アルツハイマー病は、アミロイドβ(Aβ)とよばれるタンパク質が脳に蓄積することで発症すると考えられている。Aβは、前駆体タンパク質APPが細胞内を輸送される過程でβ,γ-セクレターゼによる切断を受けて産生される。本研究では、志賀毒素を用いたAPPの細胞内輸送制御、ならびにAPPの代謝を阻害するペプチド性分子の開発、2つの異なるアプローチによる新たなAβ産生抑制法の確立を試みた。 / 博士(理学) / Doctor of Philosophy in Science / 同志社大学 / Doshisha University

アルツハイマー病の原因物質とされるAβの前駆体C99にはGXXXGモチーフ(以下モチーフ)が存在し、二量体形成に関与してAβ産生に影響を及ぼすとされる。そこでアミノ酸置換によりモチーフのないC99を調製し、その二量体形成とAβ産生への影響を検討した。その結果、モチーフは二量体形成には必要でないこと、Aβ産生を担う酵素の切断を制御する可能性が示された。以上より、モチーフが元来言われていた二量体形成よりも、Aβ産生に強く影響を及ぼすことを示唆している。 / Substitutions in GXXXG motifs did not significantly alter C99 dimerization, decreased the production of long Aβ species and increased short Aβ species, and decreased the ratios of precursor/product. In conclusion, my data indicate that GXXXG motifs of C99 are not crucial for the formation of C99 dimers. My findings might be useful for a development of new ways of therapeutic interventions. Because the amino acid substitutions in GXXXG motifs reduced the levels of amyloidogenic Aβ production, drugs targeted to GXXXG motifs would reduce the production of substances of great interest in the field of Alzheimer neuropathology, thereby inhibiting the formation of amyloid plaques. / 博士(理学) / Doctor of Philosophy in Science / 同志社大学 / Doshisha University