Στην παρούσα διατριβή παρουσιάζεται η σύνθεση εικοσιεπτά νέων αναλόγων της ωκυτοκίνης (ΟΤ), τα οποία περιέχουν πέραν της Gly(But)8 ή/και Gly(But)9 και Gly(But)3 ή/και Gly(But)7, D-Cys6;ή Pen6, το μη φυσικό αμινοξύ α-αμινοϊσοβουτυρικό οξύ (Aib), το ιμινοξύ 1,2,3,4- τετραϋδροκινολινο-3-καρβοξυλικό οξύ (Tic) στη D- μορφή του στις θέσεις 7 ή/και 9 και τέλος τα παράγωγα D-Tyr(Et) και D-Nal(1) στη θέση 2. H σύνθεση των νέων αναλόγων έγινε σύμφωνα με την Fmoc/But μεθοδολογία σύνθεσης επί στερεάς φάσεως σε στερεό υπόστρωμα Rink Bernatowitz 2-χλωροτριτυλο-ρητίνη.Τα πεπτίδια δοκιμάστηκαν όσον αφορά στην ωκυτόκειο δράση in vitro, σε απομονωμένο ιστό μήτρας επίμυος ενώ η δοκιμή επί της πιέσεως πραγματοποιήθηκε σε επίμυες οι οποίοι είχαν επεξεργαστεί με φαινοξυβενζαμίνη. Τα νέα ανάλογα δοκιμάστηκαν και όσον αφορά στη συγγένεια τους με τον ανθρώπινο ωκυτόκειο υποδοχέα, η δοκιμή πραγματοποιήθηκε σε ανθρώπινα εμβρυϊκά νεφρικά κύτταρα (HEK) τα οποία υπερεκφράζουν τον υποδοχέα. Επιπρόσθετα, κάποια από τα ανάλογα αυτά δοκιμάστηκαν όσον αφορά στην επίδρασή τους στον πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων του μαστού (MCF-7). Από τα προκαταρκτικά βιολογικά αποτελέσματα φαίνεται ότι τα συντεθέντα ανάλογα παρουσιάζουν στο σύνολό τους ανταγωνιστικές ιδιότητες, 10 εκ των οποίων παρουσίασαν ιδιαίτερα ισχυρή ανταγωνιστική δράση και εκλεκτικότητα εφ’ όσον στη δοκιμή επί της πιέσεως δεν εμφάνισαν δράση. Τα 10 αυτά ανάλογα εμφανίζουν ανταγωνιστική ισχυρότερη από αυτήν του Atosiban (pA2=8,29±0,05) και είναι εκλεκτικά. Επιπλέον, τρία από τα νέα ανάλογα (MOPACIN I,II και III) βρίσκονται σε διαδικασία κατοχύρωσης. Όσον αφορά την συγγένεια με τον ανθρώπινο υποδοχέα υπήρξε μια διαφοροποίηση μεταξύ των αποτελεσμάτων από τη βιολογική δράση και την συγγένεια με τον υποδοχέα, αφού ανάλογα με ισχυρή ανταγωνιστική δράση (π.χ. ανάλογο 23 με τιμή pA2 =8,31 και συγγένεια με τον υποδοχέα περισσότερο από 100 φορές χαμηλότερη σε σύγκριση με αυτή της φυσικής ορμόνης) εμφάνισαν χαμηλή συγγένεια με τον υποδοχέα. Η διαφοροποίση αυτή ίσως οφείλεται στις διαφορές μεταξύ των ειδών. Επιπρόσθετα, κάποια από τα ανάλογα αυτά δοκιμάστηκαν όσον αφορά στην επίδρασή τους στον πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων του μαστού (MCF-7). Τα αποτελέσματα αυτών αποτελούν ένδειξη της βιολογικής δράσης των συνθετικών πεπτιδίων. Όμως χρειάζεται περισσό-τερη διερεύνηση ο ρόλος τους για την εξαγωγή ασφαλών συμπερασμάτων.Εν κατακλείδι, τα συμπεράσματα στα οποία καταλήγουμε, όσον αφορά στην παρούσα διατριβή προσφέρουν νέα δεδομένα όσον αφορά στη σύνθεση και τον σχεδιασμό νέων αναλόγων της ωκυτοκίνης τα οποία πιθανότατα θα αποτελέσουν και καλούς ανταγωνιστές με ενδεχόμενη θερα-πευτική/φαρμακευτική εφαρμογή. Επιπλέον, το εύρημα ότι η ωκυτοκίνη καθώς και τα ανάλογα αυτής μπορεί να εμπλέκονται στον πολλαπλασιασμό των νεοπλασματικών κυττάρων μπορεί να βρει εφαρμογή στην ραδιοαπεικόνιση διαφόρων νεοπλασμάτων, καθώς και στη θεραπεία αυτών. Επίσης ανάλογα της ωκυτοκίνης τα οποία παρουσιάζουν υψηλή συγγένεια με τον υποδοχέα μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως ραδιοϊχνηθέτες ή ως χημειοθεραπευτικοί φορείς. / In the present study we present the synthesis and pharmacological investigation of twenty seven newly synthesized oxytocin analogues. Basic modification at positions 7, 8 and 9 (in-troduction of α,α-dialkyl amino acid, α-aminoisobutyric acid [Aib] or the unnatural imino acid D-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid [D-Tic] or tert-butyl-glycine [(But)Gly]) was combined with D-Cys6/Pen6, D-Tyr(Et)2, and