La famille des 17β-hydroxystéroïdes déshydrogénases (17β-HSDs) est responsable de l'inter-conversion entre les stéroïdes estrogéniques ou androgéniques peu actifs (cétone) et très actifs (alcool). Plus précisément, les iso formes 1, 7 et 12 catalysent principalement la réduction de l'estrone (El) en estradiol (E2) soit l'hormone la plus estrogénique. Les estrogènes et les androgènes actifs sont impliqués dans le développement de plusieurs maladies hormono-dépendantes, tel que le cancer du sein et le cancer de la prostate, respectivement. Puisque les 17β-HSDs contrôlent la synthèse des estrogènes et des androgènes actifs en catalysant la dernière étape de leur biosynthèse, l'inhibition de ces enzymes constitue une approche intéressante d'un point de vue thérapeutique, puisqu'elle permettrait de réduire la concentration des hormones actives dans la circulation et par conséquent, pourrait empêcher la prolifération des cellules cancéreuses sensibles aux estrogènes et androgènes. Dans le but d'améliorer l'activité des inhibiteurs de la 17β-HSD1, trois nouvelles familles (époxydes, lactones et furanes) de dérivés de l'estradiol en positions 16 et 17 Ont été préparées. Des expériences d'amarrage moléculaire (docking) ont été réalisées en utilisant comme point de départ la structure tridimensionnelle de l'inhibiteur EM-1745, un hybride estradiol/adenosine complexé avec la 17β-HSD1. Parmi les nombreux composés synthétisés, les composés furaniques se sont révélés les meilleurs inhibiteurs. Les réactions de méthathèse de Grubbs et d'hydrogénation catalytique sont des étapes clefs dans la synthèse de ces composés. Dans le but d'obtenir des inhibiteurs de la 17β-HSD12, deux séries de 17a-amidodésoxyestradiol ayant deux niveaux de diversité moléculaire ont été préparées à l'aide de la chimie en solution. La première série a été obtenue à l'aide de la chimie en parallèle alors que les composés de la deuxième série ont été obtenus par réaction de carbonylation directe en utilisant les micro-ondes. La chimie en parallèle en solution ou sur support solide a été choisie comme une méthode rapide pour préparer plusieurs produits, accélérant ainsi la découverte de nouveaux agents thérapeutiques. Finalement, le "linker triazene" a été adapté à la chimie des stéroïdes afin d'obtenir des librairies de dérivés stéroïdiens déshydroxylés (sans OH) en position 3, ces produits étant connus pour avoir une bonne affinité avec la 17β-HSD12.

À l'origine, la grande majorité des cancers du sein sont stimulés par les hormones estrogéniques, comme l'estradiol (E2) qui joue un rôle capital dans le développement de cette maladie. Pour bloquer l'action de cette hormone, l'utilisation des anti-estrogènes est bien connue, mais une autre alternative est de bloquer la formation de l'hormone en inhibant l'une des enzymes impliquées dans sa formation. Parmi les enzymes nécessaires à la biosynthèse de l'E2, l'isoforme 1 de la 17β-hydroxystéroïde déshydrogénase (17β-HSD1) catalyse la transformation de l'estrone (El) en E2. Il n'existe cependant pas d'inhibiteurs de la 17β-HSD1 disponibles pour une utilisation en clinique. Les travaux de notre groupe de recherche ont permis d'identifier des inhibiteurs de cette enzyme. Malheureusement ces dérivés d'E2 montraient une activité estrogénique. Pour améliorer leur potentiel inhibiteur et éliminer leur activité agoniste sur le récepteur des estrogènes (RE), différentes stratégies ont été employées. Dans le cadre de mon projet de recherche, les molécules synthétisées à cette fin ont été évaluées pour leur activité inhibitrice et leur estrogénicité résiduelle. Ces travaux ont abouti à la sélection du dérivé PBRM comme un puissant inhibiteur de la 17β-HSD1 qui, de plus, est non-estrogénique in vitro et in vivo. Pour la toute première fois, nous avons pu démontrer qu'un inhibiteur de la 17β-HSD1 est en mesure d'inhiber in vivo 100% de la croissance d'une tumeur (xénogreffes de cellules de cancer du sein) stimulées avec E1. D'autre part, il est bien connu que les médicaments utilisés en chimiothérapie ne possèdent pas toujours les qualités idéales requises : entre autres, une faible toxicité, un large indice thérapeutique et une faible capacité à induire de la chimiorésistance. Une partie des efforts de notre équipe de recherche a été consacrée au développement d'une nouvelle famille d'agents anticancéreux, les aminostéroïdes. Mon projet de recherche a porté sur l'évaluation biologique de nouvelles molécules, principalement celle nommée RM-133 qui a démontré un potentiel cytotoxique sur plusieurs lignées cellulaires de cancer (HL-60, MCF-7, T-47D, LNCaP), qui produit une concentration plasmatique acceptable chez le rat (AUC0-12 h= 752 ng*h/ml) et qui possède un indice de sélectivité (HL-60 vs lymphocytes normaux) accru par rapport aux aminostéroides de première génération.

