Este trabalho consiste na síntese e na caracterização de complexos inéditos de gálio, índio, cobalto, cobre e molibdênio.Baseando-se na potencial aplicação na terapia dos complexos de gálio e índio, dois novos complexos, um de gálio e um de índio, foram sintetizados utilizando como ligante o ânion monovalente da 2,3-dihidroxipiridina e um de gálio foi sintetizado utilizando como ligante o mono ânion da 2-hidroxipiridina-N-óxido. Um ligante macrocíclico derivado do cyclam foi sintetizado. Posteriormente, foi preparado um complexo de cobre e um de cobalto com o macrociclo, visando a potencial aplicação de complexos desse tipo na medicina nuclear. Cinco complexos de molibdênio foram sintetizados, sendo dois utilizando ligantes hidrazonas e três com ligantes ditiocarbazatos, visando sua potencial aplicação na terapia da doença de Chagas. Os compostos foram caracterizados por espectroscopia de absorção na região do infravermelho, análise elementar (C, H, N e S), espectroscopia de ressonância magnética nuclear (1H e no caso do ligante macrociclo 13C), espectrometria de massas (MS-ESI) e difração de raios X.Após completa caracterização, os complexos de gálio e índio tiveram sua atividade antitumoral in vitro avaliada em linhagens de células derivadas de tumores e, como estudo pioneiro, os complexos também tiveram sua atividade tripanocida avaliada, assim como os complexos de molibdênio. / This work consists on the synthesis and characterization of novel complexes of gallium, indium, cobalt, copper and molybdenum.Based on the potential therapeutic application of gallium and indium complexes, two new complexes with the monovalent anion of 2,3-dihydroxypyridine were synthesized, one of gallium and one of indium. In addition, one gallium complex was prepared with the mono anion of 2-hydroxypyridine N-oxide as ligand. A cyclam derivative macrocycle ligand was synthesized. Subsequently, a copper and a cobalt complex were synthesized with the new macrocycle, aiming their potential application in nuclear medicine. Five molybdenum complexes were synthesized, two with hydrazones and three with dithiocarbazates as ligands, focusing their potential application in Chagas disease therapy. The compounds were characterized by infrared absorption spectroscopy, elemental analysis (C, H, N and O), nuclear magnetic resonance (1H and, in the case of the macrocycle ligand, 13C), mass spectrometry (ESI-MS), and single crystal X-ray diffraction. After complete characterization, the complexes of gallium and indium had their in vitro antitumor activity assessed front tumor-derived cell lines and as a first study the complexes were also evaluated regarding their trypanocidal activity, as well as the molybdenum complexes.

Este trabalho consiste na síntese e na caracterização de complexos inéditos de gálio, índio, cobalto, cobre e molibdênio.Baseando-se na potencial aplicação na terapia dos complexos de gálio e índio, dois novos complexos, um de gálio e um de índio, foram sintetizados utilizando como ligante o ânion monovalente da 2,3-dihidroxipiridina e um de gálio foi sintetizado utilizando como ligante o mono ânion da 2-hidroxipiridina-N-óxido. Um ligante macrocíclico derivado do cyclam foi sintetizado. Posteriormente, foi preparado um complexo de cobre e um de cobalto com o macrociclo, visando a potencial aplicação de complexos desse tipo na medicina nuclear. Cinco complexos de molibdênio foram sintetizados, sendo dois utilizando ligantes hidrazonas e três com ligantes ditiocarbazatos, visando sua potencial aplicação na terapia da doença de Chagas. Os compostos foram caracterizados por espectroscopia de absorção na região do infravermelho, análise elementar (C, H, N e S), espectroscopia de ressonância magnética nuclear (1H e no caso do ligante macrociclo 13C), espectrometria de massas (MS-ESI) e difração de raios X.Após completa caracterização, os complexos de gálio e índio tiveram sua atividade antitumoral in vitro avaliada em linhagens de células derivadas de tumores e, como estudo pioneiro, os complexos também tiveram sua atividade tripanocida avaliada, assim como os complexos de molibdênio. / This work consists on the synthesis and characterization of novel complexes of gallium, indium, cobalt, copper and molybdenum.Based on the potential therapeutic application of gallium and indium complexes, two new complexes with the monovalent anion of 2,3-dihydroxypyridine were synthesized, one of gallium and one of indium. In addition, one gallium complex was prepared with the mono anion of 2-hydroxypyridine N-oxide as ligand. A cyclam derivative macrocycle ligand was synthesized. Subsequently, a copper and a cobalt complex were synthesized with the new macrocycle, aiming their potential application in nuclear medicine. Five molybdenum complexes were synthesized, two with hydrazones and three with dithiocarbazates as ligands, focusing their potential application in Chagas disease therapy. The compounds were characterized by infrared absorption spectroscopy, elemental analysis (C, H, N and O), nuclear magnetic resonance (1H and, in the case of the macrocycle ligand, 13C), mass spectrometry (ESI-MS), and single crystal X-ray diffraction. After complete characterization, the complexes of gallium and indium had their in vitro antitumor activity assessed front tumor-derived cell lines and as a first study the complexes were also evaluated regarding their trypanocidal activity, as well as the molybdenum complexes.

