Les mitochondries sont la principale source d’énergie dans les neurones. Les défauts mitochondriaux participent à l’apparition de maladies neurodégénératives, cependant ils peuvent être contrés par un système de contrôle qualité. Le but de ma thèse a été de déterminer si ce système est dérégulé dans la maladie de Huntington (MH) et la sclérose latérale amyotrophique (SLA) et si sa restauration est neuroprotectrice, en utilisant principalement des modèles drosophile. La MH, caractérisée par une atteinte des neurones du striatum, est due à la protéine Huntingtin mutée (mHtt). Nous avons montré que la mHtt induit une accumulation des mitochondries dans la rétine. Ceci pourrait être dû à un défaut de la mitophagie, un mécanisme qui permet l’élimination des mitochondries défectueuses et qui est orchestré par la protéine PINK1. De manière intéressante, la surexpression de PINK1 corrige le phénotype pathologique des drosophiles exprimant la mHtt. Je me suis aussi intéressé à la SLA, chez laquelle les motoneurones dégénèrent, plus exactement au gène TDP-43 qui est un contributeur majeur à la maladie. Nous avons montré que la surexpression de TDP-43 dans les neurones de drosophiles entraîne une fragmentation des mitochondries liée à une sous-expression du gène mitofusin. Ce dernier contrôle le processus de fusion entre les mitochondries saines et endommagées et donc l’intégrité de cet organite. La surexpression de Mitofusin améliore les défauts locomoteurs et l’activité neuronale altérée chez les drosophiles exprimant TDP-43. Nos résultats montrent l’importance du contrôle qualité mitochondrial dans la pathogenèse de ces maladies, et que de le renforcer pourrait être bénéfique. / Mitochondria are the main energy source in neurons. Mitochondrial defects contribute to the development of neurodegenerative diseases, however they can be countered by a quality control system. The purpose of my thesis has been to determine if this system is dysregulated in Huntington’s disease (HD) and in amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and if restoring it can be neuroprotective, by mainly using Drosophila models. HD, which is characterized by loss of striatal neurons, is caused by the mutant Huntingtin protein (mHtt). We showed that mHtt induces the accumulation of mitochondria in the retina. This could be due to a defect in mitophagy, a mechanism which allows the elimination of defective mitochondria and which is orchestrated by the protein PINK1. Interestingly, PINK1 overexpression ameliorates the abnormal phenotype of flies expressing mHtt. I also got interested in ALS, in which motor neurons degenerate, and mainly in the TDP-43 gene which is a major contributor to the disease. We showed that TDP-43 overexpression in Drosophila neurons leads to fragmentation of mitochondria due to decreased expression levels of the mitofusin gene. The latter controls the fusion process between healthy and damaged mitochondria and therefore the organelle integrity. We show that Mitofusin overexpression ameliorates locomotor defects and abnormal neuronal activity in flies expressing TDP-43. Our results show the importance of mitochondrial quality control in the pathogenesis of these diseases, and that reinforcing it can be beneficial.

Les douleurs neuropathiques, caractérisées par une prévalence élevée, résultent de la compression ou lésion de nerfs. Les antidépresseurs figurent parmi les traitements de première intention de cette pathologie, toutefois des besoins médicaux restent insatisfaits par ces molécules. Mon travail de thèse s'est intéressé à la connexine 43 (Cx43) astrocytaire impliquée dans le mécanisme d'action des antidépresseurs ainsi que dans les douleurs neuropathiques. La première partie des travaux, réalisée avec des cultures d'astrocytes corticaux de souris, a permis de préciser le lien entre les antidépresseurs et la Cx43 astrocytaire. Alors que son expression s'est avérée inchangée dans notre modèle, un effet hétérogène des antidépresseurs a été observé sur le couplage intercellulaire des astrocytes. L'ensemble des molécules testées a conduit à l'inhibition de l'ouverture des hémicanaux de Cx43 étudiée dans un contexte inflammatoire, notre étude est la première à rapporter cet effet. De plus, les antidépresseurs prescrits dans les douleurs neuropathiques ont induit l'inhibition du couplage et/ou des hémicanaux. La seconde partie de mes travaux a porté sur la combinaison entre l'amitriptyline et la méfloquine. Ceci repose sur les approches combinatoires proposées par Theranexus, start-up avec qui la thèse a été réalisée. Les deux molécules ont présenté une synergie d'effet sur la réduction du couplage astrocytaire in vitro corrélée a une potentialisation de l'action anti-hyperalgésique de l'amitriptyline in vivo, chez le rat lésé au niveau du nerf sciatique. Ces résultats valident l'implication de la Cx43 astrocytaire dans la réponse antinociceptive des antidépresseurs. / Neuropathic pain, characterised by a marked prevalence, is the consequence of nerve compression or lesion. Antidepressants represent the main treatments of this disease, however, medical needs remain mostly unsatisfied by these molecules. In order to improve this therapeutical approach, my thesis work has focussed on astroglial connexin 43 (Cx43) that has recently been involved in the mechanism of action of antidepressant as well as in neuropathic pain. The first part of my work, performed in primary cultures of mouse cortical astrocytes, has allowed to reinforce the link between antidepressants and Cx43 in astrocytes. Whereas its expression was unchanged in our model, an heterogeneous effect of antidepressants was observed on the intercellular communication of astrocytes. Furthermore, all tested molecules led to the inhibition of Cx43 hemichannel activity in an inflammatory context, our study is the first to report such effect. Interestingly, antidepressants prescribed in neuropathic pain induced inhibition of coupling and/or hemichannels. The second part of my work concerned the combination between amitriptyline and mefloquine. This is based on combinatorial approaches proposed by Theranexus, a start-up partner in this project. The association of the two molecules presented a synergy on astroglial coupling reduction in vitro correlated to a potentiation of the anti-hyperalgesic effect of amitriptyline in vivo, in rats with injured sciatic nerve. These results confirm the implication of the astroglial Cx43 in the antinociceptive response to antidepressants.

