This study was aimed at the development of novel CB1 cannabinoid receptor antago­nists that may have clinical applications for the treatment of cannabinoid and psychostimulant addiction. The rationale for the design for our target was to incorporate a bioisosteric 1,2,3-triazole ring into the vicinal diaryl group revealed in the prototypical antagonist/inverse agonist SR141716 (Rimonabant) that was pre­sumed to interact with a unique region in the CB1 receptors. Based on our prelimi­nary results we identified a novel series of 1,2,3-triazole ester and keto deriva­tives as lead compounds for biological evaluation. Here in the design rationale, syn­thesis and CB1 receptor affinity for a series of 4,5-diaryl-1-substituted-1,2,3-triazoles of ester and ketones is described. These derivatives were synthesized via a one-pot regiospecific click/acylation reaction sequence from 1-azido-2,4-dichlorobenzene and commercially available arylacetylenes. From the structure-activity studies the 5-(4-chlorophenyl) congeners exhibited the most potent CB1 receptor affinities relative to other 5-(substituted-phenyl) moieties. The 1-(2,4-dichlorophenyl)-5-(4-chlorophenyl)-4-propylcarbonyl-1,2,3-triazole (­31a) was found to be the most potent (Ki = 4.6 nM) CB1 receptor ligand of the series and exhibited high CB1 selectivity (CB2/CB1 = 417). The triazole ester 31a was further characterized as a cannabinoid antagonist in locomotor-activity studies by blocking the locomotor-reducing effects of cannabinoid agonist WIN55,212-2. In addition, unlike the prototypical cannabinoid antagonist SR141716A (Rimonabant), the triazole ester 31a did not exhibit increased activity in locomotor activ­ity studies, thus indicating the potential for a neutral antagonist profile.

Submitted by Jorge Silva (jorgelmsilva@ufrrj.br) on 2017-07-12T19:09:00Z No. of bitstreams: 1 2015 - Daiana de Fatima Portella Franco.pdf: 10785257 bytes, checksum: 88b5e7659327980d96446ec26df23a79 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-07-12T19:09:00Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2015 - Daiana de Fatima Portella Franco.pdf: 10785257 bytes, checksum: 88b5e7659327980d96446ec26df23a79 (MD5) Previous issue date: 2015-08-27 / CAPES / CNPq / FAPERJ / Cancer is a generic term related to more than 100 types of diseases which resemble each other by their disorganized cellular growth. HSP90 are ATP-dependent chaperones responsible for the activation and stabilization of more than 200 proteins. Most of these proteins are connected to cancer and need HSP90 to execute their activities. Thus, HSP90 inhibitors may indirect inhibit plenty oncogenic proteins. According to the literature, there are N-terminal and C-terminal domains, nevertheless, C-terminal inhibitors present more advantages. Then, the advancement of C-terminal inhibitors represents an applicable alternative and an intense field of study. Novobiocin is the first compound identified as C-terminal domain inhibitor. Nowadays, Novobiocin analogues have been synthesized, besides its structure-activity relationship elucidated in order to develop more potents analogues. For that reason, the goal of this project is to obtain 2 analogue series of Novobiocin. The scheme of these series was based on maintaining the coumaniric part presented on Novobiocin: isosteric replacement of the amide group that binds coumarin to the 4-hydroxy-3-(3-methylbut-2-yl)-benzamide, by the [1,2,3]-triazole; and exploration of methyl groups (AN1) and hydroxyl (AN2) in substitution of subunit noviose. AN1 series (76a-g) and AN2 (77a-g) were synthesized from the followed reactions: 7-hydroxy-coumarine o-methylation (83); 7-methoxy-coumarine 3-bromation (82); Sonogashira cross-coupling from 3-bromo-7-R-coumarine (81a-b); 7-R-3-((trimethylsilyl)ethynyl-coumarine trimethylsilyl deprotection (88a-b); and lastly, synthesis of the triazole ring, through cicloaddition reaction, 1,3-dipolar catalysed by copper (CuAAc), using 3-ethynyl-7-R-coumarine (80a-b) and aromatic azides. It is worth taking into consideration that 3-bromo-7-R-coumarine (81b) was obtained from the key compound, 3-bromo-7-R-methoxy-coumarine (81a) by o-demethylation reaction. 