Le but de ce travail est la mise au point d'une nouvelle voie de synthèse de dérivés de l'acide L-iduronique, une sous-unité saccharidique constitutive des glycosaminoglycanes comme l'héparine. Les substrats de départ utilisés pour cette synthèse sont des dérivés du glucose, un sucre abondant et bon marché. Nous avons étudié, l'inversion de configuration en C-5 permettant de passer d'un dérivé D-gluco à un dérivé L-ido. La première partie de ce travail porte donc sur les différentes étapes conduisant à l'inversion de configuration. La seconde partie est consacrée à l'obtention de divers dérivés d'acide L-iduronique obtenus par la suite de réactions précédemment mises au point, ainsi qu'à une optimisation des rendements de la synthèse mise au point. / The aim of this work is the conception of a new synthetic approach to L-iduronic acid derivatives, a saccharidic sub-unit part of glycosaminoglycans like heparin. The starting materials used for this synthesis are glucose derivatives, a cheap and abundant sugar. The strategy of the synthesis was to obtain an L-ido derivative from a D-gluco one, by performing an inversion of configuration at position 5. The first part of this work deals with the different reactions leading to the inversion of configuration. The second part concerns the way to obtain L-iduronic acid derivatives by the above studied reactions along with synthesis optimisation

Les peptides aldéhydes sont connus comme inhibiteurs de protéases et précurseurs de différentes classes de composés biologiquement actifs. Les méthodes pour leur synthèse impliquent classiquement la transformation d'un précurseur (amide de Weinreb, ester, alcool, acétal) en aldéhyde en étape finale pour éviter l'épimérisation du stéréocentre en position α de l'aldéhyde. En revanche, les β-peptides aldéhydes, plus stables à l'épimérisation, ont été relativement peu explorés. Ils sont généralement obtenus par homologation de l'acide aminé correspondant malgré les faibles rendements, les problèmes d'épimérisation et de nombreuses étapes. Par conséquent, un nouvel accès synthétique aux β-peptides aldéhydes reste toujours un challenge difficile. Sur la base des travaux antérieurs dans notre équipe en hétérocycloaddition diastéréosélective [4+2] et [3+2], nous avons développé au cours de ce doctorat de nouvelles stratégies pour l'accès asymétrique à ces dérivés de β-aminoacides par deux voies complémentaires :1) Une voie utilisant les hétérocycles à six chaînons de type 6-ATO (6-alcoxytétrahydrooxazinone) qui ont été préparés par une réaction d'hétérocycloaddition hautement stéréosélective avec de bons rendements et ed. Ces cycloadduits ont été transformés par transacétalisation vers les aminoacétals intermédiaires "mixtes" ou "symétriques". Ces nouveaux acétals sont des intermédiaires parfaits pour la N-élongation par couplage peptidique, conduisant finalement aux aldéhydes peptidiques β3-C-terminaux monosubstitués. 2) Sur une autre approche, les hétérocycles à cinq chaînons 5-AISO (3,3'-disubstitué 5-alcoxy-isoxazolidines) ont été obtenus par cycloaddition dipolaire-1,3 entre des cétonitrones esters et des éthers vinyliques. Ces composés ont été utilisés avec succès en tant que précurseurs d'aminoaldéhydes β3-disubstitués après l'étape de transprotection de l'atome d'azote, suivie par la copure de la liaison N-O. L'extension asymétrique de l'étape de cycloaddition a été étudiée par des voies énantiosélective et diastéréosélective, ouvrant ainsi l'entrée vers les peptides aldéhydiques β3-disubstitués-C-terminaux énantioenrichis.

Les peptides aldéhydes sont connus comme inhibiteurs de protéases et précurseurs de différentes classes de composés biologiquement actifs. Les méthodes pour leur synthèse impliquent classiquement la transformation d'un précurseur (amide de Weinreb, ester, alcool, acétal) en aldéhyde en étape finale pour éviter l'épimérisation du stéréocentre en position α de l'aldéhyde. En revanche, les β-peptides aldéhydes, plus stables à l’épimérisation, ont été relativement peu explorés. Ils sont généralement obtenus par homologation de l'acide aminé correspondant malgré les faibles rendements, les problèmes d’épimérisation et de nombreuses étapes. Par conséquent, un nouvel accès synthétique aux β-peptides aldéhydes reste toujours un challenge difficile. Sur la base des travaux antérieurs dans notre équipe en hétérocycloaddition diastéréosélective [4+2] et [3+2], nous avons développé au cours de ce doctorat de nouvelles stratégies pour l'accès asymétrique à ces dérivés de β-aminoacides par deux voies complémentaires :1) Une voie utilisant les hétérocycles à six chaînons de type 6-ATO (6-alcoxytétrahydrooxazinone) qui ont été préparés par une réaction d’hétérocycloaddition hautement stéréosélective avec de bons rendements et ed. Ces cycloadduits ont été transformés par transacétalisation vers les aminoacétals intermédiaires «mixtes» ou «symétriques». Ces nouveaux acétals sont des intermédiaires parfaits pour la N-élongation par couplage peptidique, conduisant finalement aux aldéhydes peptidiques β3-C-terminaux monosubstitués. 2) Sur une autre approche, les hétérocycles à cinq chaînons 5-AISO (3,3'-disubstitué 5-alcoxy-isoxazolidines) ont été obtenus par cycloaddition dipolaire-1,3 entre des cétonitrones esters et des éthers vinyliques. Ces composés ont été utilisés avec succès en tant que précurseurs d'aminoaldéhydes β3-disubstitués après l’étape de transprotection de l'atome d'azote, suivie par la copure de la liaison N-O. L’extension asymétrique de l'étape de cycloaddition a été étudiée par des voies énantiosélective et diastéréosélective, ouvrant ainsi l'entrée vers les peptides aldéhydiques β3-disubstitués-C-terminaux énantioenrichis. / Peptide aldehydes are known as protease inhibitors and precursors for many biologically active compounds. Methods for their synthesis involve classically the transformation of a precursor (Weinreb amide, ester, alcohol, acetal) into an aldehyde as one of the final steps to prevent epimerization of the carbon α to the aldehyde. By contrast, β-peptide aldehydes, more stable to epimerization, have been relatively unexplored. They are usually obtained by homologation of the corresponding amino acid despite low yielding steps, an epimerization problem and low number of accessible amino acids. Therefore, new synthetic access to β-peptide aldehydes is still a challenging problem. On the basis of previous work in our team concerning [4+2] and [3+2] diastereoselective cycloadditions, we have developed during this PhD thesis new strategies for the asymmetric access of β-amino acid derivatives by two complementary ways :1) Original six-membered heterocycles 6-ATO (6-alkoxy-tetrahydrooxazinone ) were prepared by a highly stereoselective heterocycloaddition reaction with good yields and de. These cycloadducts were transformed via transacetalisation into both «mixed» and «symmetrical» aminoacetals. Moreover, these new acetals are ideal intermediates for further peptide coupling, leading ultimately to monosubstituted β3-C-terminal peptide aldehydes. 2) By another approach five-membered heterocycles 5-AISO (3,3’-disubstituted 5-alkoxy-isoxazolidines) were obtained via 1,3-dipolar cycloaddition between α-keto ester nitrones and vinyl ether. These compounds were successfully used as precursors of disubstituted β-amino aldehydes after transprotection of the nitrogen atom and N-O cleavage of the isoxazolidine ring. Asymmetric extension of the cycloaddition step was studied by enantioselective and diastereoselective pathways, thus opening unprecedented entry to enantioenriched disubstituted β3,β3-C-terminal peptide aldehydes.