published_or_final_version / Comparative Asian Studies / Master / Master of Arts

published_or_final_version / abstract / Chinese / Doctoral / Doctor of Philosophy

published_or_final_version / Dentistry / Doctoral / Doctor of Philosophy

在這一篇論文中我們討論的是下列這個非線性初值問題： u''(t)=u'(t)^q(c_1+c_2u(t)^p) u(0) = u_0; u'(0) = u_1: 我們關注於上述問題正解的一些性質。我們發現了一些爆破(Blow-up)現象，並獲得一些結果，有關爆破率(Blow-up rate)、爆破常數(Blow-up constant)以及爆破時間(Blow-up time)。 / In this paper we study the following initial value problem for the nonlinear equation, u''(t)=u'(t)^q(c_1+c_2u(t)^p) u(0) = u_0; u'(0) = u_1: We are interested in properties of positive solutions of the above problem.We have found blow-up phenomena and obtained some results on blowup rates, blow-up constants and life-spans.

Peu de données sont actuellement disponibles sur les effets de l'âge sur les performances physiologiques et comportementales des animaux sauvages. Compte tenu de sa nature multifactorielle, il est délicat d'explorer les corrélats physiologiques et comportementaux de la sénescence en conditions naturelles sans mener une approche multidisciplinaire. Le but de cette thèse est de mettre en oeuvre une telle approche pour analyser simultanément les effets de l'âge sur la physiologie, les comportements de recherche alimentaire et le succès reproducteur chez deux oiseaux marins longévifs, le Grand Albatros Diomedea exulans (2-48 ans) et le Pétrel des Neiges Pagodroma nivea (7-46 ans). Nous avons conduit des études transversales pour décrire les patrons de variation avec l'âge du comportement de recherche alimentaire, de la performance de reproduction et de nombreux marqueurs phénotypiques associés au vieillissement chez l'Homme ou les animaux de laboratoire, tels que l'immunité, le stress oxydant, les défenses antioxydantes, les taux basaux de d'hormones, la réponse hormonale au stress et la réponse cardiaque au stress. Chez le Grand Albatros, nous avons détecté un effet de l'âge sur le comportement de recherche alimentaire, la réponse au stress et le succès reproducteur, mais pas sur les marqueurs basaux de l'immunité, du stress oxydant ou des taux hormonaux. Les vieux Albatros mâles montrent une ségrégation avec l'âge dans les aires de pêche, sont moins actifs à la surface de l'eau, parcourent de plus grandes distances, et reviennent de mer avec des taux relatifs d'hormone de stress élevés. En revanche, aucun effet de l'âge été détecté sur la physiologie ou le comportement des femelles, suggérant que les patrons de variations avec l'âge sont propres à chaque sexe, comme chez l'Homme ou les animaux de laboratoire. En outre, l'examen des albatros non reproducteurs suggère que c'est en situation de contrainte que les patrons de variation avec l'âge des traits physiologiques s'expriment. Chez le Pétrel des neiges, aucun effet de l'âge n'a été détecté sur la réponse immunitaire humorale, sur l'augmentation des taux d'hormone de stress pendant la réponse immunitaire, sur la croissance ou la réponse au stress des poussins, suggérant qu'il est difficile de mettre en évidence des corrélats physiologiques de la sénescence chez cette espèce longévive. Dans l'ensemble, nos résultats suggèrent que (i) les niveaux de maintenance somatique restent élevés jusque dans la fin de vie, contrairement aux espèces peu longévives, ce qui va dans le sens de la Théorie du Soma Jetable ; (ii) les traits phénotypiques associés aux comportements alimentaires pourraient être des facteurs proximaux du vieillissement en conditions naturelles ; (iii) le sexe est un paramètre majeur de la détermination des patrons de variation avec l'âge en conditions naturelles.

