Στη παρούσα διπλωματική εργασία αναπτύσσεται ένα πρόγραμμα σε Java που εναρμονίζει μία μονοφωνική ή πολυφωνική μελωδία, η οποία θα εισάγεται στο σύστημα με τη μορφή MIDI αρχείων. Η βασική τεχνική που χρησιμοποιείται είναι τα κρυμμένα μοντέλα Markov. Εισάγονται διάφορες βελτιώσεις που ενσωματώνουν γνώσεις θεωρίας μουσική στα κρυμμένα μοντέλα Μαρκόφ. Τα πειραματικά αποτελέσματα έδειξαν ότι μπορούν να βελτιώσουν την συνολική απόδοση. / In this diploma dissertation an automatic melody harmonization program is developed, written in Java. It can harmonize either a monophonic or a polyphonic melody contained in a MIDI file using the power of hidden Markov Models. We introduce several methods which incorporate musical knowledge into hidden markov models. Experiment results show higher performance in chord recognition than the initial approach.

End Stage Renal Disease (ESRD) is the irreversible loss of kidney function, which can be due to various causes. Its treatment is one of the most costly chronic disease treatments. There are now approximately one million people worldwide living with ESRD and this number is predicted to increase in the future. The main reasons for the increasing incidence of ESRD worldwide are population ageing, the rapid increase of diabetes mellitus reaching epidemic proportions, and changes in age limits for treatment initiation. In Greece, during the period 2005-2009, 74% of the ESRD patients were on hemodialysis (HD), 7% on peritoneal dialysis (PD) and 19% were living with a functioning graft. The latter percentage brings Greece in the 26th place out of 36 countries in prevalence of functioning grafts worldwide. Cost-effectiveness analyses of these treatments have shown that RTx is overall the least expensive, followed by PD, while centre HD is the most expensive. Moreover, these treatments are also listed in the exact same order concerning the quality of life they provide to patients. The main reasons for the low RTx rate in Greece are the lack of organ donation, largely due to inadequate information, the inefficient organ distribution system, a high number of private HD centers not interested in RTx, as well as social factors. The objective of the present work was to implement a model for the projection of the ESRD patients’ number by 2020 in Greece and investigate the impact of different scenarios of an increase in RTx. In addition, a cost-effectiveness analysis of the increase in RTx was performed. The projection was performed based on a Markov chain model. The Markov models are distinguished by their simplicity and their ability to accurately represent many clinical problems. A deterministic Markov chain model was implemented in order to predict the future number of prevalent ESRD patients in Greece. Monte Carlo techniques were applied in order to add robustness to the model. Thus two models of prediction were implemented, a Markov chain and a Markov Chain Monte Carlo (MCMC) model. Age-specific data (<45, 45-65, >65 age groups) on incident and prevalent ESRD patients’ number for Greece, available from the European Renal Association – European Dialysis and Transplant Association reports for the period 1998-2009, were used for the implementation. The basic component of the Markov chain is the transition matrix defining the probability for the patient to move between the four states, i.e. HD, PD, RTx and death. An iterative error minimization technique was used in defining the transition probabilities of the Markov chain, based on the data from 1998 to 2006. Both Markov chain and MCMC models were successfully validated based on data for the period