D-Nal(1)2, Mpa1/Pen1 modifications and their various combinations.The new analogues were synthesized by Fmoc solid phase methodology utilizing a 2-chlorotrityl chloride resin as solid support bearing a Rink-Bernatowitz linker to provide the peptidic amide. The analogues were tested for their potency in two pharmacological tests, i.e. uterotonic in vitro test in the absence of magnesium ions on an isolated strip of rat uterus and in the pressοr test on phenoxybenzamine treated male rats. Parallel determination of binding affinity of the analogues to cloned human oxytocin recep-tors on HEK cell membranes using tritiated oxytocin from NEN Life Science, Boston, MA, USA was performed.We obtained a satisfactory number of quite potent and selective (as it concerns the binding with the vasopresor receptor V1a) oxytocin antagonists. Ten of these analogues showed higher antagonistic affinity than Atosiban (pA2=8.29) and they were completely inactive as far as it concerns the rat pressor test. Three of them (MOPACIN I, II and III) are under patent procedure. On the other hand, as it concerns the binding affinity and the biological evaluation, we observed a paradox phenomenon. Despite the high antagonistic potencies the affinity to the receptor was lower than oxytocin. This may be attributed to the species difference. Furthermore, some of the analogues were tested as far as it concerns their ability to in-crease or decrease the growth of MCF-7 breast cancer cells. The results indicate the ability of some analogues to decrease the growth of the MCF-7 breast cancer cells, but these re-sults need further investigation due to extract safe conclusions.Finally, the results from the presence study may aid in the design of novel and selective antagonists of oxytocin with pharmacological/pharmaceutical use. Furthermore, the evi-dence that some analogues have the ability to decrease the growth of MCF-7 cells, may find future applications in the radioimaging of different neoplasms, as wel as in their therapy, using oxytocin analogues that conserve high oxytocin receptor affinity as either radiotracers or chemiotherapeutic vectors.

Η υπέρταση αποτελεί έναν από τους πλέον σημαντικότερους παράγοντες στην αύξηση των καρδιαγγειακών επεισοδίων τα οποία ευθύνονται περίπου για το ήμισυ των θανάτων στους ενηλίκους. To σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης (RAS), διαδραματίζει καθοριστικό ρόλο στη ρύθμιση της συστολικής και της διαστολικής πίεσης και για αυτό το λόγο η αναστολή του έχει αποτελέσει φαρμακολογικό στόχο για τη θεραπεία της υπέρτασης. Οι μη πεπτιδικοί ΑΤ1 ανταγωνιστές της Αγγειοτενσίνης ΙΙ αντιπροσωπεύουν τη νεότερη γενιά αντιϋπερτασικών φαρμάκων. Επιδρούν στο τελικό στάδιο του RAS, αποτελώντας μία αποτελεσματική θεραπευτική προσέγγιση της υπέρτασης. Με βάση το Losartan, τον πρώτο μη πεπτιδικό ΑΤ1 ανταγωνιστή της Αγγειοτενσίνης ΙΙ που κυκλοφόρησε στην αγορά το 1995, σχεδιάστηκαν δραστικότεροι και εκλεκτικότεροι ανταγωνιστές με παρατεταμένη βιολογική δράση. Στόχος της παρούσας ερευνητικής εργασίας και έχοντας ως βάση τα χαρακτηριστικά του Losartan, ήταν η σύνθεση μονοαλκυλιωμένων παραγώγων με βάση είτε το 2-βουτυλοϊμιδαζόλιο (ανάλογο 1),, είτε το 4-βουτυλοϊμιδαζόλιο (ανάλογο 2). Συγκεκριμένα, φέρουν τα ακόλουθα δομικά χαρακτηριστικά:  Ένα ιμιδαζολικό δακτύλιο υποκατεστημένο με την n-βουτυλ-ομάδα είτε στη θέση 2 (1), είτε στη θέση 4 (2) του ιμιδαζολίου, καθώς σύμφωνα με τη βιβλιογραφία η βουτυλ-ομάδα αυτή αλληλεπιδρά με τη λιπόφιλη περιοχή του υποδοχέα και διαθέτει το βέλτιστο μήκος, με απώτερο στόχο την εμφάνισης ή όχι βιολογικής δράσης.  