Les peptides aldéhydes sont connus comme inhibiteurs de protéases et précurseurs de différentes classes de composés biologiquement actifs. Les méthodes pour leur synthèse impliquent classiquement la transformation d'un précurseur (amide de Weinreb, ester, alcool, acétal) en aldéhyde en étape finale pour éviter l'épimérisation du stéréocentre en position α de l'aldéhyde. En revanche, les β-peptides aldéhydes, plus stables à l'épimérisation, ont été relativement peu explorés. Ils sont généralement obtenus par homologation de l'acide aminé correspondant malgré les faibles rendements, les problèmes d'épimérisation et de nombreuses étapes. Par conséquent, un nouvel accès synthétique aux β-peptides aldéhydes reste toujours un challenge difficile. Sur la base des travaux antérieurs dans notre équipe en hétérocycloaddition diastéréosélective [4+2] et [3+2], nous avons développé au cours de ce doctorat de nouvelles stratégies pour l'accès asymétrique à ces dérivés de β-aminoacides par deux voies complémentaires :1) Une voie utilisant les hétérocycles à six chaînons de type 6-ATO (6-alcoxytétrahydrooxazinone) qui ont été préparés par une réaction d'hétérocycloaddition hautement stéréosélective avec de bons rendements et ed. Ces cycloadduits ont été transformés par transacétalisation vers les aminoacétals intermédiaires "mixtes" ou "symétriques". Ces nouveaux acétals sont des intermédiaires parfaits pour la N-élongation par couplage peptidique, conduisant finalement aux aldéhydes peptidiques β3-C-terminaux monosubstitués. 2) Sur une autre approche, les hétérocycles à cinq chaînons 5-AISO (3,3'-disubstitué 5-alcoxy-isoxazolidines) ont été obtenus par cycloaddition dipolaire-1,3 entre des cétonitrones esters et des éthers vinyliques. Ces composés ont été utilisés avec succès en tant que précurseurs d'aminoaldéhydes β3-disubstitués après l'étape de transprotection de l'atome d'azote, suivie par la copure de la liaison N-O. L'extension asymétrique de l'étape de cycloaddition a été étudiée par des voies énantiosélective et diastéréosélective, ouvrant ainsi l'entrée vers les peptides aldéhydiques β3-disubstitués-C-terminaux énantioenrichis.

La presence simultanee sur le substrat n-ethoxycarbonyl-n-(2,2,2-trichloroethylidene)amine des groupes carboxylate d'ethyle sur l'atome d'azote et trichloromethyle sur l'atome de carbone confere au motif iminique des proprietes particulieres qui ont ete mises en evidence au cours de ce travail. Les reactions de cycloaddition des diarylnitrilimines permettent d'acceder avec de bons rendements a des derives du 1,3-diphenyl-5-trichloromethyl-#2-1,2,4-triazoline-4-carboxylate d'ethyle. Ces composes peuvent etre aisement transformes en 1,3-diaryl-1,2,4-triazoles. Les reactions des precurseurs des arylnitriloxydes presentent une competition entre cycloaddition dipolaire-1,3 conduisant a des derives du 3-phenyl-5-trichloromethyl-#2-1,2,4-oxadiazoline-4-carboxylate d'ethyle et addition nucleophile permettant d'acceder a des derives du 1-o-(-chlorobenzaldoximino)-2,2,2-trichloroethylcarbamate d'ethyle. La reaction du diazoacetate d'ethyle conduit, via une reaction d'addition nucleophile, a un nouveau diazocompose qui a manifeste ensuite une reactivite dipolaire-1,3 vis-a-vis des esters acetyleniques et des maleimides. Dans le cas des esters acetyleniques, la reaction de cycloaddition s'accompagne d'une evolution conduisant a des pyrazoles tres substitues par suite d'une transposition sigmatropique 1,5. Avec les maleimides, on observe une reaction de cycloaddition diastereospecifique suivie d'une elimination d'azote conduisant a un maleimido-cyclopropane. La diastereospecificite observee a ete rationalisee en faisant appel a un mode d'approche des reactants du type endo-anti. La reaction du diphenyldiazomethane permet d'atteindre avec un bon rendement un nouvel 2-azabuta-1,3-diene. Un mecanisme a ete propose: il fait appel a une ouverture thermique d'une aziridine conduisant a un ylure d'azomethine qui se stabilise en donnant l'azadiene fortement conjugue par elimination de chloroformiate d'ethyle. La presence des groupes esters et des atomes de chlore sur l'imine semble donc jouer un role important pour autoriser cette evolution.