Σκοπός της μελέτης ήταν να καθορισθεί εάν η μονοθεραπεία με σιπροφλοξασίνη σε υψηλές δόσεις (400 mg x 3φορές/ημέρα ενδοφλεβίως), είναι αποδεκτή ως αρχική εμπειρική αντιμικροβιακή θεραπεία σε εμπύρετα επεισόδια ουδετεροπενικών ασθενών με αιματολογικά νοσήματα σε σχέση με τον καθιερωμένο συνδυασμό κεφταζιντίμης+αμικασίνης, και επιπρόσθετα να διερευνηθεί εάν η χορήγηση σιπροφλοξασίνης από του στόματος (750 mg x 2 φορές/ημέρα) μπορεί αποτελεσματικά να υποκαταστήσει την ενδοφλέβια χορήγηση 72 ώρες μετά την έναρξη αυτής. Σε προοπτική τυχαιοποιημένη μελέτη μελετήθηκαν συνολικά 123 εμπύρετα ουδετεροπενικά επεισόδια, σε 61 από τα οποία χορηγήθηκε σιπροφλοξασίνη και σε 62 ο συνδυασμός κεφταζιντίμης+αμικασίνης. Επί του συνόλου σε 96 (78,1%) η υποκείμενη νόσος ήταν οξεία λευχαιμία, σε 24 (19,5%) μη-Hodgkin λέμφωμα και σε 3 (2,4%) απλαστική αναιμία. Επιτυχής κλινική ανταπόκριση στο τέλος της θεραπείας χωρίς τροποποίηση αυτής παρατηρήθηκε σε 30/61 (49,2%) επεισόδια στην ομάδα της σιπροφλοξασίνης και σε 31/62 (50%) στην ομάδα της κεφταζιντίμης+αμικασίνης (p=1,00). Σε 40/61 (65,6%) επεισόδια στην ομάδα της σιπροφλοξασίνης η ενδοφλέβια θεραπεία αντικαταστάθηκε με από του στόματος μετά από 4,3±069 ημέρες, με επιτυχή ανταπόκριση στο 75%(30/40) αυτών. Επί του συνόλου των επεισοδίων στις μικροβιολογικά αποδεδειγμένες λοιμώξεις κυριαρχούσαν οι Gram-θετικοί μικροοργανισμοί σε ποσοστό 56,8%, ενώ οι Gram-αρνητικοί αποτελούσαν το 43,2%. Η ανταπόκριση στην θεραπεία με σιπροφλοξασίνη στις μικροβιολογικά αποδεδειγμένες λοιμώξεις (βακτηριαιμίες και άλλες λοιμώξεις) ήταν 40,0%, στις κλινικά αποδεδειγμένες λοιμώξεις 50% και στα επεισόδια πυρετού αγνώστου αιτιολογίας 55,2%, έναντι 41,2%, 43,8% και 58,6% αντίστοιχα στην δεύτερη ομάδα. Ειδικότερα στις βακτηριαιμίες από gram-θετικά παθογόνα επιτυχής έκβαση παρατηρήθηκε στο 20% των επεισοδίων στην ομάδα της σιπροφλοξασίνης και στο 12,5% στην ομάδα του συνδυασμού. Στη διάρκεια της μελέτης παρατηρήθηκαν 6 επιλοιμώξεις μόνο στην ομάδα της σιπροφλοξασίνης και 4 επαναλοιμώξεις μόνο στην ομάδα του συνδυασμού κεφταζιντίμης/αμικασίνης, (p=0,006). Οι επιλοιμώξεις ήταν δύο μυκητιασικές πνευμονίες, μια λοίμωξη ουροποιητικού από P. aeruginosa, και τρεις βακτηριαιμίες από P. Aeruginosa, St. viridans και Enterococcus spp.. Οι επαναλοιμώξεις αφορούσαν δύο βακτηριαιμίες μία από P. aeruginosa και μια από St. Aureus, μία λοίμωξη ουροποιητικού από E. coli και μία γαστρεντερίτιδα από Ε. faecalis. Ο αριθμός των θανάτων στις πρώτες 72 ώρες ήταν 2 για την ομάδα της σιπροφλοξασίνης και 1 για την ομάδα κεφταζιντίμης+αμικασίνης. Επιπλέον 11 ασθενείς ακόμη (7 vs 4, p=0,363) κατέληξαν στη φάση της ουδετεροπενίας. Επί του συνόλου 12/14 θανάτους οφείλονταν σε λοίμωξη. Από τη στατιστική ανάλυση των δεδομένων προκύπτει ότι η παρατεταμένη και σοβαρή ουδετεροπενία αποτελεί σημαντικό παράγοντα για την ανταπόκριση στη θεραπεία. Στην ομάδα της σιπροφλοξασίνης ουδετεροπενία με ουδετερόφιλα <100/μl για περισσότερο από 14 ημέρες επηρεάζει εξαιρετικά ισχυρά την ανταπόκριση στη θεραπεία (p=0,003), ενώ στην ομάδα του συνδυασμού