H θεραπεία της χρόνιας ηπατίτιδας C παραμένει πρόκληση ,ιδιαίτερα για κάποιους ασθενείς ,μια και ποικίλοι παράγοντες που αφορούν τόσο τον ιό όσο και τον ξενιστή σχετίζονται με χαμηλότερη ιολογική απάντηση στη θεραπεία .Ο γονότυπος τύπου 1 και το υψηλό ιϊκό φορτίο έναρξης είναι οι κύριοι ιϊκοί παράγοντες που σχετίζονται με χαμηλότερη ιολογική απάντηση στη θεραπεία ,ενώ για τον ασθενή οι παράγοντες που σχετίζονται με χαμηλότερη ιολογική απάντηση στη θεραπεία είναι η μη ανταπόκριση ή η υποτροπή σε προηγούμενη θεραπεία ,η παρουσία κίρρωσης ,η Αφροαμερικανική καταγωγή, η μεγαλύτερη των 40 ετών ηλικία, η μη συμμόρφωση στη θεραπεία και η παχυσαρκία. Τα οβάλ ηπατοκύτταρα είναι πρόδρομα ηπατικά κύτταρα που έχουν συσχετισθεί με την εξέλιξη της ηπατικής νόσου και την ανάπτυξη ηπατοκυτταρικού καρκινώματος σε πειραματικά μοντέλα .Πρόσφατα έχουμε αποδείξει ότι σε περιπτώσεις χρόνιας ηπατίτιδας τύπου Β ή C η παρουσία πρόδρομων ηπατικών κυττάρων σχετίζεται με τη σοβαρότητα της νόσου το βαθμό ίνωσης και το σχετιζόμενο κίνδυνο ανάπτυξης ηπατοκυτταρικού καρκινώματος Αυτή η μελέτη προσπάθησε να εντοπίσει τους παράγοντες που παίζουν καθοριστικό ρόλο στην μακροχρόνια ανταπόκριση στη θεραπεία ασθενών με χρόνια ηπατίτιδα C καθώς και τον ρόλο που μπορεί να έχει σε αυτή τη διαδικασία η ύπαρξη πρόγονων ηπατικών κυττάρων . Στόχος του έργου είναι η διερεύνηση ποικίλων κλινικών γενετικών εργαστηριακών και ιστολογικών παραμέτρων οι οποίες σχετίζονται με τη θεραπεία σε ασθενείς με χρόνια HCV λοίμωξη. Δευτερογενής στόχος της μελέτης είναι ο καθορισμός ομάδων υψηλού κινδύνου για την ανάπτυξη κίρρωσης και ηπατοκυτταρικού καρκίνου. ΣΧΕΔΙΑΣΜΟΣ 135 ενήλικες ασθενείς με θετική PCR και με βιοψία ήπατος που πιστοποιούσε χρόνια ηπατίτιδα εισήχθησαν στη μελέτη και τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν είτε μονοθεραπεία με 3 MU ιντερφερόνης a2b τρεις φορές την εβδομάδα για 24 εβδομάδες ή συνδιασμό με ιντερφερόνη ή ή πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη a2a (40 KD) μία φορά την εβδομάδα και προσθήκη 1000ή1200 mg ριμπαβιρίνης για 24 ή 48 εβδομάδες ανάλογα τον γονότυπο .Όλοι οι ασθενείς παρακολουθούνταν για την ασφάλεια την αντοχή και την αποτελεσματικότητα στο τέλος της εβδομάδας 2, 4, 8 και κάθε 4 εβδομάδες κατά τη διάρκεια της θεραπείας . Μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας οι ασθενείς παρακολουθούνταν στις εβδομάδες 4, 12, 24 . Το πρώιμο τελικό σημείο ήταν η απώλεια του μετρήσιμου RNA του ιού της ηπατίτιδας C (HCV- RNA < 100c/ml) την εβδομάδα 24 μετά το τέλος της θεραπείας . Για να μελετήσουμε τη συσχέτιση των πρόγονων ηπατικών κυττάρων με την ανταπόκριση στη θεραπεία μελετήθηκαν 77 ηπατικές βιοψίες από ισάριθμους ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα C. Σαν μάρτυρες χρησιμοποιήθηκαν 10 φυσιολογικές ηπατικές βιοψίες .29 ασθενείς που ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία και είχαν αρνητική PCR στο τέλος της προκαθορισμένης περιόδου αποτέλεσαν την ομάδα (Α) .29 ασθενείς που δεν ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία και είχαν θετική PCR στο τέλος της προκαθορισμένης περιόδου αποτέλεσαν την ομάδα (Β) και τέλος 19 ασθενείς που υποτροπίασαν μετά αρχική ανταπόκριση στη θεραπεία αποτέλεσαν την ομάδα (Γ).