No description available.

New functionalized pyridazinylboronic acids/esters are reported. A comprehensive study of the reactivity of the C-B bond in palladium-catalyzed cross-couplings with aryl/heteroaryl halides is presented. Aryl/heteroaryl-pyridazines have thereby been obtained in synthetically viable yields (typically 40-75%). A series of pyridazin-3 (2H) - one derivatives have been obtained from the corresponding 3-methoxypyridazines in straightforward procedures. Further functionalization of the pyridazin-3 (2H)-one derivatives through C-C and C-N cross-coupling reactions yielded a number of multiheteroaryl arrays. The synthesis of trifluoromethyl-substituted pyridylboronic acids and pyrazolylboronic esters is described. An extensive study of their palladium-catalyzed cross-couplings with aryl/heteroaryl halides is presented. СF(_3)-substituted aryl/heteroaryl-pyridines have thereby been obtained (51-98% yields). Analogous cross-couplings have yielded heteroaryl-3-(trifluoromethyl)pyrazoles (60-85% yields). Regioselective halogenation of the 4-position of selected trifluoromethylated pyrazole derivatives was successful. Subsequent Suzuki-Miyaura cross-couplings yielded tetra-substituted pyrazolyl derivatives. X-Ray crystal structures are reported for several aryl/heteroaryl-pyridazines and derived pyridazin-3 (2H)-one derivatives, and selected pyridylboronic acids, pyrazolylboronic esters and derived trifluoromethyl-substituted heterobiaryl systems.

Boronic acids in orgamc chemistry are extensively used as building blocks in coupling reactions. Moreover, boronic acids also act as Lewis acids which enable them to easily form reversible covalent complexes with sugars, amino acids and other Lewis base donors. Taking this unique characteristic that two phenylboronic acids separated by a six-carbon amino linker are especially selective for D-glucose. The major part of this research is to modify boronic acid sensors with various fluorophores and material supports, not just for saccharide detection, but also for other applications such as protein / peptide separation in electrophoresis or surface plasmon resonance analysis. Saccharides also form glycoconjugates which are involved in cell-cell recognition / interactions in biological systems; therefore, the development of new boronic acid fluorescent sensors for bioimaging is also included within the research.

- / -

- / -

Lors de ces travaux de thèse, nous nous sommes intéressés au développement de deux voies différentes de cycloaddition dipolaire-1,3 (CD-1,3) asymétrique pour accéder à des acides aminés disubstitués polyfonctionnels nouveaux de façon stéréochimiquement contrôlée.Dans la première partie, nous avons réalisé l’étude de la cycloaddition dipolaire-1,3 diastéréosélective entre différentes nitrones fonctionnelles et différents éthers vinyliques chiraux. La CD-1,3 de la cétonitrone aspartique et de l’éther vinylique du (R) ou (S) stéricol s'opère avec un double contrôle diastéréochimique élevé. Ce contrôle est possible en raison de la stabilité de la nitrone sous une forme (E) qui favorise l’approche exo, facialement contrôlée par le dipolarophile. La N-déprotection chimiosélective de l'adduit fournit une isoxazolidine sous une forme diastéréo- et énantiomériquement pure qui peut être transformée en dérivé d’acide aminé après N-acylation et coupure de la liaison N-O selon un processus dismutatif.Dans la deuxième partie, nous avons réalisé une étude approfondie de la cycloaddition dipolaire-1,3 organocatalysée entre différentes cétonitrones dérivées d’acides aminés vis-à-vis de dipolarophiles pauvres en électrons de type énal ou ynal. Avec le (E)-crotonalldéhyde, de hautes diastéréo- et énantiosélectivités sont obtenues en présence du catalyseur de MacMillan. Cette réaction organocatalysée a été étendue à une variété de d'α-carboxy cétonitrones différemment substituées, ainsi qu'à différents énals β-substitués par un groupement alkyle moyennant une modification de la nature du co-acide. En revanche, les ynals ne montrent aucune réactivité vis à vis des cétonitrones en conditions organocatalytiques. Notre étude a été complétée par l’accès des dérivés d’amino-acides polyhydroxylés par ouverture des adduits obtenus par la voie énantiosélective en utilisant les énals comme dipolarophiles. Cette étude préliminaire permet d’envisager d’accéder à des analogues de la myriocine. / During this thesis, we were interested to develop two different ways of 1,3 dipolar cycloaddition to reach enantiopure disubstituted polyfunctionnal amino acids.We have described in a first part the diastereoselective 1,3-dipolar cycloaddition between an aspartic nitrone and chiral vinyl ethers. The aspartic ketonitrone and vinyl ether of (R) or (S) stericol led to high diastreocontrols. This control is due to the stability of the nitrone under (E) geometry which favors the exo approach, facially controlled by the dipolarophile. The chemoselective N-deprotection of this adduct leads to a diastereo- and enantiomerically pure isoxazolidine which affords the target DAA after N-acylation and N-O ring opening by a dismutative pathway. In a second part, we describe the synthesis of isoxazolidines obtained by organocatalytic enantioselective 1,3-dipolar cycloaddition between an alanine-derived nitrone and an enal or an ynal as the dipolarophile. With enals β-substituted by alkyl groups, good diastereoselectivities and ees were obtained in the presence of the MacMillan catalyst. These organocatalyzed conditions can be applied to a range of carboxy ketonitrones, and to different enals, provided an appropriate choice of the co-acid. Ynals show no reactivity under these organocatalytic conditions, although they lead regioselectively to polyfunctional quaternary isoxazolines under thermal conditions.Our study was achieved by the access of polyhydroxylated amino acids derived from opening adducts obtained by the enantioselective route using enals as dipolarophiles. This study allows to envisage the enantioselective synthesis of analogs of myriocin.