Gap Junctions als wichtigste Elemente der Zelle zur Ermöglichung einer interzellulären Kommunikation erlauben eine koordinierte Antwort auf externe und interne Stimuli und somit ein Zusammenspiel von Zellgruppen und Organen im Gesamtorganismus. In der vorliegenden Arbeit wurde der Einfluss einer mittelfristigen und chronischen Stimulation neonataler Rattenkardiomyozyten durch Insulin und den Wachstumsfaktoren Insulin-like Growth Factor-1 (IGF-1), Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF), Transforming Growth Factor-β (TGF-β) und Fibroblast Growth Factor-2 (FGF-2) auf die Expression der Connexine 40, 43 und 45 untersucht. Dabei zeigte sich unter der Insulin-Stimulation eine konzentrationsabhängige Regulation der Connexin 43 (Cx43) Expression. Die Exposition gegenüber IGF-1 hatte einen signifikanten Anstieg der Cx43 Proteinmenge zur Folge. Unter 24stündiger VEGF- oder FGF-2-Stimulation fand sich dagegen diesbezüglich kein relevanter Unterschied. Die Analysen nach langfristiger Exposition gegebenüber TGF-β zeigten eine signifikante Abnahme der Cx43 Proteinmenge bei unveränderter Cx43 mRNA. Zur Erfassung mittelfristiger Veränderungen wurden die Kardiomyozyten jeweils 3 Stunden mit den Wachstumsfaktoren VEGF und TGF-β inkubiert. Dabei zeigte sich jeweils eine signifikante Zunahme der Cx43 Proteinmenge und –mRNA. Die Connexine 40 und 45 waren in den ventrikulären Kardiomyozyten nur spärlich nachweisbar und durch keinen der untersuchten Faktoren signifikant induzierbar.

Ventricular arrhythmias are the main cause of death worldwide. An increased incidence of arrhythmias in the heart of mammals is accompanied by a remodeling of the cellular distribution gap between the channels of mainly connexin 43 (Cx43). Recently has been demonstrated significant effect of mitochondria and their association with arrhythmogenesis. Various pathological conditions alter the expression and / or distribution of Cx43, depending on the phosphorylation status. but also on altering the association of hexokinase with mitochondria, which reduces the likelihood of apoptosis activation. Adaptation to intermittent hypobaric hypoxia potentiates endogenous pathways reducing the incidence of ventricular arteries, whereas continuous normobaric hypoxia does not have this effect. Another studied model is cold acclimatization, which has been known for several decades by known effects on human health. However, the heart study of these models in relation to Cx43 is missing. Our goal was to determine the expression of Cx43, phosphorylated Cx43 (p-Cx43) and hexokinase (HK1, HK2) and their distribution in cardiomyocytes. In addition, the expression of Cx43 upstream kinases, protein kinase A, protein kinase G, casein kinase 1 in normoxic and hypoxic left ventricles of rats, along with Cx43 distribution...

