Le premier chapitre de cette thèse porte sur l’étude modèle des différents partenaires nécessaires à la séquence de cyclisation de Vilsmeier-Haack et de cycloaddition dipolaire-1,3 intramoléculaire d’ylure d’azométhine utilisée pour réaliser la synthèse totale d’alcaloïdes Daphniphyllum de types daphilactone B et yuzurimine. L’étude du type de nucléophile permettant d’effectuer la première cyclisation, ainsi que les types d’ylures d’azométhine et de dipolarophiles nécessaires pour la cycloaddition finale est présentée. Le deuxième chapitre présente le développement d’une seconde synthèse du précurseur de la séquence de cyclisations étudiée au chapitre 1 permettant de résoudre les différents problèmes encourus au cours de ce même chapitre. Le type de dipolarophile utilisé lors de la cycloaddition dipolaire-1,3 d’ylure d’azométhine est à nouveau étudié. Enfin, les résultats obtenus pour la séquence de cyclisations étudiée ainsi que la fonctionnalisation du cycloadduit issu de cette dernière sont aussi exposés. Le troisième chapitre traite sur les efforts effectués vers la synthèse totale de la caldaphnidine C et de ses congénères. L’élaboration d’une stratégie permettant d’effectuer cette synthèse de façon non racémique ainsi que l’incorporation d’un centre quaternaire absent lors de l’étude modèle du précédent chapitre y sont abordés. Des travaux futurs sont finalement suggérés.

Récemment, notre groupe de recherche a mis au point une stratégie de synthèses de composés polycycliques impliquant une séquence de cyclisation de Vilsmeier-Haack et de cycloaddition dipolaire-1,3 intramoléculaire d’ylure d’azométhine. Afin de démontrer l’applicabilité de cette stratégie en synthèse totale, nous avons choisi les alcaloïdes de type aspidospermatane comme cible. Malgré qu’il existe plusieurs synthèses racémiques d’alcaloïdes dans cette famille, la version énantiosélective a été peu explorée. Nous avons d’abord exploré deux approches permettant l’installation du centre de chiralité qui contrôlera la stéréochimie absolue à tous les nouveaux centres chiraux générés lors de l’étape clé (chapitre 1). En dépit de l’obtention d’excès énantiomériques insatisfaisants, nous avons continué la synthèse de manière racémique afin d’optimiser la séquence réactionnelle. Ainsi, nous avons développé la synthèse du premier substrat d’étape clé qui, lorsque soumis aux conditions de cyclisation, n’a malheureusement pas mené au produit désiré. À partir de ce résultat, une optimisation du dipolarophile (chapitre 2), de l’ylure et du nucléophile a débuté. Différents substrats d’étape clé ont été synthétisés à partir de la séquence développée précédemment et ont été soumis aux conditions de cyclisation jusqu’à déterminer la bonne combinaison qui nous a permis d’obtenir le cycloadduit (chapitre 3). Pour finir, des travaux futurs sont suggérés afin d’installer de façon plus efficace le centre de chiralité et de terminer la synthèse énantiosélective des alcaloïdes de type aspidospermatane.

Ce travail traite du développement d’une nouvelle approche vers les squelettes tricycliques de plusieurs familles d’alcaloïdes non racémiques, impliquant une réaction de cyclisation de type Vilsmeier-Haack puis de cycloaddition (3 + 2) d’ylure d’azométhine. Le premier chapitre traite du design de cette cascade réactionnelle stéréocontrôlée ainsi que de l’identification d’un nucléophile cyclique chiral. Le développement des conditions réactionnelles pour la formation du nucléophile choisi est ainsi discuté, et ce nucléophile est testé sur un substrat modèle pour la cyclisation désirée. Le deuxième chapitre traite de la mise en œuvre de ce nucléophile dans la synthèse d’un précurseur des réactions en cascade étudiées pour la synthèse du tricycle C,D,E des alcaloïdes de type Aspidosperma. La synthèse de plusieurs précurseurs y est détaillée, ainsi que les moyens employés pour résoudre les problèmes synthétiques rencontrés. Les choix de modifications apportés aux différents précurseurs en fonction des résultats des tests de la séquence de cyclisations clefs sur ces précurseurs sont aussi détaillés. Le chapitre final traite de la réorientation du projet vers une autre cible, des alcaloïdes de type calyciphylline B. Une revue de la littérature concernant cette relativement jeune famille de produits naturels y est présentée. Nos efforts synthétiques vers de nouveaux précurseurs de séquence de cyclisations pour obtenir le tricycle A,B,E de ce type d’alcaloïdes, l’optimisation et l’étude des produits de cette étape sont abordées. Le chapitre termine sur des suggestions pour l’adaptation des résultats obtenus vers la première synthèse de produits naturels de cette famille.

