Após um intervalo de duas décadas, ressurgiu um novo interesse em estudos sobre alucinógenos que visam a compreensão de como estes compostos interagem com o sistema nervoso central (SNC). Sabendo-se que enzimas do tipo peroxidases estão presentes em células do tipo leucócitos, neurônios e microglia, e que, são capazes de oxidar compostos indólicos, esta, portanto, poderia representar uma rota ativa de metabolização de alucinógenos no SNC, ainda não conhecida. Nesta perspectiva, este trabalho contribui com a descrição da metabolização da dietilamida do ácido lisérgico (LSD) e da N,N-dimetiltriptamina (DMT) por peroxidase de rábano (HRP) e mieloperoxidase (MPO) proveniente de neutrófilos ativados. A formação de produtos de reação foi acompanhada por HPLC com detectores de arranjo de diodos (DAD) e fluorescência, e a identificação por espectrometria de massas (MS). Ambas as peroxidases foram capazes de metabolizar LSD a compostos que coincidem com produtos de sua metabolização in vivo, como 2-oxo-3-hidroxi-LSD (O-H-LSD) e nor-LSD, por enzimas hepáticas do complexo P450. Entretanto, um terceiro produto formado não havia sido descrito anteriormente. Apresenta como característica principal a abertura do anel indólico e foi nomeado pelo nosso grupo como N,N-dietil-7-formamido-4-metil-6-oxo-2,3,4,4a,5,6-hexahidrobenzo[f]quinolina-2-carboxamida (FOMBK). De uma maneira semelhante, HRP e MPO também metabolizaram DMT a um produto hidroxilado (OH-DMT), que possivelmente apresenta considerável ação alucinógena, e a um segundo produto nomeado N,N-dimetil-N-formil-quinuramina (DMFK). Visto que peroxidases estão presentes em diferentes tipos celulares, é razoável supor que a formação dos produtos descritos neste estudo possa ocorrer in vivo, numa possível via alternativa de metabolização de LSD e DMT ainda não descrita em humanos. / After a gap of two decades a new interest in hallucinogen studies that aim the comprehension of how these compounds interact with the central nervous system (CNS) rose again. It is known that peroxidases enzymes are present in cells such as leukocytes, neurons and microglia and that they are capable of oxidizing indolic compounds. Then it could represent an active metabolization pathway for hallucinogens in the CNS, not known yet. In this perspective, this study contributed with the description of the metabolization of lysergic acid diethylamide (LSD) and N,N-dimethyltryptamine (DMT) by horseradish peroxidase (HRP) and myeloperoxidase (MPO) from activated neutrophils. The formation of the reaction products was attended by HPLC with diode array and fluorescence detectors, and the identification by mass spectrometry (MS). Both peroxidases were capable of metabolizing LSD to compounds that coincide with products from its in vivo metabolization, as 2-oxo-3-hydroxy-LSD (O-H-LSD) and nor-LSD by the liver enzymes from P450 complex. However, a third compound had not been described before. It has the opened indolic ring as main characteristic and was named by our group as N,N-diethyl-7-formamido-4-methyl-6-oxo-2,3,4,4a,5,6-hexahydrobenzo[f]quinoline-2-carboxamide (FOMBK). In a similar way, HRP and MPO also metabolized DMT to a hydroxylated product (OH-DMT) that possibly shows a considerable hallucinogen action and to a second product named as N,N-dimethyl-N-formyl-kynuramine (DMFK). Since peroxidases are present in different cell types, it is reasonable to assume that the formation of the products described in this study may occur in vivo as well, in a possible alternative metabolic pathway for LSD and DMT that has not been described in humans yet.