Η βλέννα του σαλιγκαριού έχει χρησιμοποιηθεί στην ιατρική από την αρχαιότητα από την εποχή του Ιπποκράτη, ο οποίος είχε προτείνει τη χρήση της βλέννας για την καταπολέμηση του πόνου, εγκαυμάτων και άλλων τραυμάτων. Πρόσφατη επιστημονική μελέτες του εκκρίματος του σαλιγκαριού Helix aspersa επιβεβαίωσαν ότι η βλέννα περιέχει ένα ασυνήθιστο συνδυασμό φυσικών προϊόντων με ευεργετικές και θεραπευτικές ιδιότητες στο ανθρώπινο δέρμα. Η βλέννα του σαλιγκαριού παρουσιάζει σημαντικό οικονομικό - εμπορικό ενδιαφέρον, ως προς την αξιοποίηση των χημικών συστατικών της όπως η αλλαντοΐνη και το γλυκολικό οξύ που χρησιμοποιούνται ευρύτατα ως δραστικά συστατικά κατά την παρασκευή φαρμακευτικών και καλλυντικών προϊόντων. Η αλλαντοΐνη είναι μία ετεροκυκλική οργανική ένωση που παράγεται από την κατάλυση των πουρινών από το ένζυμο καταλάση. Παρουσιάζει μια μακρά ιστορία όσον αφορά στη χρήση της σε μια ποικιλία από τοπικά φάρμακα και καλλυντικά προϊόντα για την περιποίηση του δέρματος. Το γλυκολικό οξύ είναι το μικρότερο α-υδροξύ - οξύ (AHA). Χάρη στην εξαιρετική ικανότητά του να διαπερνάει το δέρμα, βρίσκει εφαρμογές σε διάφορα προϊόντα φροντίδας του δέρματος, για τη βελτίωση της εμφάνισης και της υφής του δέρματος μειώνοντας ρυτίδες, ουλές ακμής, υπέρχρωση και άλλα και σε άλλες δερματικές παθήσεις. Στην παρούσα εργασία έγινε προσπάθεια ανάπτυξης μεθοδολογιών για τον ποιοτικό και ποσοτικό προσδιορισμό της αλλαντοΐνης και του γλυκολικού οξέος. Με χρωματογραφία υψηλής απόδοσης (HPLC-DAD) σε στήλη Synergi RP (Phenomenex ®) επετεύχθη πολύ καλός διαχωρισμός εντός 6 min. Οι τελικές συνθήκες διαχωρισμού (ισοκρατική έκλουση με εκλούτη ρυθμιστικό διάλυμα 10 mM KH2PO4 pH 2.7 και η ροή ρυθμίστηκε στο 0.7 mL/min και στους 30 C) και προκατεργασίας δείγματος (αραίωση της βλέννας στο ρυθμιστικό διάλυμα, θέρμανση στους 60 C για 20 λεπτά και εκχύλιση με εξάνιο) επιλέχθηκαν μετά από μελέτη διαφόρων παραμέτρων που αφορούν στη σύσταση του εκχυλιστικού μέσου και της κινητής φάσης. Η μέθοδος επικυρώθηκε ως προς τα αναλυτικά της χαρακτηριστικά (γραμμικότητα, επαναληψιμότητα, ακρίβεια και σταθερότητα). Ανάλυση της βλέννας του σαλιγκαριού Helix aspersa έδειξε ότι περιέχει 48.610 ± 0.002, 47.590 ± 0.001, 52.820 ± 0.001 mg/L αλλαντοΐνης και 3753.01 ± 0.01, 3170.51 ± 0.02, 1979.23 ± 0.02 mg/L γλυκολικού οξέος για τις τρεις παρτίδες που αναλύσαμε, αντίστοιχα. Η προτεινόμενη μεθοδολογία χρησιμοποιήθηκε για την ποσοτική ανάλυση τριών καλλυντικών κρεμών (Elicina της εταιρίας Cosméticos Elicina Ltda, Santiago, Χιλή, Labcconte της εταιρίας Cosméticos Concepción Ltda, Χιλή και μια κρέμα από την εταιρία Helix ir στην Κρήτη) στις οποίες η βλέννα του σαλιγκαριού αναγράφεται να περιέχεται σε υψηλό ποσοστό (85%). Τα αποτελέσματα μας δείχνουν ότι τα