from 2007 to 2009. In each model the ESRD incident patients’ number in Greece was predicted in a different way. For the Markov chain model three incidence rate scenarios were applied: low, medium and high. Additionally, two different approaches were proposed for the increase in RTx, one for each model. In the Markov chain model, two scenarios of RTx increase were applied on the number of prevalent patients. The first one was based on the assumption that the average number of transplants performed in Greece during the period 2005-2009 will double by 2020. The second one assumed that Greece will reach by 2020 the transplantation rate of Norway in 2009, the highest transplantation rate reported during that year worldwide. In the MCMC model, the increase of RTx was accomplished by increasing annually by 1% the number of incident patients receiving RTx and reducing accordingly the number of patients performing HD. The Markov chain model projected an increase in the number of prevalent patients’ in Greece by 19.3%, 24.4% and 42.2% in 2020 compared to 2009, depending on the incidence scenario applied. Similarly, the MCMC model projected a 25.0% prevalence increase. In the Markov chain model, the results of the increase in RTx indicated that in 2020 there will be a 64.6% (first scenario) or a 107.2% (second scenario) increase in the number of RTx patients compared to 2009, resulting in total saving of €50.2 and €112.37 million, respectively, for the period 2010-2020. Finally, the increase in RTx accomplished in the MCMC model indicated a 57.9% increase of patients living with a transplanted kidney, resulting in total saving of €68.2 million. The results of both models suggest that performing more kidney transplantations instead of HD would reduce the treatment costs for the country’s healthcare system, while at the same time it would improve the quality of life for a significant number of ESRD patients. / Η Τελικού Σταδίου Χρόνια Νεφρική Ανεπάρκεια (ΤΣΧΝΑ) είναι η μη αναστρέψιμη απώλεια της νεφρικής λειτουργίας, η οποία μπορεί να οφείλεται σε διάφορα αίτια. Η θεραπεία της είναι μία από τις πιο δαπανηρές όσον αφορά τις χρόνιες παθήσεις. Σήμερα, υπολογίζεται ότι περίπου ένα εκατομμύριο άνθρωποι παγκοσμίως ζουν με ΤΣΧΝΑ, ενώ ο αριθμός τους προβλέπεται να αυξηθεί στο μέλλον. Οι κύριοι παράγοντες αύξησης της επίπτωσης (δηλαδή του αριθμού των νεοεντασσόμενων ασθενών) της ΤΣΧΝΑ παγκοσμίως είναι η αύξηση της μέσης ηλικίας του πληθυσμού, η αλματώδης αύξηση του σακχαρώδους διαβήτη που λαμβάνει επιδημικές διαστάσεις, καθώς και οι αλλαγές στα ηλικιακά όρια για έναρξη θεραπείας. Στην Ελλάδα, κατά την περίοδο 2005-2009 το 74% ασθενών με ΤΣΧΝΑ έκανε αιμοκάθαρση, το 7% έκανε περιτοναϊκή κάθαρση και το 19% ζούσε με νεφρικό μόσχευμα. Το τελευταίο ποσοστό κατατάσσει την Ελλάδα στην 26η θέση ανάμεσα σε 36 χώρες παγκοσμίως όσον αφορά τον αριθμό των ασθενών που ζουν με μεταμοσχευμένο νεφρό. Η ανάλυση κόστους-αποτελεσματικότητας δείχνει πως η λιγότερο δαπανηρή θεραπεία της ΤΣΧΝΑ είναι η μεταμόσχευση, ακολουθούμενη από την περιτοναϊκή κάθαρση, ενώ η αιμοκάθαρση αναδεικνύεται ως η πιο δαπανηρή. Οι θεραπείες κατατάσσονται με την ίδια ακριβώς σειρά όσον αφορά και την ποιότητα ζωής που παρέχουν στους ασθενείς. Οι βασικές αιτίες για το χαμηλό ποσοστό μεταμοσχεύσεων στην Ελλάδα είναι η έλλειψη δωριζόμενων οργάνων, που οφείλεται κατά πολύ στην ελλιπή πληροφόρηση, η ανεπάρκεια του συστήματος διανομής οργάνων, ο υψηλός αριθμός ιδιωτικών κέντρων αιμοκάθαρσης, τα οποία δεν ενδιαφέρονται για μεταμοσχεύσεις, καθώς και κοινωνικοί παράγοντες. Ο σκοπός της παρούσας διατριβής ήταν η υλοποίηση ενός μοντέλου για την