Le motif spiroacétal constitue une partie du squelette de nombreux produits naturels possédant des activités biologiques variées. Récemment, de nouveaux spiroacétals de synthèse incorporant un hétéroatome supplémentaire en bêta du carbone spiranique et possédant des activités biologiques intéressantes, ont été décrits. Nous avons mis au point une synthèse efficace et modulable de spiroacétals originaux possédant des hétéroatomes (oxygène, soufre, azote) en position 4 et 10 du squelette 1,7-dioxaspiro[5.5]undécane. Elle repose sur une étape clé de déprotection-spirocyclisation d'une cétone masquée obtenue par substitution nucléophile du 1,3-dichloropropanone O-benzyloxime par des précurseurs issus du solkétal. Ainsi nous avons préparé les motifs 4,10-dioxa-, 4,10-dithia-, 4-thia-10-oxa-, 10-aza-4-thia- et 10-aza-4-oxa-1,7-dioxaspiro[5.5]undécanes, pour lesquels une étude structurale complète a été effectuée par RMN. Une première approche du motif 4,10-diaza- est également présentée

Ce travail de thèse porte sur l'analyse conformationelle de biomolécules en phase gazeuse. L'étude d'objets complexes en phase gazeuse permet de connaître les facteurs intrinsèques stabilisant leur structure. La première étape de mes travaux a été le couplage entre un appareil de mobilité ionique (IMS) et un appareil de spectrométrie de masse (MS). Nous avons simulé (SimIon) et développé différentes optiques ioniques fonctionnant à haute pression (entonnoirs à ions, piège ionique). Ces modifications expérimentales nous ont permis de commencer des études conformationnelles de biomolécules en phase gazeuse.Les premières expériences avaient pour objectif d'observer les facteurs stabilisants une structure secondaire sur des séries de peptides analogues. La première étude a été réalisée sur des séries de polyalalanines et de polyglycines de formules Arg(Ala)4XxxAla4Lys et Arg(Gly)4Xxx(Gly)4Lys, où Xxx est l'un des 20 acides aminés naturels. Nous nous sommes intéressés à l'influence de l'acide aminé central sur la conformation globale. Puis nous avons observés la stabilité de l'hélice de la partie transmembranaire de la protéine M2 du virus de la grippe A et de différents mutants. Ces études ont permit de montrer l'importance de la solvatation des charges en phase gazeuse.Enfin nous avons initié une étude sur le repliement des protéines en utilisant une protéine modèle, le lysozyme. Nous nous sommes plus particulièrement intéressés aux mécanismes de repliements en fonction du degré d'oxydation de cette dernière

Ce travail de thèse porte sur l’analyse conformationelle de biomolécules en phase gazeuse. L’étude d’objets complexes en phase gazeuse permet de connaître les facteurs intrinsèques stabilisant leur structure. La première étape de mes travaux a été le couplage entre un appareil de mobilité ionique (IMS) et un appareil de spectrométrie de masse (MS). Nous avons simulé (SimIon) et développé différentes optiques ioniques fonctionnant à haute pression (entonnoirs à ions, piège ionique). Ces modifications expérimentales nous ont permis de commencer des études conformationnelles de biomolécules en phase gazeuse.Les premières expériences avaient pour objectif d’observer les facteurs stabilisants une structure secondaire sur des séries de peptides analogues. La première étude a été réalisée sur des séries de polyalalanines et de polyglycines de formules Arg(Ala)4XxxAla4Lys et Arg(Gly)4Xxx(Gly)4Lys, où Xxx est l’un des 20 acides aminés naturels. Nous nous sommes intéressés à l’influence de l’acide aminé central sur la conformation globale. Puis nous avons observés la stabilité de l’hélice de la partie transmembranaire de la protéine M2 du virus de la grippe A et de différents mutants. Ces études ont permit de montrer l’importance de la solvatation des charges en phase gazeuse.Enfin nous avons initié une étude sur le repliement des protéines en utilisant une protéine modèle, le lysozyme. Nous nous sommes plus particulièrement intéressés aux mécanismes de repliements en fonction du degré d’oxydation de cette dernière / This work deals with the conformational studies of biomolecules in gas phase. The gas phase allows observing the intrinsic factors that stabilize the structure.The first step of this work consisted in coupling an ion mobility tube and a mass spectrometer (IM-MS). Especially, ion optics working at high pressure had to be developed (ion funnels, cylindrical ion trap). These experimental modifications allowed us to realising conformational studies in vacuo.This work is build around two major axes. The first one deals with the understanding of the factors that stabilize the secondary structure in gas phase. We have studied series of peptides with similar sequences. We studied a series of polyalanines and polyglycines who have the following formula Arg(Ala)4XxxAla4Lys et Arg(Gly)4Xxx(Gly)4Lys, where Xxx is one of the 20 natural amino acids. We are looking the influence of central amino acid on the global structure of peptides. After that we have observed the stability of the helix of the transmembran domain of the M2 protein of virus Influenza A and some mutants. These studies allow showing the importance of the charge solvatation in the gas phase.Finally, we are initiated a study on the refolding of proteins and more particularly on a model protein: the Lysozyme. We are studied the refolding in function of oxide degrees