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Previous measurements of heat redistribution efficiency (the ability to transport energy from a planet's highly irradiated dayside to its eternally dark nightside) show considerable variation between exoplanets. Theoretical models predict a positive correlation between heat redistribution efficiency and temperature for tidally locked planets; however, recent Hubble Space Telescope (HST) WASP-43b spectroscopic phase curve results are inconsistent with current predictions. Using the Spitzer Space Telescope, we obtained a total of three phase curve observations of WASP-43b (P = 0.813 days) at 3.6 and 4.5. mu m. The first 3.6. mu m visit exhibits spurious nightside emission that requires invoking unphysical conditions in our cloud-free atmospheric retrievals. The two other visits exhibit strong day-night contrasts that are consistent with the HST data. To reconcile the departure from theoretical predictions, WASP-43b would need to have a high-altitude, nightside cloud/haze layer blocking its thermal emission. Clouds/hazes could be produced within the planet's cool, nearly retrograde mid-latitude flows before dispersing across its nightside at high altitudes. Since mid-latitude flows only materialize in fast-rotating (less than or similar to 1 day) planets, this may explain an observed trend connecting measured day-night contrast with planet rotation rate that matches all current Spitzer phase curve results. Combining independent planetary emission measurements from multiple phases, we obtain a precise dayside hemisphere H2O abundance (2.5 x 10(-5)-1.1 x 10(-4) at 1 sigma confidence) and, assuming chemical equilibrium and a scaled solar abundance pattern, we derive a corresponding metallicity estimate that is consistent with being solar (0.4-1.7). Using the retrieved global CO+CO2 abundance under the same assumptions, we estimate a comparable metallicity of 0.3-1.7x solar. This is the first time that precise abundance and metallicity constraints have been determined from multiple molecular tracers for a transiting exoplanet.

Thesis (Ph. D.)--University of Washington, 2002. / Vita. Includes bibliographical references (leaves 109-118).

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Despite its enduring popularity in performance circles, Carl Nielsen's Wind Quintet, op. 43 (1922), has received little attention from the scholarly community. This thesis provides the most comprehensive examination of the work to date and includes original analyses of each of the three movements. Moreover, it illuminates and defines stylistic trademarks that are found not only in this piece, but also within Nielsen's oeuvre more broadly. These traits include the weakening of tonal design, the liberal use of chromatic harmonies, contrapuntal writing, and the allusion to and distortion of traditional forms. This thesis highlights Nielsen's synthesis of traditional and idiosyncratic elements and thereby situates his music amid an emerging trend in European compositions of the time: the anachronistic use of historical models (Hyde).

TDP-43 est une protéine nucléaire de type hnRNP impliquée dans la pathogénèse de plusieurs maladies neurodégénératives telles la sclérose latérale amyotrophique et la dégénérescence lobaire fronto-temporale. Cette protéine hautement conservée est impliquée dans une gamme de processus cellulaires allant de la transcription à la traduction. Dans les cellules neuronales de patients atteints dé maladies neurodégénératives, TDP-43 est délocalisée sous forme d'agrégats cytoplasmiques, suggérant une perte de fonctions nucléaires. Une meilleure compréhension des fonctions nucléaires de TDP-43 pourrait permettre de mieux adresser cette possibilité. L'activité nucléaire de TDP-43 la mieux caractérisée est son rôle dans la régulation de l'épissage alternatif comme répresseur de sites d' épissage 3'. La régulation de sites d'épissage 5' demeure moins bien comprise, bien que TDP-43 puisse agir comme enhancer ou répresseur pour ce site. Dans cette étude, nous avons montré l'impact de la présence de sites de haute affinité à TDP-43 sur l'épissage in vivo. Afin de mieux comprendre les bases moléculaires de cette modulation, nous avons utilisé une approche in vitro à l'aide de transcrits possédant des sites d' épissage 5' et des sites de haute affinité pour TDP-43. Nous avons ainsi pu démontrer que la présence d'un site de liaison pour TDP-43 près d'un site d' épissage 5' peut stimuler la liaison du snRNP U1 à ce site. Nos résultats suggèrent cependant que la présence de plusieurs sites de liaison pour TDP-43 peut possiblement par des interactions entre ces protéines, provoquer un changement structural modulant la sélection des sites sans changer la liaison de U1. Nous avons utilisé lá capacité stimulatrice de TDP-43 pour améliorer l'inclusion de l'exon 7 du gène SMN2. Ainsi, un oligo bifonctionnel capable de recruter TDP-43 positionné dans l'intron à proximité du site d'épissage 5' stimule son utilisation. Notre étude a donc permis de développer des outils qui pourront éventuellement servir à mieux comprendre l'impact de mutations de TDP-43 associées à diverses maladies et possiblement utiliser TDP-43 comme nouvel outil de reprogrammation de l'épissage.