Chronic neuropathic pain, as a result of nerve injury or dysfunction in the nervous system, is poorly understood and is usually inadequately treated with analgesics such as morphine. It is characterised by hyperalgesia (an increased sensitivity to a mild noxious stimulus), allodynia (interpretation of a normally innocuous stimulus as noxious) and spontaneous pain (with no precipitating stimulus). Central sensitisation may be due to changes within the central nervous system and particularly the dorsal horn of the spinal cord, which may help to explain the abnormal pain responses observed in humans and animals. Descending inputs from the brainstem can modulate nociception at the level of the spinal dorsal horn and serotonin (5-HT) is one of the neurotransmitters that may be involved. A long-circuited spinal-brainstem-spinal loop can act through 5-HT3 receptors on presynaptic terminals to facilitate afferent nociceptive inputs, especially in models of neuropathic pain. We show that 5-HT2C receptors may also act on dorsal horn neurones involved in nociceptive processing to facilitate their responsiveness. There are conflicting reports of the influence of 5-HT2 receptors in nociception, however there is evidence that activation of spinal 5-HT2A/2C receptors enhances the central transmission of nociceptive signals. Evidence that 5-HT2C receptor mRNA is more abundant in the dorsal horn of the spinal cord than that of any other 5HT2 receptor subtype points to this as a receptor worthy of investigation. We have shown that 5-HT2C and 5-HT2A receptor antagonists attenuate behavioural reflex sensitisation induced by nerve injury or inflammation, with a more marked influence on sensitivity to thermal rather than mechanical stimulation. We also observed delayed development of sensitisation following inflammation or nerve injury in transgenic mice with reduced expression of the 5-HT2C receptor compared to wild-type mice. We have also shown that the expression of the 5-HT2C receptor is increased in the dorsal horn of the spinal cord ipsilateral to nerve injury by immunohistochemical means and we have identified potential binding partners interacting with the carboxy terminal tail of the 5-HT2C receptor in spinal cord extracts. These findings indicate that the spinal 5-HT2C receptor activated by pathways originating in the brainstem may be of importance in contributing to the increased sensitivity to noxious stimuli following nerve injury or inflammatory damage.

La mort soudaine inattendue (SUDEP) est fréquemment rapportée chez les patients qui souffrent d'épilepsie et compte pour près de 17% des décès dans cette population. Bien que son étiologie soit restée longtemps incertaine, des études menées sur des cas de victimes de SUDEP suggèrent fortement l'implication de l'apnée post-ictale dans la survenue de ce type de décès. Afin d'élucider les mécanismes physiopathologique de la SUDEP, il était nécessaire de mettre en place un modèle animal qui présente à la fois des crise spontanées récurrentes comme dans le syndrome épileptique et des altérations respiratoires. Dans une première partie, nous mettons en évidence la présence d'altérations respiratoires (RAs) chez 30 à 50% des rats qui présentent une épilepsie suite à un état de mal épileptique (SE) induit par l'administration de pilocarpine. Ces RAs, que nous avons assimilées à des apnées, ont été mises en évidence par thermochimie respiratoire et se traduisent par une diminution de la consommation en oxygène, dont la durée peut varier entre 20 secondes et 13 minutes. La présence des RAs est associée à des altérations du système sérotoninergique au niveau du tronc cérébral, où sont concentrés la majorité des groupes de neurones impliqués dans la régulation et dans la modulation de la fonction respiratoire. Nous montrons que de nombreux gènes du système sérotoninergique sont dérégulés lors de la mise en évidence des RAs ; toutefois, seules les altérations touchant le récepteur 5-HT2c semblent être associées au maintien des RAs. Ce résultat est d'autant plus important qu'il avait été montré que la délétion de ce récepteur chez les souris peut conduire à un arrêt respiratoire fatal suite à une crise épileptique, provoquée ou spontanée. Dans une seconde partie, nous montrons que la surface de la zone présentant un hypersignal T2 dans le système limbique ventral des rats épileptiques est prédictive de la présence de RAs. En outre, des différences d'expression du récepteur 5-HT2c similaires à celles qui avaient été observées dans le tronc cérébral sont retrouvées entre les rats épileptiques selon qu'ils présentent ou pas des RAs. Les résultats de cette thèse impliquent donc le récepteur 5-HT2c dans la survenue et/ou le maintien des altérations respiratoires associées à l'épilepsie. Dans le contexte de la SUDEP, nos résultats ouvrent comme première perspective clinique celle de développer des traitements permettant de cibler spécifiquement le récepteur 5-HT2c chez les patients qui présenteraient un risque de survenue de la SUDEP. La seconde perspective clinique serait de pouvoir identifier ces patients à risque à partir de biomarqueurs tels que les anomalies de signal T2 que nous avons identifiées dans la région limbique ventrale qui inclut notamment l'insula, dont il a été montré qu'elle contribue à la modulation de la fonction respiratoire / Pas de résumé anglais