πρόβλεψη του αριθμού των ασθενών με ΤΣΧΝΑ στην Ελλάδα το 2020, καθώς επίσης και η διερεύνηση της επίδρασης διαφόρων σεναρίων αύξησης των μεταμοσχεύσεων. Επιπλέον, πραγματοποιήθηκε ανάλυση κόστους-αποτελεσματικότητας της αύξησης των μεταμοσχεύσεων. Η πρόβλεψη έγινε με βάση ένα μοντέλο Μαρκόφ. Τα μοντέλα Μαρκόφ διακρίνονται για την απλότητα αλλά και την ικανότητά τους να αναπαριστούν με ακρίβεια πολλά κλινικά προβλήματα. Για την παρούσα εργασία, υλοποιήθηκε ένα ντετερμινιστικό μοντέλο Μαρκόφ για την πρόβλεψη του μελλοντικού αριθμού των ασθενών με ΤΣΧΝΑ σε Θεραπεία Υποκατάστασης της Νεφρικής Λειτουργίας (ΘΥΝΛ) στην Ελλάδα. Επίσης, εφαρμόστηκαν τεχνικές Μόντε Κάρλο για μεγαλύτερη ευρωστία του μοντέλου. Ως εκ τούτου, υλοποιήθηκαν δύο διαφορετικά μοντέλα πρόβλεψης, ένα μοντέλο Μαρκόφ και ένα μοντέλο Μαρκόφ Μόντε Κάρλο. Για την υλοποίηση χρησιμοποιήθηκαν ηλικιακά δεδομένα (<45, 45-65, >65) του Ευρωπαϊκού Αρχείου Καταγραφής Νεφροπαθών (ERA-EDTA registry) που αφορούσαν νεοεντασσόμενους ασθενείς αλλά και ασθενείς που βρίσκονταν σε ΘΥΝΛ στην Ελλάδα την περίοδο 1998-2009. Ο σχεδιασμός μιας αλυσίδας Μαρκόφ βασίζεται στον πίνακα μετάβασης για υπολογισμό της πιθανότητας μετακίνησης του ασθενούς ανάμεσα στην Αιμοκάθαρση, την περιτοναϊκή κάθαρση, τη μεταμόσχευση και τον θάνατο. Για να υπολογιστούν οι πιθανότητες μετάβασης στην αλυσίδα Μαρκόφ, έγινε χρήση μιας επαναληπτικής τεχνικής μείωσης του σφάλματος με βάση τα ηλικιακά δεδομένα της περιόδου 1998-2006. Και τα δύο μοντέλα επαληθεύτηκαν επιτυχώς με βάση τα δεδομένα της περιόδου 2007-2009. Η πρόβλεψη του μελλοντικού αριθμού νεοεντασσόμενων ασθενών με ΤΣΧΝΑ στην Ελλάδα έγινε με διαφορετικό τρόπο σε κάθε μοντέλο. Στο μοντέλο Μαρκόφ, εφαρμόστηκαν τρία διαφορετικά σενάρια πρόβλεψης του ποσοστού επίπτωσης: χαμηλό, μεσαίο και υψηλό. Επιπλέον, σε κάθε μοντέλο ακολουθήθηκε διαφορετική προσέγγιση όσον αφορά την αύξηση του αριθμού των μεταμοσχεύσεων. Στο μοντέλο Μαρκόφ, εφαρμόστηκαν δύο σενάρια αύξησης των μεταμοσχεύσεων σε σχέση με τον αριθμό των ασθενών σε ΘΥΝΛ. Το πρώτο σενάριο βασίστηκε στην υπόθεση ότι ο μέσος αριθμός μεταμοσχεύσεων που έγιναν στην Ελλάδα κατά την περίοδο 2005-2009 θα διπλασιαστεί ως το 2020. Στο δεύτερο σενάριο θεωρήθηκε ότι η Ελλάδα θα φτάσει ως το 2020 το ποσοστό μεταμοσχεύσεων της Νορβηγίας το 2009, που ήταν το μεγαλύτερο παγκοσμίως για εκείνο το έτος. Στο μοντέλο Μαρκόφ Μόντε Κάρλο, η αύξηση του αριθμού των μεταμοσχεύσεων επιτεύχθηκε με ετήσια αύξηση κατά 1% του αριθμού των νεοεντασσόμενων ασθενών που θα έκαναν μεταμόσχευση, με αντίστοιχη μείωση του αριθμού των αιμοκαθαιρόμενων. Το μοντέλο Μαρκόφ προέβλεψε αύξηση του αριθμού των ασθενών σε ΘΥΝΛ στην Ελλάδα κατά 19.3%, 24.4% και 42.2% το 2020 σε σχέση με το 2009, ανάλογα με το εφαρμοζόμενο σενάριο επίπτωσης. Το μοντέλο Μαρκόφ Μόντε Κάρλο προέβλεψε αντίστοιχη αύξηση της τάξης του 25%. Στο μοντέλο Μαρκόφ, τα αποτελέσματα της αύξησης των μεταμοσχεύσεων έδειξαν ότι το 2020 θα υπάρξει αύξηση κατά 64.4% (πρώτο σενάριο) ή κατά 107.2% (δεύτερο σενάριο) του αριθμού των μεταμοσχευμένων ασθενών συγκριτικά με το 2009, με συνολική εξοικονόμηση 50.2 και 112.37 εκατομμύρια ευρώ αντίστοιχα, για την περίοδο 2010-2020. Τέλος, η αύξηση του αριθμού των μεταμοσχεύσεων στο μοντέλο Μαρκόφ Μόντε Κάρλο έδειξε αύξηση κατά 57.9% του αριθμού των ασθενών που ζουν με μεταμοσχευμένο νεφρό, με συνολική εξοικονόμηση 68.2 εκατομμύρια ευρώ. Τα αποτελέσματα και στα δύο μοντέλα καταδεικνύουν ότι η αύξηση του αριθμού των μεταμοσχεύσεων έναντι της αιμοκάθαρσης θα μείωνε το κόστος θεραπείας για το Σύστημα Υγείας της χώρας, ενώ ταυτοχρόνως θα βελτίωνε την ποιότητα ζωής για έναν σημαντικό αριθμό ασθενών με ΤΣΧΝΑ.