Dans notre groupe, nous nous intéressons au développement de peptides contenant des acides γ-aminés. Comme d’autres peptides contenant des acides aminés non naturels, ils ont montré leur capacité à posséder des conformations stables et/ou des propriétés biologiques intéressantes. De plus, ces peptides sont généralement résistant à la protéolyse. Dans l’objectif de synthétiser des acides -diaminés sous la forme d’un seul stéréoisomère, nous avons développé une voie de synthèse reposant sur une réaction de Blaise suivie d’une réduction diastéréosélective. En appliquant cette méthode, nous avons synthétisé des acides β,γ-diaminés dérivés de la D-phénylalanine et de l’acide L-glutamique. Le premier a été utilisé pour concevoir des analogues d’un peptide antimicrobien, la gramicidine S. Comparé à la molécule parent, les analogues ont montré une cytotoxicité beaucoup moins importante pour les cellules hôtes tout en conservant une activité antibactérienne intéressante. Cette étude nous a donné de meilleures connaissances pour développer d’autres analogues de la gramicidine S ainsi que d’autres peptides antimicrobiens. Nous avons également effectué de nombreuses optimisations pour synthétiser de façon efficace des acides β,γ-diaminés cycliques à partir de l’acide L-glutamique. Les oligomères incorporant ces acides β,γ-diaminés et des acides α-aminés ont montré un fort potentiel pour l’adoption de conformations stables. Ces études vont être poursuivies. / In our group, we are interested in developing peptides containing β,γ-diamino acids . Along with many other peptides containing unnatural amino acids, they have shown the ability to possess stable conformations and/or interesting biological activities. Moreover, those peptides are usually more resistant to proteolysis. In order to synthesize stereopure γ-amino acids, we have developed a synthetic route using Blaise reaction and subsequent diastereoselective reduction as key reactions. Through applying this method, we have synthesized β,γ-diamino acids derived from D-phenylalanine and L-glutamic acid. The former β,γ-diamino acid was used for designing antimicrobial peptide gramicidin S analogues. Compared with mother molecule, the analogues exerted much less host cell cytotoxicity while remaining interesting antibacterial activity. Meanwhile, it gave us more knowledge for further developing analogues of gramicidin S as well as other antimicrobial peptides. We also paid lots of effort to efficiently synthesize cyclic β,γ-diamino acids starting from L-glutamic acid. Interestingly, when oligomers incorporating this β,γ-diamino acids and α-amino acids, they have shown the potential to adopt stable conformations. The following studies will be continuously investigated.

Le travail de cette thèse a permis tout d’abord d’aboutir à un protocole simplifié pour la synthèse des p-tert-butylcalix[7] et [9]arènes, composés jusqu’à lors difficilement préparables. Ces macrocycles ont été obtenus en grosse quantité, de l’ordre de la dizaine de gramme. Il faut également noter que cette synthèse sur grande échelle permet d’obtenir les p-tert-butylcalix[10] et [12]arènes avec des rendements modestes mais une simplicité remarquable. A partir de ces calixarènes, deux voies principales de per-fonctionnalisation ont été mises en oeuvre : La réaction de Williamson, consistant à former des éthers, et l’estérification via l’utilisation d’anhydrides. Au total, ce sont 10 nouveaux calixarènes fonctionnalisés qui ont été obtenus. Le comportement dynamique et conformationnel des calix[9]arènes originaux a été évalué en solution et à l’état solide. Dans le cas où cela a été possible, la détermination des constantes de vitesse et d’énergie libre des mouvements conformationnels a montré que ces calix[9]arènes fonctionnalisés étaient très mobiles. En outre, trois nouvelles structures RX ont été obtenues et ont confirmé que ces macrocycles adoptaient une conformation désordonnée. En l’état, ces nouveaux calixarènes ne sont pas des candidats de choix pour devenir des hôtes moléculaires efficaces. Toutefois, ce travail a permis d’améliorer nos connaissances sur des structures dérivées de p-tert-butylcalix[n]arènes (n = 7, 9, 10 et 12) peu étudiés jusqu’à présent / The work of this thesis allowed to propose a simplified procedure for the synthesis of p-tertbutylcalix[ 7] and [9]arenes, which were hardly synthesizable until now. Those macrocycles were obtained in a large amount, about a dozen of grams. It’s important to emphasize that this large scale synthesis allow to obtain the p-tert-butylcalix[10] and [12]arenes with moderate yields but in a straight and simple procedure. From these calixarenes, two main ways of per-functionalization were attempted: Williamson reaction, consisting in forming ethers and esterification by using anhydrides. Totally, 10 new functionalized calixarenes were obtained. Their dynamic and conformational behaviors in solution as well as in the solid state were explored. The determination of the rate constants and of the free energy barrier of the conformational motion has shown that those compounds were mobile. Moreover, three original X-Ray structures were obtained and have revealed that those macrocycles adopted a disordered conformation. At this point, those new calixarenes are not well designed to act as efficient molecular host. However, this work allowed to improve our knowledges on structures made from the p-tert-butylcalix[n]arene (n = 7, 9, 10 and 12), a skeleton rarely described and studied up to now