καλλυντικά σκευάσματα περιέχουν 0.110 ± 0.003, 0.260 ± 0.010 , 0.370 ± 0.001 mg/L αλλαντοΐνης και 4.520 ± 0.010, 5.350 ± 0.010, 5.690 ± 0.001 mg/L γλυκολικού οξέος, αντίστοιχα. / The snail mucus has been used in medicine since the time of Hippocrates, who proposed the use of mucus to combat pain, burns and other wounds. Recent scientific studies of the snail secretion Helix Aspersa confirmed that the snail contains an unusual combination of natural products which are beneficial for human skin. The last time the mucus of the snail has important economic - commercial interest in the use of chemical components such as allantoin and glycolic acid are widely used as active ingredients in the manufacture of pharmaceutical and cosmetic products. Allantoin is a heterocyclic organic compound produced by the breakdown of purines by the enzyme catalase. It has a long history in the use of a variety of topical medications and cosmetics for skin care. The glycolic acid is the smallest alpha-hydroxy acid (AHA). Thanks to its excellent ability to penetrate the skin, it finds applications in various skin care products, for improving the appearance and texture of skin by reducing wrinkles, acne scars, hyperpigmentation and also can improve many other skin disorders. In this study we developed analytical methodology for qualitative and quantitative determination of allantoin and glycolic acid. Application of highperformance chromatography (HPLC-DAD) on a Synergi RP (Phenomenex ®) column has provided a very good separation within 6 min. The final separation (isocratic elution with buffer 10 mM KH2PO4 pH 2.7 as eluent and flow rate 0.7 mL/min at 30 °C) and sample pretreatment (by dilution the mucus in the buffer, heated at 60 °C for 20 min and extracted with hexane) were selected after a study of various parameters relating to the extraction medium and the mobile phase. The method was validated in terms of analytical characteristics (linearity, repeatability, accuracy and stability). Analysis of the snail secretions Helix aspersa showed that it contains 48.610 ± 0.002, 47.590 ± 0.001, 52.820 ± 0.001 mg/L allantoin and 3753.01 ± 0.01, 3170.51 ± 0.02, 1979.23 ± 0.02 mg/L glycolic acid for three batches that we analyzed, respectively. The methodology was used for quantitative analysis of three cosmetic creams (Elicina from the company: Cosméticos Elicina Ltda, Santiago, Chile, Labcconte from the comany: Cosméticos Concepción Ltda, Chile and a cream from the company: Helix ir in Crete) where the snail mucus is deemed to be about 85%. Our results show that cosmetic products contain 0.110 ± 0.003, 0.260 ± 0.010 , 0.370 ± 0.001 mg/L allantoin and 4.520 ± 0.010, 5.350 ± 0.010, 5.690 ± 0.001 mg/L glycolic acid, respectively.