Le travail réalisé au cours de cette thèse a porté sur l'étude de la connectivité cérébrale fonctionnelle des réseaux épileptiques chez des enfants présentant des épilepsies avec pointes centro temporales (EPCT), et sur l'organisation fonctionnelle des réseaux de repos chez des nouveaux-nés sains et des prématurés. Les patients épileptiques présentent une désorganisation fonctionnelle cérébrale qui participe à une altération des réseaux de repos selon la gamme de fréquence des activités cérébrales. Cette désorganisation fonctionnelle bien que plus importante durant les périodes de pointes épileptiques intercritiques est aussi observée dans les périodes sans pointes intercritiques. Les régions impliquées dans la genèse et la propagation des pointes intercritiques englobent la région centrale (zone épileptiques), la région rolandique et l'aire prémotrice. Chez le nouveau-né et le prématuré la connectivité fonctionnelle est majeure dans les régions frontales et postérieures. Les activités endogènes thêta temporales du prématuré présentent une connectivité restreinte aux seules régions temporales. Chez le nouveau-né à terme l'organisation fonctionnelle est similaire avec une forte connectivité dans les régions frontales temporales et postérieures dans le sommeil calme et le sommeil agité / The thesis investigated the functional connectivity in children with benign childhood epilepsy with centrotemporal spike and functional brain network organization in preterm and full-term neonates. The patients with the epilepsy had functional brain disruption and the alterations of resting state functional connectivity is frequency dependent in comparison to the healthy controls. The epileptic brain network is disrupted in the presence and absence of interictal epileptic discharges. The regions involved in the generation and propagation of epilepsy were identified including epileptic zone (central region), rolandic region and the supplementary motor areas. In the neonates, preterm neonates were characterized with the high functional connectivity at the frontal and posterior regions. The presence of endogenous activity in preterm such as theta temporal activity revealed high functional connectivity at the temporal region. Similar functional brain network organization was observed in full-term neonates with the high functional activity at the frontal, temporal and posterior regions in both active and quite sleep periods

Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2014-2015 / L'épilepsie est une affection neurologique qui touche la personne dans son entièreté, c’est-à-dire qu’elle peut éprouver des difficultés d’adaptation tant au niveau physique, psychologique que social. La complexité et le phénomène d’évolution des problématiques rencontrées par les personnes, ainsi que les besoins spécifiques de ces patients justifient essentiellement l'élaboration d'un suivi infirmier adressé spécifiquement aux personnes épileptiques. Selon la méthodologie de Burns et Grove (2005), un modèle de suivi a été élaboré à l’aide de plusieurs sources et différentes méthodes de collecte, soit les entrevues qualitatives auprès des patients épileptiques (n=4) et auprès des professionnels (n=6), en plus de séances d’observation participante et d’une consultation de la littérature. En fin de compte, à la lumière des résultats obtenus, le suivi infirmier proposé cherche à répondre plus spécifiquement aux besoins des personnes épileptiques et ainsi favoriser leur adaptation, selon le modèle de Roy (2009). / Epilepsy is a neurologic disorder that can affect the person in its entirety, perturbing physical, psychological and social dimensions. The complexity and the phenomenon of evolution of problems faced by people with epilepsy, as well as specifics needs of these people justify essentially the development of a nursing follow up addressed specifically for them. According to the methodology of Burns and Grove (2005), interventions that composed the nursing follow up was created using different data sources and different collecting methods, like qualitative interviews with epileptic person (n=4) and professionals (n=6), participant observation sessions, in addition to literature review. Analysis of verbatim was done according to the approach of Giorgi (1997). Ultimately, in the light of obtained results, the proposed nursing follow up is more specific to needs and problems experienced by people with epilepsy and thus, facilitate adaptation, depending on the adaptation model of Roy (2009).

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Etude des signaux électrophysiologiques intra-cérébraux et imagerie de sources électriques appliquées aux interactions entre les épilepsies et la cognition

L’expression synaptique de la sous-unité α5 des récepteurs GABAA (α5-RGABAA) a été montrée dans les interneurones (INs) inhibiteurs de la zone CA1 de l’hippocampe. Cependant, les types de synapses qui expriment cette α5-RGABAA et son rôle fonctionnel n’ont pas encore été déterminés. En utilisant une association d’enregistrements de "patch-clamp" en configuration cellule entière, d’optogénétique et de la technique d’immunohistochimie, nous avons étudié l’expression synaptique de la α5-RGABAA et ses modifications dans un modèle animal d’épilepsie du lobe temporal (ELT). Nos données montrent que la α5-RGABAA est exprimée aux synapses inhibitrices formées par le réseau de cellules qui expriment la calrétinine (CR+) sur différents types d’INs du stratum oriens-alveus (O/A) de l’hippocampe. De plus, nous avons observé un déclin précoce de la α5-RGABAA dans les INs de l’O/A pendant l’ELT ce qui pourrait contribuer à la désinhibition et à l’hyperexcitabilité de ces INs et aurait donc des conséquences sur l’activité du réseau entier.