Lorsque l'hépatite chronique C a occasionné une cirrhose et que, du fait de ses complications, le pronostic vital est en jeu au terme de quelques mois, la transplantation hépatique (TH) représente l'unique traitement efficace,. Malheureusement, la récidive quasi-systématique de la cirrhose C, après la transplantation hépatique, est la principale barrière à la survie du greffon. De nombreux facteurs ont été associés à la sévérité des récidives, et une implication des lymphocytes T régulateurs CD4+CD25+ (Treg) et de certains immunosuppresseurs a été suggérée. Par ailleurs, le patient transplanté peut également être confronté au problème du rejet aigu d'allogreffe, qui est partiellement contrôlé par les Treg et par une thérapie immunosuppressive rigoureuse. Paradoxalement, plusieurs études ont suggéré que certains immunosuppresseurs sont moins efficaces que d'autres dans la prophylaxie du rejet d'allogreffe et peuvent même être associés à des épisodes de rejet plus fréquents. Il existait donc un besoin urgent d'évaluer le rôle joué par les immunosuppresseurs sur les Treg dans la récidive de la fibrose C et dans le rejet du greffon. Dans un premier temps, nous avons confirmé l'implication des Treg dans la progression de la récidive de l'hépatite C. En effet, les marqueurs associés à cette population sont surexprimés dans le foie et dans le sérum de patients, 1 an et 5 ans après la TH, et ce proportionnellement à la sévérité de la récidive. Dans un deuxième temps, nous avons évalué l'effet d'immunosuppresseurs utilisés après la TH (cyclosporine A (CsA), tacrolimus, rapamycine et mycophénolate mofétif) sur l'activité des Treg. Nous avons ainsi montré que seule la CsA a une action inhibitrice sur l'activité des Treg, et ce, uniquement aux doses thérapeutiques de 20 et 40 ng/mL (doses administrées au long terme, 5 ans après la TH). Cette inhibition de l'activité des Treg par la CsA ne modifie pas leur phénotype (expression protéique ou génique), mais conduit à la sécrétion d'IL-2 et d'IFN-γ par les Treg, cytokines de la voie Th1. Le mécanisme immunosuppresseur de la CsA étant d'inhiber la transcription de l'IL-2, via la voie calcineurine/N-FAT, nous avons tenté d'identifier si elle agissait sur les Treg par cette voie ou par une voie indépendante de la calcineurine. Deux observations ont renforcé l'hypothèse d'un mode d'action calcineurine/N-FAT - indépendant : (i) le fait que le tacrolimus, qui a le même mécanisme immunosuppresseur que la CsA, n'inhibe pas l'activité des Treg et (ii) le fait que NIM811, un analogue de la CsA n'agissant pas sur la voie de la calcineurine, inhibe l'activité des Treg aux mêmes doses que la CsA. Cette hypothèse a par ailleurs été directement confirmée par l'absence de modification du profil de déphosphorylation du facteur de transcription N-FAT, en présence de CsA. Enfin, bien que les corticoïdes soient connus pour préserver l'activité des Treg et induisent leur prolifération in vitro, ils sont incapables de reverser l'effet inhibiteur de la CsA sur les Treg. Nos résultats suggèrent donc qu'une dose thérapeutique de CsA inhiberait l'activité des Treg CD4+CD25+. Les cellules T régulatrices jouent un rôle important dans la tolérance du greffon et dans la sévérité des récidives après la TH, leur inhibition par la CsA pourrait alors favoriser le rejet du greffon et diminuer la sévérité des récidives. Ces résultats sont importants dans la mesure où la transplantation hépatique est à l'heure actuelle la seule alternative de survie au stade du carcinome hépatocellulaire, et qu'il n'existe aucun traitement efficace contre le rejet du greffon ou la récidive de l'hépatite C. Le traitement immunosuppresseur idéal n'existe pas, cependant il ne devrait pas augmenter l'activité suppressive des Treg, au risque de favoriser la récidive de l'hépatite C, ni inhiber cette activité, au risque de favoriser le rejet du greffon.