12 compounds were obtained (76a-g) and 8 of them (76a-b, 77d) were nicely purified and then, characterized by spectroscopic techniques (IR, 1H and 13C NMR). The ?one-pot? synthesis of 7-methoxy-3-(1H-1,2,3-triazole-4-phenyl)-coumarine 76b from 88a compound (Yield=86%) was more efficient than the one realized in two steps (global yield=47,2%). Results are potential and satisfactory, moreover there is no citation in any literature about biological activities of the synthesized compounds. Continuing this work, the pure compounds (76a-b, 77d) will be tested on breast cancer cell lines SkBr3 and MCF-7. / O c?ncer ? um termo gen?rico que se refere a um conjunto de mais de 100 tipos de doen?as, as quais se assemelham pelo crescimento celular desordenado. As HSP90 s?o chaperonas ATP-dependente respons?veis pela ativa??o e estabiliza??o de mais de 200 prote?nas. Muitas destas prote?nas s?o relacionadas ao c?ncer e necessitam da HSP90 para exercerem suas atividades. Assim, inibidores da HSP90 s?o promissores, pois possibilitam inibir de maneira indireta v?rias prote?nas oncog?nicas simultaneamente. S?o descritos inibidores dos dom?nios N-terminal e C-terminal, sendo estes mais vantajoso que aqueles. O Novobiocin foi o primeiro composto identificado como inibidor do dom?nio C-terminal da HSP90. Atualmente, diversos an?logos ao Novobiocin tem sido sintetizados, afim de se estabelecer a rela??o estrutura-atividade, objetivando desenvolver an?logos mais potentes. Assim, o objetivo deste trabalho foi obter duas s?ries an?logas ao Novobiocin. O planejamento das s?ries foi baseado na manuten??o do n?cleo cumar?nico presente no Novobiocin; troca isost?rica do grupo amida, que liga a cumarina ao anel 4-hidroxi-3-(3-metillbut-2-il)-benzamida, pelo anel [1,2,3]-triazol; e explora??o de grupos metoxila (AN1) e hidroxila (AN2) em substitui??o ? subunidade noviose. As s?ries AN1 (76a-g) e AN2 (77a-g) foram sintetizadas a partir das rea??es de: O-metila??o da 7-hidroxi-cumarina (83); broma??o da posi??o 3 da 7-met?xi-cumarina (82); rea??o de acoplamento cruzado de Sonogashira, a partir da 3-bromo-7-R-cumarina (81a-b); desprote??o do grupamento trimetilsilila da 7-R-3-((trimetilsilil)etenil)-cumarina (88a-b); e por fim, s?ntese do anel triaz?lico, atrav?s da rea??o de cicloadi??o 1,3-dipolar catalisada por cobre (CuAAc), utilizando 3-etenil-7-R-cumarina (80a-b) e azidas arom?ticas. Vale ressaltar que, a 3-bromo-7-hidr?xi-cumarina (81b) foi obtida a partir do composto chave, 3-bromo-7-met?xi-cumarina (81a) via rea??o de O-demetila??o. Obteve-se 12 compostos (76a-g e 77a-g) sendo que 8 (76a-b, 77d) foram, satisfatoriamente, purificados e, ent?o, caracterizados por t?cnicas espectrosc?picas (IV, RMN H e C). Tamb?m foi constatado que a s?ntese ?one-pot? de 7-metoxi-3-(1H-1,2,3-triazol-4-fenil)-cumarina 76b partir do composto 88a (R=86%) foi mais eficiente que a realizada em duas etapas, desilina??o/CuAAc (Rglobal= 47,2%). Os resultados s?o satisfat?rios e promissores, al?m disso n?o h? na literatura descri??o das atividades biol?gica dos compostos sintetizados. Em continua??o a este trabalho, os compostos puros (76a-b, 77d) ser?o devidamente ensaiados frente a c?lulas das linhagens de c?ncer de mama SkBr3 e MCF-7.