Lors de ces travaux de thèse, nous nous sommes intéressés au développement de deux voies différentes de cycloaddition dipolaire-1,3 (CD-1,3) asymétrique pour accéder à des acides aminés disubstitués polyfonctionnels nouveaux de façon stéréochimiquement contrôlée.Dans la première partie, nous avons réalisé l’étude de la cycloaddition dipolaire-1,3 diastéréosélective entre différentes nitrones fonctionnelles et différents éthers vinyliques chiraux. La CD-1,3 de la cétonitrone aspartique et de l’éther vinylique du (R) ou (S) stéricol s'opère avec un double contrôle diastéréochimique élevé. Ce contrôle est possible en raison de la stabilité de la nitrone sous une forme (E) qui favorise l’approche exo, facialement contrôlée par le dipolarophile. La N-déprotection chimiosélective de l'adduit fournit une isoxazolidine sous une forme diastéréo- et énantiomériquement pure qui peut être transformée en dérivé d’acide aminé après N-acylation et coupure de la liaison N-O selon un processus dismutatif.Dans la deuxième partie, nous avons réalisé une étude approfondie de la cycloaddition dipolaire-1,3 organocatalysée entre différentes cétonitrones dérivées d’acides aminés vis-à-vis de dipolarophiles pauvres en électrons de type énal ou ynal. Avec le (E)-crotonalldéhyde, de hautes diastéréo- et énantiosélectivités sont obtenues en présence du catalyseur de MacMillan. Cette réaction organocatalysée a été étendue à une variété de d'α-carboxy cétonitrones différemment substituées, ainsi qu'à différents énals β-substitués par un groupement alkyle moyennant une modification de la nature du co-acide. En revanche, les ynals ne montrent aucune réactivité vis à vis des cétonitrones en conditions organocatalytiques. Notre étude a été complétée par l’accès des dérivés d’amino-acides polyhydroxylés par ouverture des adduits obtenus par la voie énantiosélective en utilisant les énals comme dipolarophiles. Cette étude préliminaire permet d’envisager d’accéder à des analogues de la myriocine. / During this thesis, we were interested to develop two different ways of 1,3 dipolar cycloaddition to reach enantiopure disubstituted polyfunctionnal amino acids.We have described in a first part the diastereoselective 1,3-dipolar cycloaddition between an aspartic nitrone and chiral vinyl ethers. The aspartic ketonitrone and vinyl ether of (R) or (S) stericol led to high diastreocontrols. This control is due to the stability of the nitrone under (E) geometry which favors the exo approach, facially controlled by the dipolarophile. The chemoselective N-deprotection of this adduct leads to a diastereo- and enantiomerically pure isoxazolidine which affords the target DAA after N-acylation and N-O ring opening by a dismutative pathway. In a second part, we describe the synthesis of isoxazolidines obtained by organocatalytic enantioselective 1,3-dipolar cycloaddition between an alanine-derived nitrone and an enal or an ynal as the dipolarophile. With enals β-substituted by alkyl groups, good diastereoselectivities and ees were obtained in the presence of the MacMillan catalyst. These organocatalyzed conditions can be applied to a range of carboxy ketonitrones, and to different enals, provided an appropriate choice of the co-acid. Ynals show no reactivity under these organocatalytic conditions, although they lead regioselectively to polyfunctional quaternary isoxazolines under thermal conditions.Our study was achieved by the access of polyhydroxylated amino acids derived from opening adducts obtained by the enantioselective route using enals as dipolarophiles. This study allows to envisage the enantioselective synthesis of analogs of myriocin.