Essa tese consiste na preparação de novos compostos de coordenação de Re, Ga e In como potenciais agentes de diagnóstico. Para a síntese desses complexos, foram propostos novos ligantes tiossemicarbazonas, semicarbazonas e iminas derivadas do 2-hidroxi-3-clorometil-5-metilbenzaldeído, o qual foi preparado a partir do reagente comercial 2,6-bis(hidroximetil)-4-metilfenol com rendimento de 76% após três etapas. Os novos ligantes foram obtidos em duas etapas, N-alquilação e condensação, com rendimentos médios de 60 a 75%, respectivamente. Foram obtidos ligantes tridentados, pentadentados e hexadentados, que podem ser empregados na síntese de uma diversidade de complexos, mostrando a versatilidade do reagente proposto. Os ligantes tridentados não se mostraram apropriados para a obtenção de complexos estáveis de ReV, para os quais a caracterização foi dificultosa. A tiossemicarbazona/piridil, como ligante potencialmente pentadentado, formou complexo com ReV com baixo rendimento e possivelmente instável nas condições estudadas. Os ligantes semi e tiossemicarbazonas hexadentados proporcionaram a formação de complexos com GaIII e InIII, com rendimentos de 60 a 90% e de satisfatória estabilidade. O complexo de GaIII hexacoordenado com a bis(semicarbazona) pôde ser obtido na forma neutra zwitteriônica e na forma catiônica como um sal de nitrato, a partir de [Ga(acac)3] e [Ga(NO3)3], respectivamente. Esse mesmo ligante formou complexo neutro zwitteriônico com InIII, quando empregou-se o precursor [In(acac)3] e uma possível mistura de produtos ao empregar-se o [InCl3]. O congênere radioativo do complexo a bis(semicarbazona) foi obtido com rendimentos quantitativos na marcação a partir do 67GaCl3 em 15 minutos e à temperatura ambiente, apresentando razoável estabilidade in vitro (por meio de ensaios na presença de PBS, apo-transferrina e soro de sangue humano) e in vivo (pela análise de sangue e urina após administração em camundongos normais). O estudo de biodistribuição em camundongos demonstrou a captação principal nos intestinos e fígado, relacionando-se com a lipofilicidade (log P 1,40) do composto. Nas condições estudadas, não foi possível obter os radiocomplexos de 67Ga com as bis(tiossemicarbazonas) com rendimentos e pureza satisfatórios. No entanto, obteve-se o radiocomplexo de 111In com a bis(tiossemicarbazona), com grupos metila como substituintes no grupo N, com rendimento quantitativo e alta pureza, progredindo para os ensaios de estabilidade e biodistribuição. Sobre a estabilidade, o radiocomplexo de 111In com a bis(tiossemicarbazona) se mostrou menos estável que o complexo de 67Ga com a bis(semicarbazona), porém com similar comportamento na biodistribuição sendo captado, preferencialmente, no intestino (via de excreção) e no fígado (via metabólica). Ambos complexos são lipofílicos, no entanto, o 111In (log P 2,66) apresenta melhor saída da corrente sanguínea. Os novos radiocomplexos se mostraram promissores para estudos futuros buscando melhoria molecular (por questões de solubilidade, por exemplo) e especificidade via bioconjugação. / In this thesis, a design of new Re, Ga and In coordination compounds is proposed. The ligands semicarbazones, thiosemicarbazones and imines could be prepared from 3-(chloromethyl)-2-hydroxy-5-methylbenzaldehyde as initial material. This aldehyde is not available commercially, but it could be obtained in three steps from 2,6-bis(hydroxymethyl)-4-methylphenol in 76 % yield. Using N-alkylation and condensation reactions, the ligands were prepared in 60 to 75 % yields. A series of tridentate, pentadentate and