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / The present dissertation describes a chemical methodology for the synthesis of three series containing fourteen new molecules of trifluoro(chloro)methyl substituted 1H-1,2,3-triazoles, which are structural analogues to the antiepileptic drug Rufinamide. The protocol used consisted in reactions of 1,3-dipolar cycloaddition of 2,6-difluorobenzyl azide and 4-alkoxy-4-alkyl(aryl/heteroaryl)-1,1,1-trifluoro(chloro)-3-alken-2-ones, where the 4-substituents are H, Me, Ph, 4-OMeC6H4, 4-NO2C6H4,4-FC6H4,2-Thienyle 4,4 -Biphenyl. The optimized reactios were carried-out in absense of solvente, in reaction times of 48 to 96 hours at 100-150°C and in yields of 30-75%. The reactions employing the 4-alkoxy-4-aryl(heteroaryl)-1,1,1-trifluoro-3-alken-2-ones 1and 2,6-difluorobenzyl azidedemonstrated a 4-substituent dependency of the enones precursors (above mentioned) and conducted to the formation of isomeric mixtures of 4-trifluoroacetyl substituted and/or 5-trifluoromethyl substituted triazoles in varying proportions, which were separated and purified by chromatographic columns. On the other hand, the reactions employing the 4-alkoxy-4-alkyl(aryl/heteroaryl)-1,1,1-trichloro-3-alken-2-ones and the same 2,6-difluorobenzyl azide produced exclusively a series of 4- trichloroacetyl substituted triazoles without the detection of the respective 5-trichloromethyl substituted regioisomer. The synthesized triazoles were characterized by 1H, 13C, uni- and two-dimensional NMR Spectroscopy techniques as HMQC, gas chromatography coupled to mass spectrometry (GC-MS), mono-crystal X-ray diffraction, high resolution mass spectrometry (HRMS) and their purity determined by CHN Elemental Analysis. / A presente dissertação descreve uma metodologia química para a síntese de três séries de 1H-1,2,3-triazóis trifluor(cloro)metil substituídos, totalizando quatorze moléculas inéditas, as quais são análogas estruturais do fármaco antiepiléptico Rufinamida. O protocolo consistiu na realização de reações de cicloadição 1,3-dipolares envolvendo 2,6-difluorbenzil azida e 4-alcóxi-4-alquil(aril/heteroaril)-1,1,1-trifluor(cloro)-3-alquen-2-onas, sendo os substituintes 4-alquila(arila/heteroarila) iguais a H, Me, Ph, 4-OMeC6H4, 4-NO2C6H4,4-FC6H4,2-Tienila e 4,4 -Bifenila. As reações otimizadas se processaram na ausência de solvente, em tempos reacionais de 48 a 96 horas a 100-150°C e levaram a rendimentos na faixa de 30-75%. As reações que utilizaram 4-alcóxi-4-aril(heteroaril)-1,1,1-triflúor-3-alquen-2-onase 2,6-difluorbenzil azida apresentaram uma dependência quanto a substituição da posição 4 das enonas precursoras (acima descritos) e conduziram à formação de misturas isoméricas de triazóis 4-trifluoracetil substituídos e/ou 5-trifluormetil substituídos em proporções variadas, as quais foram passíveis de separação e purificação por cromatografia em coluna. Por outro lado, as reações empregando 4-alcóxi-4-alquil(aril/heteroaril)-1,1,1-tricloro-3-alquen-2-onas e a mesma 2,6-difluorbenzil azida produziram, exclusivamente, uma série de triazóis 4-tricloroacetil substituídos sem a detecção dos respectivos regioisômeros 5-triclorometil substituídos. Os triazóis sintetizados foram caracterizados por espectroscopia de RMN de 1H, 13C por técnicas uni- e bidimensionais (HMQC), cromatografia a gás acoplada à espectrometria de massas (GC-MS), difração de raios-X em mono-cristal, espectrometria de massas de alta resolução (HRMS) e a sua pureza determinada através de análise elementar CHN.