Após um intervalo de duas décadas, ressurgiu um novo interesse em estudos sobre alucinógenos que visam a compreensão de como estes compostos interagem com o sistema nervoso central (SNC). Sabendo-se que enzimas do tipo peroxidases estão presentes em células do tipo leucócitos, neurônios e microglia, e que, são capazes de oxidar compostos indólicos, esta, portanto, poderia representar uma rota ativa de metabolização de alucinógenos no SNC, ainda não conhecida. Nesta perspectiva, este trabalho contribui com a descrição da metabolização da dietilamida do ácido lisérgico (LSD) e da N,N-dimetiltriptamina (DMT) por peroxidase de rábano (HRP) e mieloperoxidase (MPO) proveniente de neutrófilos ativados. A formação de produtos de reação foi acompanhada por HPLC com detectores de arranjo de diodos (DAD) e fluorescência, e a identificação por espectrometria de massas (MS). Ambas as peroxidases foram capazes de metabolizar LSD a compostos que coincidem com produtos de sua metabolização in vivo, como 2-oxo-3-hidroxi-LSD (O-H-LSD) e nor-LSD, por enzimas hepáticas do complexo P450. Entretanto, um terceiro produto formado não havia sido descrito anteriormente. Apresenta como característica principal a abertura do anel indólico e foi nomeado pelo nosso grupo como N,N-dietil-7-formamido-4-metil-6-oxo-2,3,4,4a,5,6-hexahidrobenzo[f]quinolina-2-carboxamida (FOMBK). De uma maneira semelhante, HRP e MPO também metabolizaram DMT a um produto hidroxilado (OH-DMT), que possivelmente apresenta considerável ação alucinógena, e a um segundo produto nomeado N,N-dimetil-N-formil-quinuramina (DMFK). Visto que peroxidases estão presentes em diferentes tipos celulares, é razoável supor que a formação dos produtos descritos neste estudo possa ocorrer in vivo, numa possível via alternativa de metabolização de LSD e DMT ainda não descrita em humanos. / After a gap of two decades a new interest in hallucinogen studies that aim the comprehension of how these compounds interact with the central nervous system (CNS) rose again. It is known that peroxidases enzymes are present in cells such as leukocytes, neurons and microglia and that they are capable of oxidizing indolic compounds. Then it could represent an active metabolization pathway for hallucinogens in the CNS, not known yet. In this perspective, this study contributed with the description of the metabolization of lysergic acid diethylamide (LSD) and N,N-dimethyltryptamine (DMT) by horseradish peroxidase (HRP) and myeloperoxidase (MPO) from activated neutrophils. The formation of the reaction products was attended by HPLC with diode array and fluorescence detectors, and the identification by mass spectrometry (MS). Both peroxidases were capable of metabolizing LSD to compounds that coincide with products from its in vivo metabolization, as 2-oxo-3-hydroxy-LSD (O-H-LSD) and nor-LSD by the liver enzymes from P450 complex. However, a third compound had not been described before. It has the opened indolic ring as main characteristic and was named by our group as N,N-diethyl-7-formamido-4-methyl-6-oxo-2,3,4,4a,5,6-hexahydrobenzo[f]quinoline-2-carboxamide (FOMBK). In a similar way, HRP and MPO also metabolized DMT to a hydroxylated product (OH-DMT) that possibly shows a considerable hallucinogen action and to a second product named as N,N-dimethyl-N-formyl-kynuramine (DMFK). Since peroxidases are present in different cell types, it is reasonable to assume that the formation of the products described in this study may occur in vivo as well, in a possible alternative metabolic pathway for LSD and DMT that has not been described in humans yet.

Os alcalóides ergolínicos são uma categoria de compostos que possuem um esqueleto tetracíclico [6,5,6,6] derivados da ergolina. Do ponto de vista farmacológico, estes compostos são uma classe de produtos naturais importantes, já que exibem uma grande variedade de atividade biológica. Estas moléculas têm sido alvos sintéticos devido ao seu complexo esqueleto tetracíclico e as propriedades supracitadas, o que resultou no desenvolvimento de sínteses totais ao longo do tempo. O ácido lisérgico é o representante notável da família dos alcaloides ergolínicos, uma vez que desde o ano de 1956 até 2013 foram desenvolvidas treze sínteses totais do mesmo. Por isso, o nosso grupo de pesquisa propõe uma rota sintética para a construção de um intermediário indólico-piperidinico, que será usado para realizar a síntese total estereosseletiva do ácido lisérgico em um trabalho de pesquisa futuro. A estratégia para a síntese do intermediário baseia-se na reação de Horner-Wadsworth-Emmons (HWE) e na reação de inserção N-H intramolecular a partir de um aminoaldeído derivado do L-triptofano. A rota sintética inicia-se a partir da elaboração do reagente de olefinação de HWE em três etapas: reação de Michaelis Becker, hidrogenólise catalítica e formação do diazofosfonato. A construção do aminoaldeído requer cinco etapas: esterificação, proteção com Boc, desproteção seletiva, redução do éster e oxidação de Swern. O reagente de olefinação e o aminoaldeído reagem através da reação HWE, fornecendo a diazocetona α, β -insaturada com configuração preferencial Z (Z:E=10:1). Finalmente a olefina Z reage mediante a reação de inserção N-H intramolecular, para fornecer o intermediário indólico-piperidínico. Adicionalmente, desenvolveu-se outra rota para construir o intermediário mencionado através da construção de um derivado de 4-nitroindol, porém esta não foi reprodutível. A síntese do intermediário indólico-piperidínico foi feita em sete etapas, partindo do L-triptofano com rendimento global de 14.9 %. / The ergot alkaloids are a class of compounds which have the tetracyclic skeleton [6,5,6,6] found in the ergoline molecule. These compounds are an important class of natural products that have wide biological activities. They have also been important synthetic targets due to their challenging tetracyclic skeleton as well as due to the previously mentioned biological properties. Lysergic acid is the main representative of the family of ergot alkaloids. Since 1956, thirteen total syntheses have been developed for this alkaloid. Considering the importance of lysergic acid and of the ergot alkaloids, our research group decided to propose a synthetic route to construct an advanced indole-piperidinic intermediate, which may be used to perform the total synthesis of lysergic acid and derivatives in a future work. The strategy to the synthesis of this advanced intermediate is based on the Horner-Wadsworth-Emmons reaction (HWE) and the intramolecular N-H insertion reaction, starting from a L-tryptophan aminoaldehyde derivative. The synthetic route started with the elaboration of the HWE olefination reagent in three steps: Michaelis Becker reaction, hydrogenolysis and diazophosphonate formation. In continuation, the construction of the aminoaldehyde required five steps: esterification, Boc protection, selective deprotection, ester reduction and Swern oxidation. The olefination reagent and the aminoaldehyde reacted by the HWE reaction furnishing an α, β -unsaturated diazoketone with Z configuration (Z:E = 10:1). Finally the Z isomer reacted by means of an intramolecular N-H insertion reaction to provide the indole-piperidine intermediate. Additionally, we developed another route to construct a 4-nitro-indole intermediate, but this was not reproducible. The synthesis of the indole-piperidine intermediate was carried out in seven steps starting from L-tryptophan, with an overall yield of 14.9%.