κεφταζιντίμης+αμικασίνης η διαφορά αυτή, παρότι υπάρχει, δεν εμφανίζεται στατιστικά σημαντική (p=0,07). Με ανάλυση λογαριθμικής παλινδρόμησης καθορίσθηκαν παράγοντες που κατά την έναρξη του εμπυρέτου επεισοδίου και την διάρκεια αυτού ασκούν σημαντική επίδραση στην ανταπόκριση στη θεραπεία, και επομένως είναι δυνατόν να χαρακτηρίσουν τον ασθενή ως “χαμηλού κινδύνου” για την εμφάνιση επιπλοκών. Θετική επίδραση στην ανταπόκριση στη θεραπεία κατά την έναρξη του πυρετού έχουν η απουσία κλινικής λοίμωξης, ο αριθμός των ουδετεροφίλων >100/μl, η αιματολογική κακοήθεια σε ύφεση, το διάστημα από την προηγηθείσα αντινεοπλασματική χημειοθεραπεία να είναι > από 10 ημέρες από την έναρξη αυτής και το περιβάλλον εμφάνισης της λοίμωξης να είναι αυτό της κοινότητας (εξωνοσοκομειακή λοίμωξη). Κατά τη διάρκεια του επεισοδίου οι παράγοντες αυτοί είναι η άνοδος των ουδετεροφίλων >100/μl και >500/μl, η διάρκεια της ουδετεροπενίας <100/μl να είναι <14ημέρες, καθώς και η διάρκεια της ουδετεροπενίας <500/μl να είναι επίσης <14ημέρες. Τέλος αναλύοντας τα επεισόδια με ουδετερόφιλα <100/μl για περισσότερο από 14ημέρες είχαν 2,75 φορές πιθανότητα επιτυχούς έκβασης εάν έπαιρναν το συνδυασμό κεφταζιντίμης+αμικασίνης (p=0,038, odds ratio=2,75). Ανεπιθύμητες ενέργειες παρατηρήθηκαν σε 9/61 (14,7%) επεισόδια της ομάδας της σιπροφλοξασίνης και σε 10/62 (16,1%) της ομάδας κεφταζιντίμης+αμικασίνης (p=1,00), χωρίς να απαιτηθεί σε κανένα διακοπή της θεραπείας. Συμπερασματικά φαίνεται ότι η μονοθεραπεία με υψηλές δόσεις σιπροφλοξασίνης είναι εξ’ ίσου αποτελεσματική και ασφαλής με τον καθιερωμένο συνδυασμό κεφταζιντίμης+αμικασίνης, ως εμπειρική θεραπεία ουδετεροπενικών ασθενών “χαμηλού κινδύνου” με πυρετό. Επιπρόσθετα στους ασθενείς που ανταποκρίθηκαν, έχει το πλεονέκτημα της από του στόματος χορήγησης για τη συμπλήρωση της αγωγής, ενώ συγχρόνως στερείται νεφροτοξικότητας και ωτοτοξικότητας. Παρόλα αυτά ιδιαίτερα σημαντικό είναι κατά την επιλογή της εμπειρικής αντιμικροβιακής θεραπείας, να λαμβάνεται υπόψη το μικροβιακό φάσμα που επικρατεί και η ανθεκτικότητα των μικροοργανισμών που απομονώνονται στο συγκεκριμένο νοσοκομείο. / The aim of the present study was to compare administration of ciprofloxacin, given initially at the higher intravenous dose 400 mg three times a day for at least 72 hours, followed by oral administration 750 mg twice a day, with the standard combination regimen of ceftazidime plus amikacin as empiric treatment in patients with febrile neutropenia. In a prospective study, a total of 123 febrile neutropenic patients were randomized: 61 in the ciprofloxacin group and 62 in the ceftazidime plus amikacin group. In 78,1% of the patients acute leukemia was the underlying disease, another 19,5% of the patients suffered from high-grade non-Hodgkin’s lymphoma, and the remaining 2,4% of the patients suffered from aplastic anemia. The frequency of successful clinical response without modification at the end of therapy was almost identical for ciprofloxacin [49,2% (30/61 patients)] compared with that for ceftazidime plus amikacin [50% (31/62 