La dysplasie cérébelleuse est une anomalie du développement tissulaire intéressant principalement le cervelet et résultant en une anomalie focale ou diffuse de son architecture macroscopique et microscopique. Plusieurs travaux antérieurs ont bien documenté sa caractérisation morphologique à l'imagerie par résonance magnétique (IRM). Cependant, le retentissement de cette malformation, parfois associée à d'autres anomalies développementales du système nerveux central (SNC), sur le développement et le fonctionnement cognitifs est mal connu et peu documenté. Dans le but d'étudier les corrélations anatomo-fonctionnelles de cette pathologie constitutionnelle du cervelet, par le biais de l'approche des altérations neuropsychologiques, génétiques et, fonctionnelles associées, ainsi que par l'approche neuroanatomique, nous avons dirigé nos travaux dans quatre axes principaux et sur trois types de population distinctes. Le premier axe a concerné l'évaluation du profil neuropsychologique et du suivi chez dix enfants porteurs d'une dysplasie cérébelleuse isolée (DCI). Nous avons pu observer chez ces enfants une grande diversité de l'expression neuropsychologique de la DCI, depuis l'efficience normale jusqu'au retard mental sévère, sans corrélation avec le degré de dysplasie. D'autre part, au cours du suivi de ces enfants, nous avons observé une hétérogénéité d'évolution à caractère imprédictible, avec l'émergence des certaines fonctions dans l'axe du langage notamment. Le deuxième axe a porté sur l'investigation fonctionnelle du SNC par l'étude de la consommation cérébrale du fluorodeoxyglucose par Tomographie à émission de positons (TEP-FDG) chez six enfants porteurs d'une DCI. Les résultats ont montré, au sein du cervelet, un aspect normal dans les dysplasies mineures (limitées au vermis), un hypométabolisme des zones dysplasiques (corrélé à l'extension anatomique), et un isométabolisme au cortex dans les hétérotopies. Toutefois, ces anomalies de captation du glucose n'étaient pas corrélées au dysfonctionnement cognitif. Le troisième axe était d'approcher les corrélations génétiques, dans l'hypothèse d'un lien physiopathologique embryologique entre le cerveau et le cervelet, dans les dysplasies cérébelleuses associées (DCA) aux Lissencéphalies (cerveaux lisses). La caractérisation génétique relativement bien définie des Lissencéphalies nous a permis d'identifier des gènes de la migration neuronale et axonale (RELN et VLDRL) comme étant significativement associés aux dysplasies cérébelleuses, en dehors des dystrophies musculaires congénitales impliquant les gènes de la O-glycosylation. Le quatrième axe a été de rechercher chez des volontaires sains les marqueurs neuroanatomiques potentiels des altérations cognitives dans les dysplasies cérébelleuses, partant de l'hypothèse selon laquelle, une malformation isolée du cervelet induirait des anomalies anatomiques détectables en imagerie par tenseur de diffusion (DTI), sur les voies de projections cérébello-corticales, vraisemblablement impliquées dans la contribution du cervelet au développement et à l'exécution des fonctions supérieures. Ce travail nous a permis d'individualiser et de quantifier les projections cérébello-corticales préfrontales et pariétales chez tous les sujets sains. Ainsi, nos travaux nous ont permis: (i) de mieux établir les anomalies neuropsychologiques propres aux DCI et leur caractère hétérogène, tant au diagnostic qu'à l'évolution, (ii) de corréler la dysplasie cérébelleuse à des anomalies de la consommation cérébrale du glucose et par conséquent de son fonctionnement, (iii) de suggérer d'axer chez ces patients la recherche d'anomalies génétiques sous-jacentes vers les gènes impliqués dans la migration neuronale et axonale, et enfin, (iv) d'obtenir des marqueurs neuroanatomiques que nous pourrons appliquer aux patients pour étudier la possibilité de l'altération des vois de projections cérébello-corticales. De nombreuses perspectives d'imagerie avancée anatomique et fonctionnelle du SNC appliquées aux dysplasies cérébelleuses ont été ainsi ouvertes.

