Η φαρμοκογονιδιωματική είναι η μελέτη του πως οι γενετικές διαφορές επηρεάζουν τις ποικίλες αποκρίσεις των ασθενών σε φάρμακα. Τα τελευταία χρόνια, έχουν γίνει πολλές μελέτες για την επιλογή φαρμακογονιδιωματικών δεικτών σε διάφορους πληθυσμούς της Ευρώπης, αλλά και παγκοσμίως. Εξετάσαμε και συγκρίναμε τη δο-μή του γονιδιώματος του ελληνικού πληθυσμού όσον αφορά τους φαρμακογονιδι-ωματικούς δείκτες και τη συχνότητα εμφάνισης τους σε αυτόν σε σχέση με τους κεντροευρωπαίους (CEU),όπως έχουν μελετηθεί και καταταχθεί από το πρόγραμμα HapMap. Μια γενική μελέτη 1936 φαρμακογονιδιωματικών δεικτών σε 225 γονίδια με φαρμακογονιδιωματικό ενδιαφέρον διεξήχθη σε 50 υγιείς Έλληνες εθελοντές, χρησιμοποιώντας την DMET+ μικροσυστοιχίες (Affymetrix, Santa Clara,CA,USA). Η στατιστική ανάλυση αποκάλυψε 46 φαρμακογονιδιωματικούς δείκτες που παρου-σιάζουν σημαντική στατιστική διαφορά ανάμεσα στους δύο πληθυσμούς (p<0.05). Η μελέτη μας επεκτάθηκε σε συνολικά 10 πληθυσμούς, οι οποίοι χωρίστηκαν σε υποομάδες σύμφωνα με ιστορικά και γεωγραφικά κριτήρια, δηλαδή, Βαλκάνια (Ελ-λάδα, Κροατία, Σερβία, Σλοβενία), Κεντρική Ευρώπη (Ουγγαρία, Σλοβενία, Πολωνία, Τσεχία, Γερμανία), Νότια Ευρώπη (Ελλάδα, Μάλτα, Τουρκία). Σε αυτή την περίπτω-ση εστιάσαμε το ενδιαφέρον μας στη σύγκριση φαρμακογονιδιωματικών δεικτών που δεν εμφανίζονται ούτε πολύ σπάνια, αλλά ούτε και πολύ συχνά σε αυτές τις πληθυσμιακές ομάδες, δηλαδή σε ποσοστό εμφάνιση από 20% έως και 50%. Τελι-κά, αποδείχθηκε ότι 123 σημαντικοί φαρμακογονιδιωματικοί δείκτες στην υποομάδα της Νότιας Ευρώπης, 103 στην υποομάδα των Βαλκανίων και 106 στην υποομάδα της Κεντρικής Ευρώπης συγκλίνουν ως προς τις συχνότητες εμφάνισης τους. Συ-νεπώς, η κύρια και μελλοντική συνεισφορά αυτής της μελέτης είναι η συμβολή της στον εξορθολογισμό της φαρμακευτικής αγωγής σε αυτές τις χώρες με πιθανή μεί-ωση των ιατροφαρμακευτικών εξόδων. Ένα επιπρόσθετο (προαιρετικό) βήμα είναι η ανάπτυξη της DruGeVar (http://drugevar.genomicmedicinealliance.org), μιας βάσης δεδομένων τριγωνισμού φαρμάκων, γονιδίων και φαρμακογονιδιωματικών δεικτών, σε μια προσπάθεια κα-τασκευής μιας κατανοητής βάσης δεδομένων που θα μπορούσε να εξυπηρετεί την κλινική εφαρμογή της φαρμακογονιδιωματικής. Συνεπώς, ένα απλό και προγνωστικό προφίλ φαρμακευτικής απόκρισης, το οποίο θα παρέχει πληροφορίες για την πιθανότητα αποτελεσματικότητας και ασφάλειας ενός φαρμάκου για συγκεκριμένο ασθενή, θα αλλάξει την πρακτική και την οικονομία της ιατρικής. / Pharmacogenomics is the study of how genetic differences influence the variability in patients’ responses to drugs. In recent years there have been many studies on the selection of pharmacogenomic biomarkers, in different populations in Europe and worldwide. We examined and compared the genome structure of the Greek population in regards to pharmacogenomic biomarkers and their incidence in that population to HapMap CEU population. A general study of 1936 pharmacogenomic biomarkers in 235 genes with pharmacogenomic interest was conducted in 50 healthy Greek individuals by using DMET+ microarray (Affymetrix, Santa Clara,CA,USA). Statistical analysis revealed 46 pharmacogenomic biomarkers showing statistical significance among those two populations (p<0.05). We expanded our study to ten European populations dividing them into subgroups according to the history and geography standards, i.e. the Balkans (Greece, Croatia, Serbia, and Slovenia), Central (Hungary, Slovenia, Poland, Czech Republic and Germany) and Southern Europe (Greece, Malta, Turkey). In that case our interest was channeled in the comparison of pharmacogenomic biomarkers among 20%-50% frequency of appearance. Finally, i) 123 important pharmacogenomic biomarkers in the subgroup of South Europe, ii) 103 in the subgroup of Balkans and iii) 106 in the sub-group of Central Europe were posing vast convergence among these countries.So with this study we expect to contribute to the rationalization of medication in these countries with possible reductions in medical costs. An additional step was the development of DruGeVar (http://drugevar.genomicmedicinealliance.org), an online database triangulating drugs with genes and pharmacogenomics biomarkers in an effort to build a comprehensive database that could serve clinical pharmacogenomics. The medical significance and economic value of a simple, predictive medicine response profile, which will provide information on the likelihood of efficacy and safety of a drug for an individual patient, will change the practice and economics of medicine.