Les 17β-hydroxystéroïdes déshydrogénases (17β-HSD) sont un groupe de 15 enzymes connues avant tout pour leur rôle dans le métabolisme des hormones sexuelles. La 17β-HSD1 est responsable de la toute dernière étape dans la fabrication des estrogènes actifs. Cela en fait une cible intéressante pour traiter l’endométriose et le cancer du sein qui sont stimulées par ces hormones. Le dérivé stéroïdien PBRM, conçu dans notre laboratoire, est l’une des rares molécules ayant démontré une inhibition forte et spécifique de la 17β-HSD1. Lors des présents travaux, l’effet de l’inhibiteur s’est avéré irréversible, sélectif et durable tout en présentant un profil intéressant chez la souris. Durant ce processus, plusieurs composés n’ayant pas les qualités requises ont été mis de côté. Parmi eux, l’un s’est avéré être un activateur de la 17β-HSD12, une enzyme essentielle dans l’élongation des acides gras. Il s’agit là du premier activateur rapporté pour la famille des 17β-HSD. / 17β-Hydroxysteroid dehydrogenases (17β-HSD) are a group of 15 enzymes known firstly for their involvement in sexual hornomes metabolism. 17β-HSD1 is responsible of the last step in the biosynthesis of potent estrogens. It is thus an interesting target to treat diseases stimulated by those hormones such as endometriosis and breast cancer. PBRM, a steroidal inhibitor developed in our laboratory, is one of the few molecules that shown a strong and specific inhibition of 17β-HSD1. The present works showed that the inhibitory effect is irreversible, selective and long-lasting while showing an interesting profil in mice. During that process, many other compounds were tested but didn’t have the required qualities. Among them, one seemed to stimulate the activity of 17β-HSD12, an essential enzyme for fatty acids elongation also involved in estrogen metabolism. It is the first reported activator for a member of 17β-HSD family.

Les 17ß-hydroxystéroïdes déshydrogénases (17ß-HSDs), particulièrement celle de type 1 (17ß-HSD1), ainsi que la stéroïde sulfatase (STS) sont des enzymes importantes dans la production d'hormones stéroïdiennes. En effet, la 17ß-HSD1 et la STS agissent à des étapes cruciales dans la biosynthèse des estrogènes. Étant donné que les estrogènes sont reconnus pour être étroitement liés au développement de certaines maladies hormonodépendantes comme le cancer du sein ou l'endométriose, la stimulation et la croissance des tumeurs estrogénodépendantes se verraient bloquées en arrêtant la production des estrogènes. Conséquemment, l'inhibition de la 17ß-HSD1 et de la STS constitue deux approches intéressantes au point de vue thérapeutique. Dans la première partie de ce mémoire, la mise au point et la synthèse chimique d'une nouvelle classe d'inhibiteurs de la 17ß-HSD1. Ces composés ont comme structure de base un noyau stéroïdien dérivé de l'estradiol ayant un cycle lactonique. L'évaluation de l'activité biologique de ces composés nouvellement synthétisés sera également présentée. En effet, ces composés ont été testés pour vérifier leur potentiel d'inhibition de la transformation de 1'estrone en estradiol par la 17ß-HSDl et pour vérifier s'ils possédaient une activité estrogénique non-souhaitable. Ces travaux ont mené à la synthèse d'un inhibiteur stéroïdien non-estrogénique de la 17ß-HSD1. Dans le cadre de ce projet, une nouvelle méthodologie a été développée permettant la réduction des benzonitriles pour obtenir les méthylarènes correspondants. Dans la deuxième partie de ce mémoire, la synthèse chimique d'inhibiteurs non-stéroïdiens de la STS ayant une double action sera abordée. Ces composés ont été conçus pour inhiber la STS et agir en tant que SERM (Selective Estrogen Receptor Modulator). Je discuterai de la méthode utilisée pour générer ces produits de même que les résultats des tests biologiques. Les composés synthétisés ont été testés pour vérifier leur potentiel d'inhibition de la transformation de l'estrone sulfate en estrone par la STS. L'estrogénicité des composés a aussi été investiguée. Ce projet, qui n'en n'est qu'au commencement, a permis de générer les premiers inhibiteurs non-stéroïdiens et non-estrogéniques de la STS.