Die Osteoporose ist eine systemische Skeletterkrankung, die durch eine niedrige Knochenmasse und eine Verschlechterung der Mikroarchitektur des Knochengewebes mit nachfolgend erhöhter Knochenbrüchigkeit charakterisiert ist. Hauptverantwortlich für den Verlust der Knochenmasse ist vor allem der Östrogenmangel, der die mit Abstand häufigste Form, die postmenopausale Osteoporose, verursacht. Jahrelang ist diese durch die Substitution von Östrogenen therapiert worden. Die Hormonersatztherapie, die unter vielen Substanzen nachweislich das höchste antiosteoporotische Potenzial besitzt, scheidet jedoch aufgrund diverser unerwünschter Nebenwirkungen als Therapieoption aus. Daher gilt es, Therapiealternativen zur Prävention und Behandlung der Osteoporose zu finden. Als potenzielle Therapiealternativen werden in dieser Arbeit ein Phytohormon namens Daidzein und ein endokriner Disruptor namens 4-MBC an der Lendenwirbelsäule ovariektomierter und konsekutiv an Osteoporose erkrankter Sprague-Dawley-Ratten über eine Therapiedauer von 35 (5 Wochen), respektive 70 Tagen (10 Wochen), untersucht. Als Kontrolle über die Wirksamkeit der getesteten Substanzen dienten eine sojafrei behandelte sowie eine mit Östrogenen behandelte Kohorte. Phytoöstrogene sind hauptsächlich Bestandteil von Sojabohnen, Klee, Alfalfasprossen und Leinsamen. Bevorzugt binden sie an Östrogenrezeptor β, wenn auch mit einer geringeren Affinität. Eines dieser Phytoöstrogene ist Daidzein, dessen osteoprotektive Wirkung zuvor bereits vielfach nachgewiesen wurde. 4-MBC als zweite Substanz ist ein sogenannter endokriner Disruptor, der in Europa zur Herstellung von Kosmetika zugelassen ist. Bevorzugt bindet 4-MBC an Östrogenrezeptor β und seine osteoprotektive Wirkung an ovariektomierten Ratten ist ebenfalls bereits nachgewiesen. In der vorliegenden Arbeit wurden 3 Monate alte ovariektomierte Sprague-Dawley-Ratten über einen Zeitraum von 8 Wochen mit einer sojafreien Nahrung gefüttert. In dieser Zeit entwickelt die Ratte eine schwere Osteoporose. Anschließend wurde bilateral eine Tibiaosteotomie, die osteosynthetisch versorgt wurde, durchgeführt. Die Ratten wurden in 4 Gruppen eingeteilt und die sojafreie Basisnahrung um die zu testenden Substanzen 4- MBC (200 mg), Daidzein (50mg) und Östradiol (0,4mg) pro Kilogramm Körpergewicht ergänzt. Nach 5, respektive 10 Wochen wurden 12 Ratten je Futtergruppe per Dekapitation getötet und jeweils an den Lendenwirbelkörpern wurden verschiedene Untersuchungen durchgeführt. So wurde der zweite Lendenwirbelkörper mikroradiographisch analysiert, der dritte Lendenwirbelkörper wurde verascht und der vierte Lendenwirbelkörper biomechanisch getestet. Auf den erhobenen Daten basierend konnte nachgewiesen werden, dass sowohl Daidzein als auch 4-MBC einen positiven Einfluss auf das Knochengewebe während der gesamten Therapiedauer besitzen. Östradiol verzeichnet wie erwartet den größten Effekt, gefolgt von 4-MBC und Daidzein. Bezogen auf die Therapiedauer zeigte sich, dass die größere Wirkungsentfaltung innerhalb der Kurzzeittherapie zu verzeichnen ist. Nach einer Langzeittherapie zeigt die sojafrei ernährte Kontrollgruppe ebenfalls verbesserte Knochenparameter, möglicherweise zurückzuführen auf Adaptationsmechanismen der Osteoporose. 4-MBC ist von seinem osteoprotektiven Wirkungspotenzial dem der Östrogene am ähnlichsten. Eine Therapie mit 4-MBC verbessert sowohl spongiöse, als auch kortikale Knochenparameter und könnte somit als potenzielle Therapiealternative der Osteoporose dienen. Allerdings sind die Wirkungsmechanismen des endokrinen Disruptors zum gegenwärtigen Zeitpunkt noch nicht verstanden und es bedarf diesbezüglich weiterer intensiver Forschung. Ein Aspekt, der einen Gebrauch von 4-MBC als antiosteoporotisches Medikament verhindern könnte, ist das noch nicht endgültig erforschte Nebenwirkungsspektrum. Auch hier sind weitere Untersuchungen erforderlich. Daidzein zeigt insgesamt im Vergleich zu Östradiol und 4-MBC den geringsten osteoprotektiven Effekt. Als potenzielle Therapiealternative ist es 4-MBC und Östradiol unterlegen. Möglicherweise können Patienten mit osteoporosebedingten Frakturen jedoch von einer Behandlung mit Daidzein profitieren. Komrakova et al. haben 2011 an Ratten, bei denen die Tibia osteotomiert und die anschließend osteosynthetisch versorgten wurde, nachgewiesen, dass nach einer 5 wöchigen Therapie mit Daidzein die größte Kallusdichte zu verzeichnen war, während bei 4-MBC und Östradiol eine Kallusdichte aufgewiesen wurde, die der sojafreien Kontrollgruppe ähnlich war. Ob sich Daidzein als Therapieoption zur Unterstützung der Frakturheilung eignet, ist zum aktuellen Zeitpunkt noch nicht geklärt und in weiteren Untersuchungen zu eruieren. Des Weiteren gilt es, auch für Daidzein den genauen Wirkungsmechanismus zu klären und sein Nebenwirkungsspektrum zu untersuchen.