hexadentate ligands were designed to different metal ions, showing the versatility of the chloride/aldehyde reagent. Unfortunately, the ReV complexes were not fully characterized as stable complexes. Semi and thiosemicarbazones, H4bsc and H4btsc, formed GaIII and InIII complexes, as hexadentate ligands in good yields (60-90 %). The hexacoordinated bis(semicarbazone) Ga complex, [Ga(HbscPh)], was obtained as a zwitterion neutral compound and as a cationic form of a nitrate salt, from [Ga(acac)3] and [Ga(NO3)3], respectively. The same ligand, H4bscPh, reacted with [In(acac)3], resulting a zwitterion neutral In complex, [In(HbscPh)], but using [InCl3] a mixture of products was observed. The radioactive congener complex [67Ga(HbscPh)] was obtained in quantitative yields from 67GaCl3 (15 min, at room temperature) therefore the complex presented considerable stability in in vitro (PBS, apo-tranferrin, human blood serum assays) and in vivo (blood and urine after the administration to normal mice). The biodistribuition assays resulted in liver and instestines uptake, which could be related with the lipophilicity of the complex (log P 1,44). In experimental conditions, bis(thiossemicarbazones) 67Ga radiocomplexes were not obtained in reasonable yield and purity. However the radiocomplex [111In(HbtscMeMe)] was obtained in quantitative yields and in high purity (15 min, at room temperature), justifying stability assays. The 111In complex was less stable than 67Ga complex, though the similar uptake. The both complexes are lipophilic, but [111In(HbtscMeMe)] (log P 2,66) presented better blood clearance. The results were promising and new studies toward structural optimizing are proposed, in this way, water soluble complexes and specific agents (coupling to biomolecule) could be prepared.

Essa tese consiste na preparação de novos compostos de coordenação de Re, Ga e In como potenciais agentes de diagnóstico. Para a síntese desses complexos, foram propostos novos ligantes tiossemicarbazonas, semicarbazonas e iminas derivadas do 2-hidroxi-3-clorometil-5-metilbenzaldeído, o qual foi preparado a partir do reagente comercial 2,6-bis(hidroximetil)-4-metilfenol com rendimento de 76% após três etapas. Os novos ligantes foram obtidos em duas etapas, N-alquilação e condensação, com rendimentos médios de 60 a 75%, respectivamente. Foram obtidos ligantes tridentados, pentadentados e hexadentados, que podem ser empregados na síntese de uma diversidade de complexos, mostrando a versatilidade do reagente proposto. Os ligantes tridentados não se mostraram apropriados para a obtenção de complexos estáveis de ReV, para os quais a caracterização foi dificultosa. A tiossemicarbazona/piridil, como ligante potencialmente pentadentado, formou complexo com ReV com baixo rendimento e possivelmente instável nas condições estudadas. Os ligantes semi e tiossemicarbazonas hexadentados proporcionaram a formação de complexos com GaIII e InIII, com rendimentos de 60 a 90% e de satisfatória estabilidade. O complexo de GaIII hexacoordenado com a bis(semicarbazona) pôde ser obtido na forma neutra zwitteriônica e na forma catiônica como um sal de nitrato, a partir de [Ga(acac)3] e [Ga(NO3)3], respectivamente. Esse mesmo ligante formou complexo neutro zwitteriônico com InIII, quando empregou-se o precursor [In(acac)3] e uma possível mistura de produtos ao empregar-se o [InCl3]. O congênere radioativo do complexo a bis(semicarbazona) foi obtido com rendimentos quantitativos na marcação a partir do 67GaCl3 em 15 minutos e à temperatura ambiente, apresentando razoável estabilidade in vitro (por