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A funcionalização de 3,4,6-tri-O-acetil-D-glucal foi realizada utilizando reações de acoplamento cruzado (Sonogashira e Stille), ciclo-adições de azida-alcino (Click chemistry) e ciclização nucleófila promovida por eletrófilo. Utilizando estas reações juntamente com as já referidas transformações de grupos funcionais e reações de rearranjo de Ferrier, as bibliotecas de compostos à base de glucal foram sintetizadas e observadas em algumas moléculas fluorescência e outras foram disponibilizadas para avaliação de atividade biológica. Na primeira parte, foram sintetizadas bibliotecas de derivados de bis- e tris-triazolil-glicosila a partir de 3,4,6-tri-O-acetil-D-glucal utilizando as reações acima mencionadas. A segunda parte deste trabalho consiste em sintetizar uma biblioteca de derivados glucal de 2-alquinilo usando um acoplamento de Sonogashira livre de cobre e ligante, seguido por aplicações sintéticas destes alquinos glucais. A hidrostanação regioselectiva catalisada por paládio destes glucanos 2-alquinilo foi realizada utilizando hidreto de tributilestanho para gerar uma biblioteca de derivados estanil regioisoméricos de glucal. Além disso, estes derivados de 2-alquinil-glucal sintetizados na primeira parte também foram utilizados na ciclização nucleofílica 5-endo-dig promovida por eletrófilos para proporcionar derivados de glucal bicíclicos. Na parte final, os derivados de estanho de glucal foram utilizados para sintetizar bibliotecas de derivados de 2-alcenil glucal substituído. Esta parte inclui também transformações de grupos funcionais e acoplamentos cruzados (Stille e Sonogashira), bem como click chemistry para gerar bibliotecas de derivados de 2-alquenil-D-glucal alquinilo e triazolilo substituídos. Na maioria dos casos os produtos foram obtidos em rendimentos muito bons a excelentes que foram analisados utilizando RMN, Infra vermehlo, espectrometria de massas de alta resolução e outras técnicas analíticas quando aplicável. / Functionalization of 3,4,6-tri-O-acetyl-D-glucal has been performed using cross-coupling (Sonogashira and Stille) reactions, azide-alkyne cycloadditions (Click chemistry) and electrophile-promoted nucleophilic alkyne cyclizations. Using these reactions along with the already reported functional group transformations (FGT) and Ferrier rearrangement reactions, libraries of glucal-based compounds were synthesized with members of characteristic photophysical and potential biological properties. In the first part, the synthesis of libraries of bis- and tris-triazolyl glycosyl derivatives is described starting from 3,4,6-tri-O-acetyl-D-glucal using the above-mentioned reactions. In the second part of this work, the synthesis of a library of 2-alkynyl glucal derivatives using a copper and ligand-free Sonogashira coupling, followed by synthetic applications of these glucal alkynes is reported. Palladium-catalyzed regioselective hydrostannation of these 2-alkynyl glucals was performed using tributyltin hydride to generate a library of regioisomeric stannyl derivatives of glucal. Moreover, these 2-alkynyl glucal derivatives synthesized in the first part were also used in electrophile-promoted nucleophilic 5-endo-dig cyclization to afford bicyclic glucal derivatives. In the final part, the use of stannyl derivatives of glucal to synthesize libraries of substituted 2-alkenyl glucal derivatives is described. This part also includes certain functional group transformations and cross-couplings (Stille and Sonogashira) as well as click chemistry to generate libraries of alkynyl and triazolyl substituted 2-alkenyl-D-glucal derivatives. In most of the cases, the products were obtained in very good to excellent yields and were analyzed using 1H NMR, 13C NMR, FTIR, HRMS, and other analytic techniques where applicable