Όπως είναι γνωστό, οι μη γραμμικές συνήθεις διαφορικές εξισώσεις δυναμικών συστημάτων μιας ή περισσοτέρων μεταβλητών, αποτελούν σημαντικό εργαλείο για τους επιστήμονες, που προσπαθούν να δώσουν λύσεις σε ερωτήματα που αφορούν στην εξέλιξη των συστημάτων αυτών στον χρόνο. Ιδιαίτερο ενδιαφέρον παρουσιάζουν δυναμικά συστήματα που περιγράφουν προβλήματα της Φυσικής, της Βιολογίας, της Τεχνολογίας και των Οικονομικών Επιστημών. Στην παρούσα εργασία θα μελετήσουμε ορισμένα μη γραμμικά μοντέλα εξέλιξης πληθυσμών καθώς και διάφορες παραλλαγές αυτών που προκύπτουν από την προσθήκη μη γραμμικών όρων και περιοδικών συναρτήσεων. Πιο συγκεκριμένα, στο πρώτο κεφάλαιο θα κάνουμε μια εισαγωγή εξετάζοντας γνωστά μοντέλα μιας διάστασης, όπως το γραμμικό μοντέλο του Malthus, και το μη γραμμικό μοντέλο του Verhulst αναφέροντας κάποια παρατηρησιακά δεδομένα που επιβεβαιώνουν τη χρησιμότητα αλλά και τους περιορισμούς των μοντέλων αυτών. Θα αναφερθούμε επίσης στην εξίσωση του Verhulst υπό την επίδραση μιας εξωτερικής περιοδικής διαταραχής. Στο Κεφάλαιο 2, το οποίο αποτελεί και το κυρίως θέμα της παρούσας εργασίας, θα μελετήσουμε ένα μη γραμμικό σύστημα αλληλεπίδρασης δυο πληθυσμών διαφορετικών βιολογικών ειδών, που περιγράφεται από το σύστημα εξισώσεων Lotka-Volterra. Ξεκινώντας από την απλή περιοδική συμπεριφορά του αδιατάρακτου μοντέλου, προσθέτουμε επιπλέον όρους που περιγράφουν θανάτους λόγω ανταγωνισμού των μελών ενός είδους. Στη συνέχεια θα προχωρήσουμε στη μελέτη περιοδικώς διαταραγμένων συστημάτων τύπου Lotka-Volterra, η δυναμική των οποίων φανερώνει ένα μεγάλο μέρος της ομορφιάς της μη γραμμικής επιστήμης: Μπορούμε δηλαδή να δούμε απλά φαινόμενα όπως ένα ευσταθή οριακό κύκλο, εώς ένα πολύ εντυπωσιακό χαοτικό ελκυστή! Στη συνέχεια, θα εστιάσουμε τη μελέτη μας στο σύστημα Lotka-Volterra τριών μεταβλητών που είναι πολύ σημαντικό για την μελέτη πληθυσμών τριών διαφορετικών βιολογικών ειδών. Υπάρχουν για παράδειγμα περιπτώσεις οικοσυστημάτων όπου δυο διαφορετικοί κυνηγοί, ένας ισχυρότερος και ένας ασθενέστερος, τρέφονται με το ίδιο είδος θηραμάτων. Επίσης υπάρχει η περίπτωση που ένας ασθενής κυνηγός καταναλώνει ένα θήραμα και ο ίδιος καταναλώνεται από έναν ασθενέστερο. Αυτό είναι το λεγόμενο μοντέλο της τροφικής αλυσίδας. Έτσι, στις τρεις διαστάσεις θα δούμε φαινόμενα που ήδη παρατηρήσαμε στις δυο, αλλά θα αντιμετωπίσουμε και νέες ενδιαφέρουσες δυναμικές συμπεριφορές. Τέλος, στο τέταρτο κεφάλαιο θα αναφέρουμε κάποιες εφαρμογές που έχουν τα μοντέλα που εξετάσαμε. Θα δούμε δηλαδή πως το σύστημα Lotka-Volterra έχει εφαρμογή στην αλληλεπίδραση ιών και βακτηριοφάγων καθώς και πως βάσει της λογιστικής απεικόνισης μπορούμε να εκτιμήσουμε το μικρότερο δυνατό χρόνο που χρειάζεται ένας δρομέας για να διανύσει τα μέτρα. / -