Εξετάσθηκαν τομές παραφίνης πάχους 4 μm και καταμετρήθηκαν τα κύτταρα με μορφολογία οβάλ ηπατοκυττάρων δηλαδή AFPmRNA(+) και πρωτεΐνες CK19 (+) CK7(+) LCA(-) KAI CD34(-) Τα αποτελέσματα εκφράστηκαν σε ποσοστό επί τις %για τα κύτταρα με τα αντίστοιχα μορφολογικά χαρακτηριστικά και συσχετίστηκαν με τις αντίστοιχες κλινικές παραμέτρους. Ηπατικά προγονικά κύτταρα παρουσιάστηκαν και στις 87 βιοψίες αν και ήταν σημαντικά λιγότερα στις βιοψίες ελέγχου. Σύμφωνα με την έκφραση AFPmRNA η επί της % έκφραση ήταν :Ομάδα Β 53.4+ 1.3 > Ομάδα Γ 49+1.8 > Ομάδα Α 30.7 + 1.9 Οι ασθενείς που έλαβαν ιντερφερόνη ανταποκρίθηκαν καλύτερα στη θεραπεία αν ήταν < 40 είχαν γονότυπος 3,ιστορικό IV Χρήσης ουσιών αρνητική PCR-HCV (-) στην εβδομάδα 24 μετά θεραπεία &είχαν απουσία κίρρωσης ενώ είχαν μικρότερη πιθανότητα ανταπόκρισης αν είχαν ηλικία >40 έτη γονότυπο 1 ιστορικό μετάγγισης, αυξημένη ALT ή παρουσία κίρρωσης. Οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία συνδιασμού είχαν ευνοϊκή πρόγνωση αν εμφάνιζαν γονότυπο 2 ή 3 και μη ευνοϊκή αν είχαν γονότυπο 1,4 παρουσία κίρρωσης& αυξημένη γGt . Οι αυξημένες τρανσαμινάσες δεν αποτελούσαν προγνωστικό δείκτη. Στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με πεγκυλιωμενη ιντερφερονη η ηλικία ή η απουσία κίρρωσης δεν αποτελούσε ανεξάρτητο προγνωστικό παράγοντα αντίθετα με την παραμονή αυξημένης ALT & γGt στον 6ο μήνα θεραπείας Ανεξάρτητοι προγνωστικοί παράγοντες για οποιαδήποτε θεραπευτικό σχήμα ήταν η Ηλικία (< 40 ετών )και η απουσία κίρρωσης .Οι ασθενείς με Φυσιολογικές τρανσαμινάσες αποτελούσαν το 40% των ασθενών μας στη δική μας μελέτη φάνηκε ότι ανταποκρίνονται καλύτερα στη θεραπεία και Σε μικρότερο ποσοστό εμφανίζουν κίρρωση ( 7% ) ενώ οι ασθενείς με κίρρωση Ανταποκρίνονται λιγότερο καλά σε όλες τις θεραπείες εμφανίζουν μεγαλύτερη διάρκεια λοίμωξης,λιπώδες ήπαρ σε μεγαλύτερο ποσοστό (64%) Έχουν αυξημένα ποσοστά ALT-γGt. Ενώ η παρουσία κίρρωσης είναι ανεξάρτητη από τον γονότυπο Τα ΠΗΚ υπάρχουν συχνά σε βιοψίες ήπατος ασθενών με ΧΗC και εκφράζουν AFPmRNA Υπάρχει σημαντική συσχέτιση με τη σοβαρότητα της νόσου και την ανταπόκριση στη θεραπεία Τα ΠΗΚ μπορεί να αποτελέσουν ανεξάρτητο προγνωστικό παράγοντα για την ανταπόκριση στη θεραπεία σε ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα C. / The treatment of chronic hepatitis C remains a challenge, particularly for certain patients as several virus related and patient related factors are associated with a lower virologic response to therapy. Hepatitis C virus genotype 1and a high baseline viral load are the major viral factors associated with a lower virologic response to therapy .Patient –related factors include previous relapse or non response to treatment, the presence of cirrhosis, the African America ethnicity, older age, contraindications to treatment and obesity. Oval hepatocytes (HK) are liver stem cells which are involved in the progress of liver disease and hepatocellular carcinoma development in experimental models. We have previously shown that in case of chronic hepatitis type B or C the presence of OH is related to the severity of the disease, the grade of fibrosis and the relative risk for HCG development. This study try to determine the factors effect the long term suppression of hepatitis C virus and also investigate the correlation of OH expression with treatment response in patients with chronic hepatitis C. Design 135 patients aged 18 years or more with positive HCV RNA and liver biopsy, were enrolled and randomly allocated to one of three regimens: 3mega units (MU) interferon a2btree