meio de ensaios na presença de PBS, apo-transferrina e soro de sangue humano) e in vivo (pela análise de sangue e urina após administração em camundongos normais). O estudo de biodistribuição em camundongos demonstrou a captação principal nos intestinos e fígado, relacionando-se com a lipofilicidade (log P 1,40) do composto. Nas condições estudadas, não foi possível obter os radiocomplexos de 67Ga com as bis(tiossemicarbazonas) com rendimentos e pureza satisfatórios. No entanto, obteve-se o radiocomplexo de 111In com a bis(tiossemicarbazona), com grupos metila como substituintes no grupo N, com rendimento quantitativo e alta pureza, progredindo para os ensaios de estabilidade e biodistribuição. Sobre a estabilidade, o radiocomplexo de 111In com a bis(tiossemicarbazona) se mostrou menos estável que o complexo de 67Ga com a bis(semicarbazona), porém com similar comportamento na biodistribuição sendo captado, preferencialmente, no intestino (via de excreção) e no fígado (via metabólica). Ambos complexos são lipofílicos, no entanto, o 111In (log P 2,66) apresenta melhor saída da corrente sanguínea. Os novos radiocomplexos se mostraram promissores para estudos futuros buscando melhoria molecular (por questões de solubilidade, por exemplo) e especificidade via bioconjugação. / In this thesis, a design of new Re, Ga and In coordination compounds is proposed. The ligands semicarbazones, thiosemicarbazones and imines could be prepared from 3-(chloromethyl)-2-hydroxy-5-methylbenzaldehyde as initial material. This aldehyde is not available commercially, but it could be obtained in three steps from 2,6-bis(hydroxymethyl)-4-methylphenol in 76 % yield. Using N-alkylation and condensation reactions, the ligands were prepared in 60 to 75 % yields. A series of tridentate, pentadentate and hexadentate ligands were designed to different metal ions, showing the versatility of the chloride/aldehyde reagent. Unfortunately, the ReV complexes were not fully characterized as stable complexes. Semi and thiosemicarbazones, H4bsc and H4btsc, formed GaIII and InIII complexes, as hexadentate ligands in good yields (60-90 %). The hexacoordinated bis(semicarbazone) Ga complex, [Ga(HbscPh)], was obtained as a zwitterion neutral compound and as a cationic form of a nitrate salt, from [Ga(acac)3] and [Ga(NO3)3], respectively. The same ligand, H4bscPh, reacted with [In(acac)3], resulting a zwitterion neutral In complex, [In(HbscPh)], but using [InCl3] a mixture of products was observed. The radioactive congener complex [67Ga(HbscPh)] was obtained in quantitative yields from 67GaCl3 (15 min, at room temperature) therefore the complex presented considerable stability in in vitro (PBS, apo-tranferrin, human blood serum assays) and in vivo (blood and urine after the administration to normal mice). The biodistribuition assays resulted in liver and instestines uptake, which could be related with the lipophilicity of the complex (log P 1,44). In experimental conditions, bis(thiossemicarbazones) 67Ga radiocomplexes were not obtained in reasonable yield and purity. However the radiocomplex [111In(HbtscMeMe)] was obtained in quantitative yields and in high purity (15 min, at room temperature), justifying stability assays. The 111In complex was less stable than 67Ga complex, though the similar uptake. The both complexes are lipophilic, but [111In(HbtscMeMe)] (log P 2,66) presented better blood clearance. The results were promising and new studies toward structural optimizing are proposed, in this way, water soluble complexes and specific agents (coupling to biomolecule) could be prepared.