Η παρούσα μεταπτυχιακή διατριβή ανήκει στο επιστημονικό πεδίο της Στατιστικής Θεωρίας Αποφάσεων και αποσκοπεί στην κατασκευή βελτιωμένων διαστημάτων εμπιστοσύνης για την διασπορά ενός πληθυσμού που προέρχεται από κανονική κατανομή. Η μελέτη του προβλήματος της κατασκευής ενός διαστήματος εμπιστοσύνης για την διασπορά μιας κανονικής κατανομής, παρουσιάστηκε στην εργασία του Shorrock (1990). Ειδικότερα, ο Shorrock σε αυτή του τη μελέτη κατασκεύασε διαστήματα εμπιστοσύνης που εξαρτώνταν από την δειγματική διασπορά και από τον δειγματικό μέσο. Συγκεκριμένα, τα νέα αυτά διαστήματα έχουν το ίδιο μήκος με το κλασικό διάστημα εμπιστοσύνης για την διασπορά, αλλά έχουν ομοιόμορφα μεγαλύτερη πιθανότητα κάλυψης. Αρχικά, εξετάζουμε λεπτομερώς τα γνωστά διαστήματα εμπιστοσύνης και πιο συγκεκριμένα, το διάστημα εμπιστοσύνης ίσων ουρών, ελαχίστου μήκους, λόγου πιθανοφανειών και το αμερόληπτο διάστημα εμπιστοσύνης για να γίνουν οι απαραίτητες συγκρίσεις με τα διαστήματα που θα παραχθούν στη συνέχεια. Το πρώτo διάστημα κατασκευάζεται ακολουθώντας μία διαδικασία που είναι αντίστοιχη με την μεθοδολογία εύρεσης του εκτιμητή τύπου Stein, γι' αυτό και το διάστημα που προκύπτει, ονομάζεται διάστημα εμπιστοσύνης τύπου Stein. Η κατασκευή του επόμενου διαστήματος βασίζεται στην μεθοδολογία εύρεσης του εκτιμητή Brown (1968) γι' αυτό και ονομάζεται διάστημα εμπιστοσύνης τύπου Brown. Κατ' όπιν και σε αναλογία με την μεθοδολογία εύρεσης των εκτιμητών Brewster and Zidek (1964) γενικεύεται το προηγούμενο διάστημα κατασκευάζοντας το διάστημα εμπιστσύνης Brewster and Zidek, το οποίο αποδεικνύεται με τη σειρά του ότι, είναι ένα γενικευμένο διάστημα Bayes. Έτσι, κάνοντας τη σύγκριση ως προς την πιθανότητα κάλυψης μεταξύ των νέων αυτών διαστημάτων και του κλασικού διαστήματος εμπιστοσύνης αποδεικνύεται πως αυτή είναι ομοιόμορφα μεγλύτερη για τα νέα διαστήματα. / This master thesis belongs to Statistic Decision Theory field and its purpose is the construction of improved confidence intervals for a normal variance. These intervals were studied by Shorrock (1990). Especially, the usual confidence interval for the variance of a normal distribution, is a function of the sample variance alone. However, in his work Shorrock constructs intervals for variance that also depend on the sample mean. The new intervals have the same length as the shortest interval, depending only on the sample variance and have uniformly higher probability of coverage. Initially, we study well known confidence intervals such as, confidence interval with equal tails, confidence interval of minimum length and then we construct the improved ones. More specifically, we construct a confidence interval analogue of the point estimator in Stein (1964), a confidence interval analogue of the point estimator in Brown (1968) and a Brewster and Zidek (1974) confidence interval, which is also a generalized Bayes interval. Thus, we understand that the intervals above, are improved because they have uniformly greater coverage probability than the shortest one.