utilisé la même définition. Les coefficients de corrélation entre définitions étaient tous supérieurs à 0,95. Il n’y a pas de consensus sur la définition d’une FIH utilisée comme critère d’exclusion dans les évaluations de performance des centres de traumatologie. Cependant, cette hétérogénéité n’a pas d’influence sur les résultats des évaluations de performance. / Patients with isolated hip fractures (IHF) are commonly excluded from trauma center performance evaluations. However, there is no standardized definition of IHF available. We performed a systematic literature review to evaluate whether there was consensus on the definition of IHF. Consensus was considered to be reached if over 50% of studies used the same definition. We then conducted a retrospective, multicentre cohort study to evaluate the influence of heterogeneity in IHF definitions on trauma center performance evaluations. Agreement between estimates of risk-adjusted mortality for each trauma center across definitions was evaluated with Pearson’s correlation coefficients. A coefficient above 0.95 was considered to represent acceptable agreement. Only 18% of studies in the review used the same definition of IHF. Correlation coefficients across definitions were all above 0.95. Results suggest that there is a lack of consensus on the most appropriate definition of IHF used as an exclusion criterion in trauma center performance evaluations. However, heterogeneity in definitions has little influence on the results of performance evaluations.

Tableau d'honneur de la FÉS

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