"La pathologie Tau est une lésion neuronale commune à plus d'une vingtaine de maladies neurodégénératives. Elle correspond à l'agrégation des protéines Tau anormalement modifiées. Les mécanismes moléculaires impliqués dans l'agrégation de Tau demeurent encore mal compris. Toutefois, parmi les différentes hypothèses étiologiques, celle d'une dérégulation de l'épissage alternatif de Tau nous intéresse tout particulièrement. Ici, nous considérons la dystrophie myotonique de type 1 (DM1) comme maladie " modèle " pour étudier cette relation, puisqu'elle présente à la fois une dérégulation de l'épissage alternatif de Tau et des agrégats Tau. La DM1 est la forme adulte la plus fréquente de dystrophie musculaire. Il s'agit d'une maladie héréditaire à transmission autosomale dominante caractérisée par des répétitions CTGn>50 instables localisées dans la région 3'UTR du gène DMPK. Les mécanismes impliqués supposent un gain de fonction toxique des ARN mutés conduisant à une modification de l'épissage alternatif de nombreux transcrits parmi lesquels Tau. Dans ce contexte, nos objectifs étaient 1) de caractériser le défaut d'épissage de Tau dans le cerveau de plusieurs cas DM1 2) de modéliser ce défaut d'épissage afin d'identifier les facteurs trans-régulateurs impliqués et 3) de proposer une approche visant à restaurer un épissage normal. Le défaut d'épissage de Tau a été observé dans tous les cas analysés. Celui de l'exon 10, en revanche, n'a été rapporté que chez deux cas, qui, de façon intéressante, présentaient également une augmentation de l'expression des protéines CELF, décrites comme protéines régulatrices de l'épissage de Tau. Outre les protéines CELF, nous nous sommes également intéressés à MBNL1. MBNL1 est un facteur d'épissage jouant un rôle essentiel dans la physiopathologie de la DM1 où il a été décrit comme séquestré dans les foci. Peu de choses sont connues sur MBNL1 dans le cerveau et sur son rôle sur l'épissage alternatif des transcrits neuronaux. Ici, nous montrons que le niveau d'expression cérébrale de MBNL1 ne varie pas entre les cas DM1 et contrôles. En revanche, nous montrons que son épissage alternatif est dérégulé dans le cerveau. Notre étude de relation entre la structure et la fonction de la protéine suggère que ce changement d'épissage favorise sa séquestration dans les foci en modifiant sa localisation nucléaire, son activité de facteur d'épissage et ses propriétés d'oligomérisation. Le changement d'épissage de MBNL1 n'influence pas celui de Tau. Cependant, sa perte de fonction reproduit un profil d'épissage similaire à celui observé dans les cerveaux DM1. De plus, nous montrons que la surexpression de MBNL1, en présence des répétitions CTG suffit à restaurer un épissage normal de Tau et de plusieurs autres transcrits dérégulés dans la DM1. Enfin, des expériences complémentaires réalisées avec des protéines tronquées non fonctionnelles en tant que facteur d'épissage suggèrent que la restauration d'un profil d'épissage normal dans la DM1 serait due à la saturation des sites de liaisons CUG, ce qui permettrait de libérer les protéines MBNL1 séquestrées. Ces constructions semblent donc présenter un potentiel intérêt pour inverser les changements d'épissage observés dans la DM1 et sont actuellement en cours d'études. "

Il n'est pas rare que les personnes souffrant d'une allergie alimentaire présentent des troubles gastriques ou respiratoires au contact de protéines végétales de la même famille botanique que celle responsable de l'allergie alimentaire ou appartenant à une famille botanique différente. Les réponses de type Th2 et les IgE sont reconnus depuis longtemps pour leur rôle dans ces réactions allergiques, mais des publications récentes soulignent que des interactions cellulaires et moléculaires plus nombreuses et plus complexes sont impliquées. L'objectif de ce travail a été d'étudier l'influence du site initial de sensibilisation aux protéines de l'arachide sur les réponses adverses induites par exposition respiratoire à ces mêmes protéines ou à des protéines liées ou non à la famille des légumineuses. Pour ce faire, nous avons d'abord analysé la réponse sérique en anticorps après sensibilisation aux protéines de l'arachide par voie orale ou nasale en présence de toxine cholérique. Nous avons ensuite examiné le recrutement de cellules dans les poumons ainsi que la production de cytokines induit par la ré-exposition aux protéines d'arachide. Nos résultats ont montré que les taux d'IgE étaient élevés et ceux d'IgG spécifiques étaient faibles après sensibilisation par voie orale et en comparaison à ceux induits par la voie nasale. Les deux groupes de souris ont présenté une hyperréactivité respiratoire après ré-exposition aux protéines de l'arachide. Cependant, les poumons des souris sensibilisées par voie orale étaient caractérisés par une éosinophilie forte et la présence de taux élevés de cytokines Th2, alors que ceux du groupe nasal étaient caractérisés par l'absence d'éosinophiles, un fort recrutement de neutrophiles et de macrophages ainsi que par la prédominance de cytokines inflammatoires. Enfin, l'exposition aux protéines d'autres légumineuses ou d'antigènes environnementaux a induit une réaction pulmonaire inflammatoire chez les souris sensibilisées par voie nasale mais pas chez celles sensibilisées par voie orale. Ces résultats suggèrent que la voie de sensibilisation a une influence cruciale sur la nature de la réaction immunitaire induite et nos deux modèles de souris constituent des outils intéressants pour étudier les réactions adverses dans la population générale, sensibilisée aux protéines alimentaires au niveau du tractus gastro-intestinal ou chez certains professionnels de l'industrie agro-alimentaire, sensibilisés au niveau respiratoire.

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