Les crises d'épilepsie proviennent d'une synchronisation pathologique de réseaux neuronaux du cortex. Les crises motrices, générées à partir du cortex moteur primaire, sont souvent pharmaco-résistantes. La résection neurochirurgicale du foyer épileptique est rarement l'option thérapeutique de choix au regard des risques de deficits moteurs potentiellement induits par la résection. Les ganglions de la base ont un rôle important dans la propagation des crises. Des enregistrements par micro-électrode réalisés dans une précédente étude ont montré que les activités des structures d'entrée des ganglions de la base telles que le Putamen, le noyau caudé et le noyau sous-thalamique (NST) sont fortement modifiées pendant des crises motrices. Par exemple, le taux de décharge moyen des neurones du NST et du Putamen augmente et le pourcentage de neurones oscillants synchronisés avec l'EEG durant la période ictale est plus élevé durant les crises que pendant la période inter-ictale. Des études pilotes chez l'humain ont montré un effet bénéfique potentiel de la stimulation cérébrale profonde (SCP) chronique du NST pour traiter les crises motrices pharmaco-résistantes. Le but de notre étude est d'évaluer les effets thérapeutiques de la SCP des structures d'entrée des ganglions de la base. Nous avons dans un premier temps développé un modèle primate de crise d'épilepsie motrice focale stable et reproductible par injection intra-corticale de pénicilline. Nous avons ensuite caractérisé la pharmaco-résistance du modèle. Nous avons implanté stéréotactiquement des électrodes de SCP dans le NST et le Putamen. Le stimulateur a été placé sous la peau dans le dos de l'animal. Un protocole de stimulation à 130 Hz à un voltage inférieur à l'apparition d'effets secondaires a été réalisé dans le NST. Le stimulateur était mis en marche au moment de l'injection de la pénicilline. Un protocole de stimulation à 0 volt a été réalisé comme condition contrôle. Chaque primate étant son propre contrôle. L'apparition des crises, leur nombre et leur durée ont été comparés par période de 1 heure entre la condition stimulée et non stimulée. Chaque session expérimentale a été menée sur une durée de plus de six heures. Nous avons évalué l'effet préventif de la SCP à haute fréquence (130 Hz) du NST sur les crises motrices. Nous avons également étudié l'effet préventif de la SCP à basse fréquence (5-20 Hz) du Putamen sur ce même modèle. Enfin, sur un autre primate, nous avons étudié l'effet combiné de la SCP du NST à haute fréquence et du Putamen à basse fréquence sur les crises motrices. Résultats : Les effets de la SCP chronique du NST à haute fréquence ont été analysés à partir de 1572 crises apparues au cours de 30 sessions expérimentales chez 3 primates. Les effets de la SCP préventive du NST ont été évalués sur 454 crises motrices durant 10 sessions expérimentales chez un primate. L'effet de la SCP du Putamen à basse fréquence a été analysé sur 289 crises durant 14 sessions chez 2 primates. Enfin l'effet combiné de la SCP du NST et du Putamen a été évalué sur 477 crises durant 10 sessions. Les meilleurs résultats ont été obtenus par SCP chronique du NST. L'apparition de la première crise était significativement retardée lorsque le primate était stimulé. Le temps total passé en situation de crise motrice était diminué en moyenne d'environ 69 % (p ≤0.05) par rapport à la condition non-stimulé au regard de la diminution significative du nombre de crises particulièrement durant les 3 heures après le début de la stimulation. La durée de chaque crise était modérément réduite. Les modes de stimulation mono-polaire ou bi-polaire avaient une efficacité similaire. La SCP préventive du NST n'a pas eu d'effet supérieur à la stimulation chronique du NST. La SCP chronique du Putamen à basse fréquence avait un effet positif mais principalement durant les deux premières heures de stimulation. L'effet combiné de la SCP du NST et du Putamen était inférieur à la SCP chronique du NST ou du Putamen.

Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2008-2009 / Suite aux traumatismes crâniens pénétrants, le cerveau devient graduellement hyperexcitable et génère des activités paroxystiques spontanées. Les mécanismes qui sous-tendent l’épileptogénèse demeurent cependant peu connus. La ligne directrice de nos travaux consiste en l'hypothèse que la diminution de l'activité corticale engendrée par la déafférentation déclenche des mécanismes homéostatiques agissant tant au niveau cellulaire qu’au niveau du réseau cortical, et qui mènent à une excitabilité neuronale accrue culminant en crises d’épilepsie. Nous avons testé cette hypothèse chez des chats adultes, lors de différents états de vigilance ou sous anesthésie, ayant subits une déafférentation partielle du gyrus suprasylvien. Nous avons évalué les effets de la déafférentation corticale aigue et chronique sur la survie des neurones et des cellules gliales et nous avons investigué comment la privation chronique d'afférences neuronales pourrait modifier les propriétés du réseau cortical et déclencher des crises d’épilepsie. Après la déafférentation du gyrus suprasylvien, les neurones situés dans les couches corticales profondes, en particulier les neurones inhibiteurs GABAérgiques, dégénèrent progressivement et parallèlement à une fréquence croissante des activités paroxystiques, notamment pendant le sommeil à ondes lentes. La privation chronique d'afférences neuronales et la perte de neurones activent les mécanismes homéostatiques de plasticité qui favorisent une plus grande connectivité neuronale, une efficacité plus élevée des connexions synaptiques excitatrices et des changements des propriétés neuronales intrinsèques. Ensemble, ces facteurs favorisent une excitation accrue du réseau cortical. L'activité corticale spontanée, mesurée par les taux moyens de décharge, augmente progressivement, en particulier pendant le sommeil à ondes lentes, caractérisé par des périodes silencieuses alternant avec des périodes actives. Ceci soutient, en outre, notre hypothèse concernant la participation des mécanismes de plasticité homéostatique. La dégénération des neurones des couches corticales profondes produit des changements importants dans la distribution laminaire de l'activité neuronale, qui est déplacée vers les couches plus superficielles, dans la partie déafferenté du gyrus. Ce changement dans la distribution de profils de profondeurs de décharges neuronales modifie également le déclenchement de l'activité corticale spontanée. Dans le cortex normal et dans la partie relativement intacte du gyrus suprasylvien, l'activité corticale est générée dans les couches corticales profondes. Pourtant, dans le cortex chroniquement déafferenté, l'oscillation lente et les activités ictales sont générées dans les couches superficielles et puis diffusent vers les couches plus profondes. Le traumatisme cortical induit également une importante gliose réactive et une altération de la fonction normale des cellules gliales, ce qui cause l’enlèvement dysfonctionnel du K+ extracellulaire et qui augmente l'excitabilité des neurones favorisant ainsi la génération d’activités paroxystiques. En conclusion, les mécanismes de plasticité homéostatique déclenchés par le niveau diminué d'activité dans le cortex déafferenté produisent une hyperexcitabilité corticale incontrôlable et génèrent finalement les crises d’épilepsie. Dans ces conditions, l’augmentation de l'activité corticale plutôt que la diminution avec des médicaments antiépileptiques pourrait être salutaire pour empêcher le développement de l'épileptogenèse post-traumatique. / After penetrating cortical wounds, the brain becomes gradually hyperexcitable and generates spontaneous paroxysmal activity, but the progressive mechanisms of epileptogenesis remain virtually unknown. The guiding line of our experiments was the hypothesis that the reduced cortical activity following deafferentation triggers homeostatic mechanisms acting at cellular and network levels, leading to an increased neuronal excitability and finally generating paroxysmal activities. We tested this hypothesis either in anesthetized adult cats, or during natural sleep and wake, using the model of partially deafferented suprasylvian gyrus to induce posttraumatic epileptogenesis. We evaluated the effects of acute and chronic cortical deafferentation on the survival of neurons and glial cells and how long-term input deprivation could shape up the properties of neuronal networks and the initiation of spontaneous cortical activity. Following cortical deafferentation of the suprasylvian gyrus, the deeply laying neurons, particularly the inhibitory GABAergic ones, degenerate progressively in parallel with an increased propensity to paroxysmal activity, mainly during slow-wave