patients)], (p=1,00). For 40/61 (65,6%) patients, it was possible to switch from parenteral ciprofloxacin to the oral after a mean of 4,3±069 days, and the response was successful for 30/40 (75%) patients. Gram-positive organisms accounted for 56,8% of all organisms isolated. The response to therapy in ciprofloxacin group was 40,0% for the microbiologically documented infections, 50% for the clinically documented infections and 55,2% for the episodes with fever of unknown origin, compared with 41,2%, 43,8% and 58,6% respectively in ceftazidime plus amikacin group. The efficacies of the regimens against gram-positive bacteremias were 20% for the ciprofloxacin group and 12,5% for the combination group. Superinfections were seen in 6 episodes in ciprofloxacin group and 4 episodes of reinfection in ceftazidime plus amikacin group (p=0,006). 3 patients (2 of ciprofloxacin group and 1 of combination group) died within 72 hours of randomization. Another 11 patients (7 vs 4 respectively, p=0,363) died before resolution of neutropenia. Of the total 12/14 patients died because of infection. The analysis of the data shown that the prolonged and severe granulocytopenia is a critical factor for the successful outcome. In ciprofloxacin group the neutropenia with neutrophils <100/μl for 14 days or more is significantly associated with the response to treatment (p=0,003). In the combination group this association is not significant (p=0,07). Logistic regression analyses were performed to estimate the probability of success and to identify “low risk” neutropenic patients. The covariates could be assessed at the onset of fever and during treatment as well. Among the tested covariates, the following variables were significant predictors of outcome at the onset of fever: absence of signs of clinically documented infection, neutrophils >100/μl, primary disease in remission, fever developing more than 10 days from the recent course of chemotherapy and outpatients status before the onset of fever. The significant predictors of outcome during treatment were: increasing neutrophils count >100/μl, increasing neutrophils count >500/μl, neutrophils <100/μl for less than 14 days and neutrophils <500/μl for less than 14 days as well. Furthermore episodes with 14 days or more of neutropenia <100/μl treated with ceftazidime plus amikacin had response rates 2,75 times higher compared to episodes treated with ciprofloxacin (p=0,038, odds ratio=2,75). Adverse events were mostly self-limited and were observed in 9 (14,7%) ciprofloxacintreated patients and 10 (16,1%) patients who were receiving the combination. In summary, this trial suggests that high-dose ciprofloxacin is therapeutically equivalent to the routine regimen of ceftazidime plus amikacin in “low risk” febrile neutropenic patients and has the advantages of intravenous and oral administration, without nepfro- and ototoxicity. However, it is very important that before an empirical therapy is chosen each hospital determine bacteriologic predominance and perform resistance surveillance.