In the present thesis, a novel gridding technique, as well as, two new segmentation methods applied to complementary DNA (cDNA) microarray images is proposed. More precise, a new gridding method based on continuous wavelet transform (CWT) was performed. Line profiles of x and y axis were calculated, resulting to 2 different signals. These signals were independently processed by means of CWT at 15 different levels, using daubechies 4 mother wavelet. A summation, point by point, was performed on the processed signals, in order to suppress noise and enhance spot’s differences. Additionally, a wavelet based hard thresholding filter was applied to each signal for the task of alleviating the noise of the signals. 10 real microarray images were used in order to visually assess the performance of our gridding method. Each microarray image contained 4 sub-arrays, each sub-array 40x40 spots, thus, 6400 spots totally. According to our results, the accuracy of our algorithm was 98% in all 10 images and in all spots. Additionally, processing time was less than 3 sec on a 1024×1024×16 microarray image, rendering the method a promising technique for an efficient and fully automatic gridding processing. Following the gridding process, the Gaussian Mixture Model (GMM) and the Fuzzy GMM algorithms were applied to each cell, with the purpose of discriminating foreground from background. In addition, markov random field (MRF), as well as, a proposed wavelet based MRF model (SMRF) were implemented. The segmentation abilities of all the algorithms were evaluated by means of the segmentation matching factor (SMF), the Coefficient of Determination (r2), and the concordance correlation (pc). Indirect accuracy performances were also tested on the experimental images by means of the Mean Absolute Error (MAE) and the Coefficient of Variation (CV). In the latter case, SPOT and SCANALYZE software results were also tested. In the former case, SMRF attained the best SMF, r2, and pc (92.66%, 0.923, and 0.88, respectively) scores, whereas, in the latter case scored MAE and CV, 497 and 0.88, respectively. The results and support the performance superiority of the SMRF algorithm in segmenting cDNA images. / Τα τελευταία χρόνια παρατηρείται ραγδαία ανάπτυξη της τεχνολογίας των μικροσυστοιχιών (microarrays) με αποτέλεσμα την ποιοτική και ποσοτική μέτρηση της έκφρασης χιλιάδων γονιδίων ταυτοχρόνως σ’ ένα και μόνο πείραμα. Εικόνες μικροσυστοιχιών, στις οποίες έχει λάβει χώρα υβριδοποίηση δείγματος DNA, χρησιμοποιούνται ευρέως για την εξαγωγή αξιόπιστων αποτελεσμάτων γονιδιακής έκφρασης και προσδιορισμό των μηχανισμών που ελέγχουν την ενεργοποίηση των γονιδίων σ’ έναν οργανισμό. Συνεπώς, η δημιουργία κατάλληλων υπολογιστικών τεχνικών για την επεξεργασία των εικόνων αυτών συντελεί καθοριστικά στην εξαγωγή ορθών και έγκυρων αποτελεσμάτων. Στη παρούσα Διδακτορική Διατριβή αναπτύχθηκε στο πρώτο στάδια μια νέα πλήρως αυτοματοποιημένη τεχνική διευθυνσιοδότησης και στο δεύτερο στάδιο δύο νέες τεχνικές τμηματοποίησης. Πιο