times a week for 24 weeks, 3mega units (MU) interferon a2b tree times a week, plus 1000-12000 mg ribavirine per day for 24 weeks or 48 weeks or peg interferon alfa-2a (40KD) plus ribavirine 1000 or 1200 per day for 24 or 48 weeks because of different genotype. All patients were assessed for safety, tolerance and efficacy and the end of weeks 2, 4, 8and every 4 weeks during treatment. After treatment was completed patients were followed up on weeks 4, 12 and 24.The primary endpoint was loss of detectable HCV-RNA (serum HCV-RNA <100 copies/ml) at week 24 after treatment. The study comprised 77 liver biopsies obtained to an equal number of patients with chronic hepatitis C virus infection. To investigate the correlation of OH expression with treatment response ten normal liver biopsy were used as control. Twenty nine patients were assigned as responders (group A) 29 as non responders (group B) and 19 as releasers (group C). Paraffin sections (4μm thick) were subjected. To OH expretion . Cells with morphologic features of OH that were AFPmRNA or protein +/CK19+/CK7+ and LCA (-) /CD 34(-) were scored. Results were expressed as% of positive cells following morphometric analysis and correlated with the clinical parameters. Findings Sustained virological response at 24 weeks after treatment was found in 18( 22% ) of the 88 patient treated for 24 weeks with 3mega units (MU) interferon a2b three times a week ,35 ( 47%) of the 74 patient treated with the combination regiment, and 28 (60% ) of the 47 treated with peg interferon alfa-2a (40KD) plus ribavirine. Logistic recreation identified five independent factors significantly associated with response to treatment with interferon: genotype 2 or 3 , age forty years or less, minimal fibrosis stage, Ivd users , PCR negative at 6 months. Tree factors associated with the response to combination therapy: genotype 2 or 3, no cirrhosis, and high γgt the only factors significantly associated with response with the pegylated interferon treatment is high levels of γgt and alt to the sixth month of treatment. Oval hepatocyte expression was present in all 87 specimens, being significantly lower in controls compared with cases of chronic hepatitis C. According to the AFPmRNA expression, the grade for % OH expression was: (group B) non responders: 53.4+- 1.3> (Group C ) relapses :49+_1.8>(group A) responders30.7 +_1.9The difference was recorded as follows>(group A) vs. Bp<0.01, group A vs. C p<0.01, group B vs. C p<0.05. Conclusions This study demonstrates that OH are frequently present and expresses AFPmRNA in liver biopsies of patients with chronic hepatitis C. There is a significant association with the severity of disease and with response to treatment and may provide additional prognostic information and predict prognosis in cases of chronic hepatitis c. Age forty years or less and the presence of cirrhosis or no, they are independent factors significantly associated with response to any treatment. Patient with persistently normal or almost normal transaminase levels have higher virological response to therapy and less frequently cirrhosis Patient with cirrhosis exhibit lower response rates to therapy. The presents of cirrhosis is not related to genotype . Patients have frequently high levels of alt and γgt before and six months after therapy and have a worse virological response to any therapy.