Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2013-2014. / Le cancer est une maladie qui prend naissance lorsque les cellules adoptent un comportement inhabituel en se multipliant et en se développant de manière désorganisée. Cette maladie est la cause de mortalité prédominante au Canada. En fait, la probabilité d’être atteint du cancer au cours de sa vie est d’environ 43% et celle d’en mourir est d’environ 26%. Il est donc facile d’en conclure que la majorité des gens seront, au cours de leur existence, touchés personnellement par cette maladie, soit directement ou par le cancer d’un être proche. L’incidence et la mortalité engendrées par cette maladie expliquent en partie pourquoi autant d’équipes de recherche à travers le monde concentrent leurs études sur les différents types de cancers. De nombreux cancers se traitent par l’utilisation d’agents cytotoxiques. Malheureusement, la majorité de ces agents induisent des effets indésirables très importants chez la presque totalité des patients. Certains composés stéroïdiens possédant des activités cytotoxiques sélectives ont récemment démontré des activités anticancéreuses très intéressantes chez différents types de cancers. En ayant identifié certaines structures stéroïdiennes prometteuses et en voulant améliorer leur stabilité métabolique, une nouvelle méthodologie d’ancrage permettant de synthétiser de nouvelles molécules par chimie combinatoire fut développée. L’élaboration de ce nouvel outil ainsi que la synthèse de différentes chimiothèques d’aminostéroïdes éthinylés ayant potentiellement des activités biologiques intéressantes sont à l’origine du premier projet de recherche présenté dans le cadre de cet ouvrage. Certains types de cancers se prêtent bien à des thérapies plus douces que la chimiothérapie. L’hormonothérapie, par exemple, est le traitement de choix pour les cancers dits de types hormono-dépendants. D’ailleurs, certains traitements anti-hormonaux efficaces sont actuellement utilisés au niveau clinique pour le traitement de ces cancers. Il est donc important de poursuivre cette piste de recherche prometteuse. La majorité des traitements d’hormonothérapie sont utilisés en combinaisons avec d’autres types de traitements comme la radiothérapie ou la chirurgie. Dans l’optique de développer un meilleur inhibiteur hybride de la 17β-HSD1, un nouveau composé a été conçu et synthétisé. La synthèse d’un nouvel inhibiteur hybride de la 17β-hydroxystéroïde déshydrogénase de type 1 est donc à l’origine du deuxième projet de recherche dont les résultats sont exposés et discutés dans ce présent mémoire.

La tyrosinémie héréditaire de type I (TH I) est une maladie génétique. Elle est causée par une activité réduite de la fumarylacétoacétate hydrolase (FAH), la dernière enzyme impliquée dans la dégradation de la tyrosine chez l'humain. Cette déficience enzymatique cause l'accumulation de produits toxiques dans l'organisme, ce qui occasionne de graves problèmes de foie et une issue fatale dans l'enfance. La tyrosinémie héréditaire est une maladie rare. L'incidence de cette maladie dans le monde est une personne sur 120 000 naissances vivantes. Par contre, dans les régions du Saguenay Lac Saint-Jean et de Charlevoix l'incidence de cette maladie est très élevée : une personne sur 1846 nouveau-nés. Le but de ce projet est la synthèse des inhibiteurs de l'homogentisate 1,2- dioxygénase (HGO), la troisième enzyme, impliquée dans la dégradation de la tyrosine. Ces inhibiteurs représentent les analogues halogènes de l'acide homogentisique qui est le substrat de l'HGO. L'utilisation de ces inhibiteurs dans le traitement de la tyrosinémie héréditaire de type I peut devenir une bonne alternative de la transplantation hépatique qui représente, en ce moment, la méthode la plus efficace pour traiter cette maladie. / Hereditary tyrosinemia type (HT I) is the most severe genetic disease in human tyrosine catabolism, affecting liver, kidney and peripheral nerves. It results from reduced activity of fumarylacetoacetate hydrolase (FAH), the final enzyme in the degradation of tyrosine. The accumulation of toxic metabolites in liver leads to progressive liver malfunction and cirrhosis which leads to the fatal outcome in infancy. Despite the fact that tyrosinemia type I is a rare genetic disease (the Worldwide prevalence is 1 case to 120 000 newborns), in Saguenay Lac Saint-Jean and Charlevoix regions of Québec the prevalence of tyrosinemia type I is very high, one case to 1846 newborns. The object of this project is the synthesis of inhibitors of the homogentisate 1,2- dioxygenase (HGO), the third enzyme in the catabolic tyrosine pathway in human. These inhibitors represent the halogenated analogues of homogentisic acid, which is a substrate of HGO. Treatment of HT I using these inhibitors may be a very good alternative to the orthotopic liver transplantation (OLT) which is now the only effective form of therapy of this disease.

Les 17ß-hydroxystéroïdes déshydrogénases (17ß-HSDs), particulièrement celle de type 1 (17ß-HSD1), ainsi que la stéroïde sulfatase (STS) sont des enzymes importantes dans la production d'hormones stéroïdiennes. En effet, la 17ß-HSD1 et la STS agissent à des étapes cruciales dans la biosynthèse des estrogènes. Étant donné que les estrogènes sont reconnus pour être étroitement liés au développement de certaines maladies hormonodépendantes comme le cancer du sein ou l'endométriose, la stimulation et la croissance des tumeurs estrogénodépendantes se verraient bloquées en arrêtant la production des estrogènes. Conséquemment, l'inhibition de la 17ß-HSD1 et de la STS constitue deux approches intéressantes au point de vue thérapeutique. Dans la première partie de ce mémoire, la mise au point et la synthèse chimique d'une nouvelle classe d'inhibiteurs de la 17ß-HSD1. Ces composés ont comme structure de base un noyau stéroïdien dérivé de l'estradiol ayant un cycle lactonique. L'évaluation de l'activité biologique de ces composés nouvellement synthétisés sera également présentée. En effet, ces composés ont été testés pour vérifier leur potentiel d'inhibition de la transformation de 1'estrone en estradiol par la 17ß-HSDl et pour vérifier s'ils possédaient une activité estrogénique non-souhaitable. Ces travaux ont mené à la synthèse d'un inhibiteur stéroïdien non-estrogénique de la 17ß-HSD1. Dans le cadre de ce projet, une nouvelle méthodologie a été développée permettant la réduction des benzonitriles pour obtenir les méthylarènes correspondants. Dans la deuxième partie de ce mémoire, la synthèse chimique d'inhibiteurs non-stéroïdiens de la STS ayant une double action sera abordée. Ces composés ont été conçus pour inhiber la STS et agir en tant que SERM (Selective Estrogen Receptor Modulator). Je discuterai de la méthode utilisée pour générer ces produits de même que les résultats des tests biologiques. Les composés synthétisés ont été testés pour vérifier leur potentiel d'inhibition de la transformation de l'estrone sulfate en estrone par la STS. L'estrogénicité des composés a aussi été investiguée. Ce projet, qui n'en n'est qu'au commencement, a permis de générer les premiers inhibiteurs non-stéroïdiens et non-estrogéniques de la STS.