συγκεκριμένα, αναπτύχθηκε μια νέα μέθοδος διευθυνσιοδότησης η οποία βασίζεται στο συνεχή μετασχηματισμό κυματιδίου (Continuous Wavelet Transform CWT) για την αυτόματη εύρεση των κέντρων των κηλίδων, καθώς και των ορίων μεταξύ δύο διαδοχικών κηλίδων. Στη συνέχεια αναπτύχθηκαν δύο νέες μέθοδοι κατάτμησης της εικόνας για τον διαχωρισμό των κηλίδων από το φόντο, οι οποίες βασίζονται στη τεχνική μίξης ασαφών μοντέλων Γκάους (Fuzzy Gaussian Mixture Models FGMM) καθώς και στη τεχνική συνδυασμού τυχαίων πεδίων Μαρκόφ (Markov Random Field MRF) και μετασχηματισμού κυματιδίου (Wavelet Transform WT) (SMRF). Με σκοπό την αξιολόγηση (validation) των προτεινόμενων μεθόδων της παρούσας Διδακτορικής Διατριβής, δημιουργήθηκαν και χρησιμοποιήθηκαν τόσο πραγματικές εικόνες μικροσυστοιχιών, καθώς και απομιμούμενες (simulated) σύμφωνα με μεθοδολογία η οποία προτείνεται απο τη διεθνή βιβλιογραφία. Όσον αφορά την διευθυνσιοδότηση, χρησιμοποιώντας οπτική ανασκόπηση για κάθε κηλίδα χωριστά σε όλες τις πραγματικές εικόνες, δημιουργήθηκαν δύο κατηγορίες, ανάλογα με το αν οι γραμμές του πλέγματος εφάπτονταν πάνω σε κάποια κηλίδα ή όχι. Η προτεινόμενη μεθοδολογία ήταν ακριβής σε ποσοστό 98% στον ακριβή εντοπισμό των κηλίδων σε όλες τις εικόνες. Σύγκριση ανάμεσα στην απόδοση των GMM, FGMM, MRF και SMRF στις απομιμούμενες εικόνες σε διαφορετικά επίπεδα θορύβου πραγματοποιήθηκε και τα αποτελέσματα σε όλα τα μετρικά, segmentation matching factor (SMF), coefficient of variation ( ), και coefficient of determination ( ), μας έδειξαν ότι η μέθοδος SMRF είναι πιο αξιόπιστη στο να μπορέσει να αναδείξει την πραγματική περιφέρεια της κηλίδας, τόσο σε εικόνες με μεγάλο λόγο σήματος προς θόρυβο, όσο και σε μικρό λόγο. Ενδεικτικά αποτελέσματα σε 1 db SNR για την περίπτωση του SMRF είναι SMF = 92.66, =0.923, και = 0.88, ακολουθούμενο από το MRF ( SMF = 92.15, =0.91, και = 0.85), FGMM ( SMF = 91.07, =0.92, και = 0.86)και GMM (SMF = 90.73, =0.89, και = 0.83). Στη συνέχεια πάρθηκαν αποτελέσματα τα οποία προέκυψαν από τη χρήση πραγματικών εικόνων μικροσυστοιχιών. Και σε αυτή τη περίπτωση, αναδείχθηκε η υπεροχή του WMRF, έναντι των άλλων αλγορίθμων ταξινόμησης μέση τιμή MAE = 497 και CV = 0.88. Τέλος, θα πρέπει να τονιστεί ότι τα παραπάνω μετρικά υπολογίστηκαν και σε αποτελέσματα από δύο ευρέως χρησιμοποιούμενα πακέτα επεξεργασίας εικόνων μικροσυστοιχιών, τα οποία χρησιμοποιούνται και είναι διαθέσιμα. Πιο συγκεκριμένα, χρησιμοποιήθηκαν το SCANALYSE και το SPOT, τα οποία χρησιμοποιούν τις τεχνικές τμηματοποίησης Fixed Circle και Seeded Region Growing, αντίστοιχα. Στη περίπτωση αυτή η τεχνική SMRF κατάφερε να υπολογίσει καλύτερα αποτελέσματα από τα δύο αυτά πακέτα. Πιο συγκεκριμένα η τεχνική GMM πέτυχε MAE = 1470 και CV = 1.29, η τεχνική FGMM πέτυχε MAE = 1430 και CV = 1.21, η τεχνική MRF πέτυχε MAE = 1215 και CV = 1.15, η τεχνική WMRF πέτυχε MAE = 497 και CV = 0.88, η τεχνική FC του λογισμικού πακέτου SCANALYZE πέτυχε MAE = 503 και CV = 0.90, και τέλος η τεχνική SRG του λογισμικού πακέτου SPOT πέτυχε MAE = 1180 και CV = 0.93.