Les peptides aldéhydes sont connus comme inhibiteurs de protéases et précurseurs de différentes classes de composés biologiquement actifs. Les méthodes pour leur synthèse impliquent classiquement la transformation d'un précurseur (amide de Weinreb, ester, alcool, acétal) en aldéhyde en étape finale pour éviter l'épimérisation du stéréocentre en position α de l'aldéhyde. En revanche, les β-peptides aldéhydes, plus stables à l'épimérisation, ont été relativement peu explorés. Ils sont généralement obtenus par homologation de l'acide aminé correspondant malgré les faibles rendements, les problèmes d'épimérisation et de nombreuses étapes. Par conséquent, un nouvel accès synthétique aux β-peptides aldéhydes reste toujours un challenge difficile. Sur la base des travaux antérieurs dans notre équipe en hétérocycloaddition diastéréosélective [4+2] et [3+2], nous avons développé au cours de ce doctorat de nouvelles stratégies pour l'accès asymétrique à ces dérivés de β-aminoacides par deux voies complémentaires :1) Une voie utilisant les hétérocycles à six chaînons de type 6-ATO (6-alcoxytétrahydrooxazinone) qui ont été préparés par une réaction d'hétérocycloaddition hautement stéréosélective avec de bons rendements et ed. Ces cycloadduits ont été transformés par transacétalisation vers les aminoacétals intermédiaires "mixtes" ou "symétriques". Ces nouveaux acétals sont des intermédiaires parfaits pour la N-élongation par couplage peptidique, conduisant finalement aux aldéhydes peptidiques β3-C-terminaux monosubstitués. 2) Sur une autre approche, les hétérocycles à cinq chaînons 5-AISO (3,3'-disubstitué 5-alcoxy-isoxazolidines) ont été obtenus par cycloaddition dipolaire-1,3 entre des cétonitrones esters et des éthers vinyliques. Ces composés ont été utilisés avec succès en tant que précurseurs d'aminoaldéhydes β3-disubstitués après l'étape de transprotection de l'atome d'azote, suivie par la copure de la liaison N-O. L'extension asymétrique de l'étape de cycloaddition a été étudiée par des voies énantiosélective et diastéréosélective, ouvrant ainsi l'entrée vers les peptides aldéhydiques β3-disubstitués-C-terminaux énantioenrichis.

Les peptides aldéhydes sont connus comme inhibiteurs de protéases et précurseurs de différentes classes de composés biologiquement actifs. Les méthodes pour leur synthèse impliquent classiquement la transformation d'un précurseur (amide de Weinreb, ester, alcool, acétal) en aldéhyde en étape finale pour éviter l'épimérisation du stéréocentre en position α de l'aldéhyde. En revanche, les β-peptides aldéhydes, plus stables à l’épimérisation, ont été relativement peu explorés. Ils sont généralement obtenus par homologation de l'acide aminé correspondant malgré les faibles rendements, les problèmes d’épimérisation et de nombreuses étapes. Par conséquent, un nouvel accès synthétique aux β-peptides aldéhydes reste toujours un challenge difficile. Sur la base des travaux antérieurs dans notre équipe en hétérocycloaddition diastéréosélective [4+2] et [3+2], nous avons développé au cours de ce doctorat de nouvelles stratégies pour l'accès asymétrique à ces dérivés de β-aminoacides par deux voies complémentaires :1) Une voie utilisant les hétérocycles à six chaînons de type 6-ATO (6-alcoxytétrahydrooxazinone) qui ont été préparés par une réaction d’hétérocycloaddition hautement stéréosélective avec de bons rendements et ed. Ces cycloadduits ont été transformés par transacétalisation vers les aminoacétals intermédiaires «mixtes» ou «symétriques». Ces nouveaux acétals sont des intermédiaires parfaits pour la N-élongation par couplage peptidique, conduisant finalement aux aldéhydes peptidiques β3-C-terminaux monosubstitués. 2) Sur une autre approche, les hétérocycles à cinq chaînons 5-AISO (3,3'-disubstitué 5-alcoxy-isoxazolidines) ont été obtenus par cycloaddition dipolaire-1,3 entre des cétonitrones esters et des éthers vinyliques. Ces composés ont été utilisés avec succès en tant que précurseurs d'aminoaldéhydes β3-disubstitués après l’étape de transprotection de l'atome d'azote, suivie par la copure de la liaison N-O. L’extension asymétrique de l'étape de cycloaddition a été étudiée par des voies énantiosélective et diastéréosélective, ouvrant ainsi l'entrée vers les peptides aldéhydiques β3-disubstitués-C-terminaux énantioenrichis. / Peptide aldehydes are known as protease inhibitors and precursors for many biologically active compounds. Methods for their synthesis involve classically the transformation of a precursor (Weinreb amide, ester, alcohol, acetal) into an aldehyde as one of the final steps to prevent epimerization of the carbon α to the aldehyde. By contrast, β-peptide aldehydes, more stable to epimerization, have been relatively unexplored. They are usually obtained by homologation of the corresponding amino acid despite low yielding steps, an epimerization problem and low number of accessible amino acids. Therefore, new synthetic access to β-peptide aldehydes is still a challenging problem. On the basis of previous work in our team concerning [4+2] and [3+2] diastereoselective cycloadditions, we have developed during this PhD thesis new strategies for the asymmetric access of β-amino acid derivatives by two complementary ways :1) Original six-membered heterocycles 6-ATO (6-alkoxy-tetrahydrooxazinone ) were prepared by a highly stereoselective heterocycloaddition reaction with good yields and de. These cycloadducts were transformed via transacetalisation into both «mixed» and «symmetrical» aminoacetals. Moreover, these new acetals are ideal intermediates for further peptide coupling, leading ultimately to monosubstituted β3-C-terminal peptide aldehydes. 2) By another approach five-membered heterocycles 5-AISO (3,3’-disubstituted 5-alkoxy-isoxazolidines) were obtained via 1,3-dipolar cycloaddition between α-keto ester nitrones and vinyl ether. These compounds were successfully used as precursors of disubstituted β-amino aldehydes after transprotection of the nitrogen atom and N-O cleavage of the isoxazolidine ring. Asymmetric extension of the cycloaddition step was studied by enantioselective and diastereoselective pathways, thus opening unprecedented entry to enantioenriched disubstituted β3,β3-C-terminal peptide aldehydes.