Os alcalóides ergolínicos são uma categoria de compostos que possuem um esqueleto tetracíclico [6,5,6,6] derivados da ergolina. Do ponto de vista farmacológico, estes compostos são uma classe de produtos naturais importantes, já que exibem uma grande variedade de atividade biológica. Estas moléculas têm sido alvos sintéticos devido ao seu complexo esqueleto tetracíclico e as propriedades supracitadas, o que resultou no desenvolvimento de sínteses totais ao longo do tempo. O ácido lisérgico é o representante notável da família dos alcaloides ergolínicos, uma vez que desde o ano de 1956 até 2013 foram desenvolvidas treze sínteses totais do mesmo. Por isso, o nosso grupo de pesquisa propõe uma rota sintética para a construção de um intermediário indólico-piperidinico, que será usado para realizar a síntese total estereosseletiva do ácido lisérgico em um trabalho de pesquisa futuro. A estratégia para a síntese do intermediário baseia-se na reação de Horner-Wadsworth-Emmons (HWE) e na reação de inserção N-H intramolecular a partir de um aminoaldeído derivado do L-triptofano. A rota sintética inicia-se a partir da elaboração do reagente de olefinação de HWE em três etapas: reação de Michaelis Becker, hidrogenólise catalítica e formação do diazofosfonato. A construção do aminoaldeído requer cinco etapas: esterificação, proteção com Boc, desproteção seletiva, redução do éster e oxidação de Swern. O reagente de olefinação e o aminoaldeído reagem através da reação HWE, fornecendo a diazocetona α, β -insaturada com configuração preferencial Z (Z:E=10:1). Finalmente a olefina Z reage mediante a reação de inserção N-H intramolecular, para fornecer o intermediário indólico-piperidínico. Adicionalmente, desenvolveu-se outra rota para construir o intermediário mencionado através da construção de um derivado de 4-nitroindol, porém esta não foi reprodutível. A síntese do intermediário indólico-piperidínico foi feita em sete etapas, partindo do L-triptofano com rendimento global de 14.9 %. / The ergot alkaloids are a class of compounds which have the tetracyclic skeleton [6,5,6,6] found in the ergoline molecule. These compounds are an important class of natural products that have wide biological activities. They have also been important synthetic targets due to their challenging tetracyclic skeleton as well as due to the previously mentioned biological properties. Lysergic acid is the main representative of the family of ergot alkaloids. Since 1956, thirteen total syntheses have been developed for this alkaloid. Considering the importance of lysergic acid and of the ergot alkaloids, our research group decided to propose a synthetic route to construct an advanced indole-piperidinic intermediate, which may be used to perform the total synthesis of lysergic acid and derivatives in a future work. The strategy to the synthesis of this advanced intermediate is based on the Horner-Wadsworth-Emmons reaction (HWE) and the intramolecular N-H insertion reaction, starting from a L-tryptophan aminoaldehyde derivative. The synthetic route started with the elaboration of the HWE olefination reagent in three steps: Michaelis Becker reaction, hydrogenolysis and diazophosphonate formation. In continuation, the construction of the aminoaldehyde required five steps: esterification, Boc protection, selective deprotection, ester reduction and Swern oxidation. The olefination reagent and the aminoaldehyde reacted by the HWE reaction furnishing an α, β -unsaturated diazoketone with Z configuration (Z:E = 10:1). Finally the Z isomer reacted by means of an intramolecular N-H insertion reaction to provide the indole-piperidine intermediate. Additionally, we developed another route to construct a 4-nitro-indole intermediate, but this was not reproducible. The synthesis of the indole-piperidine intermediate was carried out in seven steps starting from L-tryptophan, with an overall yield of 14.9%.