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Endokrin aktive Substanzen (EACs) sind exogene Substanzen natürlichen oder synthetischen Ursprungs, die mit der Feedbackregulation hormoneller Netzwerke interferieren können und somit deren Homöostase beeinflussen. Störungen der Hypothalamus-Hypophysen-Schilddrüsenachse (HPT-Achse) haben weitreichende Konsequenzen, da Schilddrüsenhormone essentiell für die Regulation von Entwicklung, Wachstum und Stoffwechsel sind. In der vorliegenden Arbeit wurde das Wirkprofil potenter Inhibitoren der thyreotropen Achse am Beispiel von 4-Methylbenzyliden-campher (4-MBC) und Genistein (GEN) untersucht. Der UV-Filter 4-MBC wurde in der ovariektomierten Ratte als goitrogene Substanz identifiziert. 4-MBC interferiert auf Ebene von Hypothalamus und Hypophyse mit der Expression Feedback-assoziierter Gene und beeinflusst daher die Feedbackregulation der thyreotropen Achse. Darüber hinaus wird die Biosynthese von Schilddrüsenhormonen durch Inhibition des Iodidtransports bei gleichzeitig erhöhter messenger RNA (mRNA)-Konzentration des Natrium-Iodid-Symporters (NIS) durch 4-MBC beeinträchtigt. Parallel dazu lässt die verstärkte Expression des Angiogenesemarkers vascular endothelial growth factor (VEGF) nach subakuter Exposition auf die Entstehung einer Hypothyreose schließen. Die damit einhergehenden Veränderungen sind auch in peripheren Organen durch die Analyse 3,3‘,5-Triiod-L-thyronin (T3)-regulierter Zielgene dokumentiert. Zudem wurden diese Effekte maßgeblich durch die Expositionszeit beeinflusst, da nach chronischer Exposition vermutlich auch kompensatorische Prozesse eine wichtige Rolle spielen. Die gezeigten speziesspezifischen Effekte lassen sich möglicherweise auf Unterschiede in der Pharmakokinetik zurückführen, z.B. in Folge differentieller Expression von Cytochrom P450-Genen. / Endocrine active compounds (EACs) can be of natural or synthetic origin and show hormone-like effects that interfere with feedback regulation of hormonal networks. Interferences with the hypothalamic-pituitary-thyroid axis (HPT-axis) result in extensive consequences as thyroid hormones are essential for regulation of development, growth, and metabolism. In the work presented here, the active profile of potent inhibitors of the HPT-axis namely 4-methylbenzylidene-camphor (4-MBC) and genistein (GEN) was investigated. 4-MBC, a UV filter used in sunscreens and various cosmetics, was identified as a goiter causing agent using ovariectomized rats. 4-MBC acts at the level of hypothalamus and pituitary gland by modulating the expression of thyrotropin-releasing hormone (TRH) as well as thyroid-stimulating hormone (TSH) that regulate feedback on the HPT-axis. Furthermore, biosynthesis of thyroid hormones was impaired by 4-MBC secondary to the inhibition of iodide transport with concomitantly increased messenger RNA (mRNA)-levels of the sodium-iodide symporter (NIS). In parallel expression of the angiogenesis marker vascular endothelial growth factor (VEGF) was increased, indicating hypothyroidism. After the application of 4-MBC the expression of L-3,3’,5-triiodothyronine (T3)-regulated target genes was reduced in the periphery both on the mRNA and protein level. The documented species-specific effects indicate a difference in pharmacokinetics, possibly secondary to differential expression of cytochrome P450 genes. GEN is contained in soy and red clover and its mechanistic analysis was carried out in thyroid hormone receptor (TR) deficient mice (TRα0/0). The gender-dependent effects of GEN on tissue specificity did not follow an obvious pattern and warrant continuative analysis. The work presented here supports the assumption that EACs can interfere with function and regulation of the HPT-axis at levels that were previously considered safe.