La presence simultanee sur le substrat n-ethoxycarbonyl-n-(2,2,2-trichloroethylidene)amine des groupes carboxylate d'ethyle sur l'atome d'azote et trichloromethyle sur l'atome de carbone confere au motif iminique des proprietes particulieres qui ont ete mises en evidence au cours de ce travail. Les reactions de cycloaddition des diarylnitrilimines permettent d'acceder avec de bons rendements a des derives du 1,3-diphenyl-5-trichloromethyl-#2-1,2,4-triazoline-4-carboxylate d'ethyle. Ces composes peuvent etre aisement transformes en 1,3-diaryl-1,2,4-triazoles. Les reactions des precurseurs des arylnitriloxydes presentent une competition entre cycloaddition dipolaire-1,3 conduisant a des derives du 3-phenyl-5-trichloromethyl-#2-1,2,4-oxadiazoline-4-carboxylate d'ethyle et addition nucleophile permettant d'acceder a des derives du 1-o-(-chlorobenzaldoximino)-2,2,2-trichloroethylcarbamate d'ethyle. La reaction du diazoacetate d'ethyle conduit, via une reaction d'addition nucleophile, a un nouveau diazocompose qui a manifeste ensuite une reactivite dipolaire-1,3 vis-a-vis des esters acetyleniques et des maleimides. Dans le cas des esters acetyleniques, la reaction de cycloaddition s'accompagne d'une evolution conduisant a des pyrazoles tres substitues par suite d'une transposition sigmatropique 1,5. Avec les maleimides, on observe une reaction de cycloaddition diastereospecifique suivie d'une elimination d'azote conduisant a un maleimido-cyclopropane. La diastereospecificite observee a ete rationalisee en faisant appel a un mode d'approche des reactants du type endo-anti. La reaction du diphenyldiazomethane permet d'atteindre avec un bon rendement un nouvel 2-azabuta-1,3-diene. Un mecanisme a ete propose: il fait appel a une ouverture thermique d'une aziridine conduisant a un ylure d'azomethine qui se stabilise en donnant l'azadiene fortement conjugue par elimination de chloroformiate d'ethyle. La presence des groupes esters et des atomes de chlore sur l'imine semble donc jouer un role important pour autoriser cette evolution.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

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