No presente trabalho, uma série de calcogenotriazóis (3a-o,5a-f) foi sintetizada empregando reações de cicloadição entre azidas e alquinos catalisadas por cobre (CAACu), com duas diferentes metodologias: uma aplicada aos selenetos e outra aos teluretos triazólicos. Os selenetos acetilênicos (1a,b) foram submetidos ao sistema catalítico Cu(OAc)2/ascorbato de sódio, enquanto os teluretos (4a,b) sumetidos à CuI e PMDTA. Foi possível obter 14 diferentes selenotriazóis (3a-o) e 6 telurotriazóis (5a-f). Em seguida, os produtos obtidos através da cicloadição foram empregados como eletrófilos em reações de acoplamento cruzado tipo Negishi com nucleófilos de organozinco. Assim, o emprego de catalisador de níquel associado à fosfinas como ligantes permitiu a síntese de diversos compostos triazólicos (6a-k) partindo dos calcogenetos triazólicos (3k, 3l, 3o, 5a). Os resultados obtidos com a metodologia desenvolvida demonstraram a eficiência da catálise de níquel em reações de acoplamento tipo Negishi além da aplicabilidade dos produtos originados das reações de cicloadição catalisada por cobre. / In this work it was synthesized a range of different 4- organochalcogenoyl-triazoles (3a-o, 5a-f) employing the Copper Catalyzed Azide-Alkyne Cycloadittion (CAACu) 1,3-dipolar in two distinct methodologies: one of them applied to the selenium compounds and the other one to the tellurium triazoles. To the acetylenic selenides (1a,b) was employed the catalytic system composing of Cu(OAc)2 and sodium ascorbate, while with the telurides (4a,b), CuI and PMDTA was used. Practicing these methodologies it was possible to obtain 14 differents selenium-triazoles (3a-o) and 6 tellurotrizoles (5a-f). In the next step of the work, the products previously obtained through the CAACu were employed as the eletrophile partner in Negishi-type cross coupling reactions, with organozinc nucleophiles. Thereby, the use of nickel catalyst and fosfines ligands allowed some triazolic compounds (6a-k) synthesis starting from 1,2,3-triazole chalcogenides (3k, 3l, 3o, 5a). The results described here showed the nickel catalysis efficiency in Negishi-type cross-coupling reaction. Furthermore, it is remarkable the applicability of the products obtained from the CAACu.

No presente trabalho, uma série de calcogenotriazóis (3a-o,5a-f) foi sintetizada empregando reações de cicloadição entre azidas e alquinos catalisadas por cobre (CAACu), com duas diferentes metodologias: uma aplicada aos selenetos e outra aos teluretos triazólicos. Os selenetos acetilênicos (1a,b) foram submetidos ao sistema catalítico Cu(OAc)2/ascorbato de sódio, enquanto os teluretos (4a,b) sumetidos à CuI e PMDTA. Foi possível obter 14 diferentes selenotriazóis (3a-o) e 6 telurotriazóis (5a-f). Em seguida, os produtos obtidos através da cicloadição foram empregados como eletrófilos em reações de acoplamento cruzado tipo Negishi com nucleófilos de organozinco. Assim, o emprego de catalisador de níquel associado à fosfinas como ligantes permitiu a síntese de diversos compostos triazólicos (6a-k) partindo dos calcogenetos triazólicos (3k, 3l, 3o, 5a). Os resultados obtidos com a metodologia desenvolvida demonstraram a eficiência da catálise de níquel em reações de acoplamento tipo Negishi além da aplicabilidade dos produtos originados das reações de cicloadição catalisada por cobre. / In this work it was synthesized a range of different 4- organochalcogenoyl-triazoles (3a-o, 5a-f) employing the Copper Catalyzed Azide-Alkyne Cycloadittion (CAACu) 1,3-dipolar in two distinct methodologies: one of them applied to the selenium compounds and the other one to the tellurium triazoles. To the acetylenic selenides (1a,b) was employed the catalytic system composing of Cu(OAc)2 and sodium ascorbate, while with the telurides (4a,b), CuI and PMDTA was used. Practicing these methodologies it was possible to obtain 14 differents selenium-triazoles (3a-o) and 6 tellurotrizoles (5a-f). In the next step of the work, the products previously obtained through the CAACu were employed as the eletrophile partner in Negishi-type cross coupling reactions, with organozinc nucleophiles. Thereby, the use of nickel catalyst and fosfines ligands allowed some triazolic compounds (6a-k) synthesis starting from 1,2,3-triazole chalcogenides (3k, 3l, 3o, 5a). The results described here showed the nickel catalysis efficiency in Negishi-type cross-coupling reaction. Furthermore, it is remarkable the applicability of the products obtained from the CAACu.