Τη [2´-(2Η-τετραζολ-5-υλ)διφαινυλ-4-υλ]μεθυλ-ομάδα. / Hypertension is one of the most important factors resulting in the increase of cardiovascular episodes, which are responsible for approximately half of all deaths in adults. The Renin-Angiotensin System (RAS) plays a defining role in the regulation of systolic and diastolic pressure and its inhibition has been a pharmacological goal in the treatment of hypertension. Non peptide AT1 receptor Angiotensin II antagonists represent the latest generation of antihypertensive drugs. They interfere in the final blockade site of RAS thus being an effective therapeutic approach towards treating hypertension. Losartan was the first non peptide AT1 receptor angiotensin II antagonist to become available in the market in 1995. Using Losartan as a base, more potent and selective antagonists with prolonged biological action were designed. The goal of this thesis and using the characteristics of Losartan as basis, was the synthesis of monoalkylated products based on either 2-butylimidazole (analogue 1) or 4-butylimidazole (analogue 2). Το be more specific they had the following structural characteristics:  An imidazole ring substituted with the n-butyl group either at position 2 (1) or at position 4 (2) of imidazole, since according to existing literature this butyl group interacts with the lipofile area of the receptor and has the ideal size for the appearance of biological action.  The [2´-(2Η-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl-group.

Η υπέρταση αποτελεί έναν από τους σημαντικότερους παράγοντες που αυξάνει τα καρδιαγγειακά επεισόδια τα οποία ευθύνονται περίπου για το ήμισυ των θανάτων στους ενηλίκους. To σύστημα ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης (RAAS) διαδραματίζει καθοριστικό ρόλο στη ρύθμιση της συστολικής και της διαστολικής πίεσης και η αναστολή του έχει αποτελέσει φαρμακολογικό στόχο για τη θεραπεία της υπέρτασης. Οι μη πεπτιδικοί ΑΤ1 ανταγωνιστές της Αγγειοτασίνη ΙΙ αντιπροσωπεύουν τη νεότερη γενιά αντιϋπερτασικών φαρμάκων. Επεμβαίνουν στο τελικό στάδιο του RAAS αποτελώντας μία αποτελεσματική θεραπευτική προσέγγιση της υπέρτασης. Με βάση το Losartan, τον πρώτο μη πεπτιδικό ΑΤ1 ανταγωνιστή της Αγγειοτασίνη ΙΙ που κυκλοφόρησε στην αγορά σχεδιάστηκαν δραστικότεροι και εκλεκτικοί ανταγωνιστές με παρατεταμένη βιολογική δράση. Στα πλαίσια της παρούσας ερευνητικής εργασίας έγινε σύνθεση διαλκυλιωμένων αναλόγων που φέρουν ως βάση τον ετεροκυκλικό ιμιδαζολικό δακτύλιο υποκατεστημένο στις θέσεις -4, -5. / Hypertension is one of the most important factors resulting in the increase of cardiovascular episodes, which are responsible for approximately half of all deaths in adults. The Renin-Angiotensin-Aldosterone System (RAAS) plays a defining role in the regulation of systolic and diastolic pressure and its inhibition has been a pharmacological goal in the treatment of hypertension. Non peptide AT1 receptor Angiotensin II antagonists represent the latest generation of antihypertensive drugs. They interfere in the final blockade site of RAAS thus being an effective therapeutic approach towards treating hypertension. Losartan was the first non peptide AT1 receptor angiotensin II antagonist to become available in the market. Using Losartan as a base, more potent and selective antagonists with prolonged biological action were designed. In the context of this thesis, the synthesis of dialkylated analogues based on the 4, 5 trisubstituted heterocyclic imidazole ring is described.