A funcionalização de 3,4,6-tri-O-acetil-D-glucal foi realizada utilizando reações de acoplamento cruzado (Sonogashira e Stille), ciclo-adições de azida-alcino (Click chemistry) e ciclização nucleófila promovida por eletrófilo. Utilizando estas reações juntamente com as já referidas transformações de grupos funcionais e reações de rearranjo de Ferrier, as bibliotecas de compostos à base de glucal foram sintetizadas e observadas em algumas moléculas fluorescência e outras foram disponibilizadas para avaliação de atividade biológica. Na primeira parte, foram sintetizadas bibliotecas de derivados de bis- e tris-triazolil-glicosila a partir de 3,4,6-tri-O-acetil-D-glucal utilizando as reações acima mencionadas. A segunda parte deste trabalho consiste em sintetizar uma biblioteca de derivados glucal de 2-alquinilo usando um acoplamento de Sonogashira livre de cobre e ligante, seguido por aplicações sintéticas destes alquinos glucais. A hidrostanação regioselectiva catalisada por paládio destes glucanos 2-alquinilo foi realizada utilizando hidreto de tributilestanho para gerar uma biblioteca de derivados estanil regioisoméricos de glucal. Além disso, estes derivados de 2-alquinil-glucal sintetizados na primeira parte também foram utilizados na ciclização nucleofílica 5-endo-dig promovida por eletrófilos para proporcionar derivados de glucal bicíclicos. Na parte final, os derivados de estanho de glucal foram utilizados para sintetizar bibliotecas de derivados de 2-alcenil glucal substituído. Esta parte inclui também transformações de grupos funcionais e acoplamentos cruzados (Stille e Sonogashira), bem como click chemistry para gerar bibliotecas de derivados de 2-alquenil-D-glucal alquinilo e triazolilo substituídos. Na maioria dos casos os produtos foram obtidos em rendimentos muito bons a excelentes que foram analisados utilizando RMN, Infra vermehlo, espectrometria de massas de alta resolução e outras técnicas analíticas quando aplicável. / Functionalization of 3,4,6-tri-O-acetyl-D-glucal has been performed using cross-coupling (Sonogashira and Stille) reactions, azide-alkyne cycloadditions (Click chemistry) and electrophile-promoted nucleophilic alkyne cyclizations. Using these reactions along with the already reported functional group transformations (FGT) and Ferrier rearrangement reactions, libraries of glucal-based compounds were synthesized with members of characteristic photophysical and potential biological properties. In the first part, the synthesis of libraries of bis- and tris-triazolyl glycosyl derivatives is described starting from 3,4,6-tri-O-acetyl-D-glucal using the above-mentioned reactions. In the second part of this work, the synthesis of a library of 2-alkynyl glucal derivatives using a copper and ligand-free Sonogashira coupling, followed by synthetic applications of these glucal alkynes is reported. Palladium-catalyzed regioselective hydrostannation of these 2-alkynyl glucals was performed using tributyltin hydride to generate a library of regioisomeric stannyl derivatives of glucal. Moreover, these 2-alkynyl glucal derivatives synthesized in the first part were also used in electrophile-promoted nucleophilic 5-endo-dig cyclization to afford bicyclic glucal derivatives. In the final part, the use of stannyl derivatives of glucal to synthesize libraries of substituted 2-alkenyl glucal derivatives is described. This part also includes certain functional group transformations and cross-couplings (Stille and Sonogashira) as well as click chemistry to generate libraries of alkynyl and triazolyl substituted 2-alkenyl-D-glucal derivatives. In most of the cases, the products were obtained in very good to excellent yields and were analyzed using 1H NMR, 13C NMR, FTIR, HRMS, and other analytic techniques where applicable