sleep. The chronic input deprivation and the death of neurons activate homeostatic plasticity mechanisms, which promote a gradual increased neuronal connectivity, higher efficacy of excitatory synaptic connections and changes in intrinsic cellular properties favoring increased excitation. The spontaneous cortical activity quantified by means of firing rate augments also progressively, particularly during slow-wave sleep, characterized by periods of silent states alternating with periods of active states, which supports furthermore our hypothesis regarding the involvement of homeostatic plasticity mechanisms. The degeneration of neurons in the deep cortical layers generates important changes in the laminar distribution of neuronal activity, which is shifted from the deeper layers to the more superficial ones, in the partially deafferented part of the gyrus. This change in the depth profile distribution of firing rates modifies also the initiation of spontaneous cortical activity which, in normal cortex, and in the relatively intact part of the deafferented gyrus, is initiated in the deep cortical layers. Conversely, in late stages of the undercut, both the cortical slow oscillation and the ictal activity are initiated in the more superficial layers and then spread to the deeper ones. Cortical trauma induces also an important reactive gliosis associated with an impaired function of glial cells, responsible for a dysfunctional K+ clearance in the injured cortex, which additionally increases the excitability of neurons, promoting the generation of paroxysmal activity. We conclude, that the homeostatic plasticity mechanisms triggered by the decreased level of activity in the deafferented cortex, generate an uncontrollable cortical hyperexcitability, finally leading to seizures. If this statement is true, augmenting cortical activity rapidly after cortical trauma rather than decreasing it with antiepileptic medication, could prove beneficial in preventing the development of posttraumatic epileptogenesis.

Le trouble de stress post-traumatique (TSPT) affecte plus de 9% de la population, et les traitements pharmacologiques disponibles sur le marché ont une efficacité limitée. Il est donc nécessaire de développer de nouvelles avenues thérapeutiques. Bien que de nombreuses études suggèrent un rôle pour l'angiotensine II (Ang II) dans la réponse au stress, la littérature concernant l'impact du système rénine-angiotensine (SRA) périphérique dans le développement d'un TSPT demeure insuffisante. Nous avons émis l'hypothèse qu'à la suite de l'expérience d'un trauma psychologique, la liaison de l'Ang II aux récepteurs à l'angiotensine de type 1a situés au niveau des cellules endothéliales ($\mathrm{eAT_{1a}R}$) mène à une augmentation de l'inflammation périphérique, un dysfonctionnement de la barrière hémato-encéphalique (BHE), à l'infiltration de molécules inflammatoires et contribue au développement d'un TSPT. Pour tester cette hypothèse, des souris déficientes en $\mathrm{eAT_{1a}R}$ ($\mathrm{eAT_{1a}R\scriptscriptstyle^{-/-}}$) et sauvages (WT) ont été exposées à un stress de prédation. Nous montrons une réduction de l'anxiété chez les souris $\mathrm{eAT_{1a}R\scriptscriptstyle^{-/-}}$ des deux sexes, ainsi qu'une réduction des comportements d'évitement chez les souris $\mathrm{eAT_{1a}R\scriptscriptstyle^{-/-}}$ mâles. Chez les souris femelles, le génotype $\mathrm{eAT_{1a}R\scriptscriptstyle^{-/-}}$ est aussi associé à une expression accrue de la protéine de jonction claudine-5 dans le cortex préfrontal et une réduction de l'inflammation périphérique. Ces résultats montrent pour une première fois une implication directe de la signalisation de l'Ang II par les $\mathrm{AT_{1a}R}$s endothéliaux dans la perméabilisation de la BHE et le développement de comportement de type TSPT. La délétion des $\mathrm{eAT_{1a}R}$s n'affecte pas l'expression des protéines de jonction et l'inflammation chez les mâles, suggérant que les mécanismes par lesquels l'angiotensine II affecte le comportement diffèrent selon le sexe. Les résultats présentés ici nous permettent de mieux comprendre les mécanismes sous-jacents à l'implication du SRA dans le TSPT et suggèrent que le SRA périphérique représente une cible potentielle pour son traitement. / Posttraumatic stress disorder (PTSD) affects over 9% of the population. Moreover, approved pharmacological treatments have limited effectiveness and a high relapse rate. In order to develop new therapeutic avenues, research focusing on the pathophysiological mechanisms of PTSD is therefore necessary. Although numerous studies support a role for angiotensin II (Ang II) in stress response, literature regarding the impact of the peripheral renin-angiotensin system (RAS) on the development of PTSD remains insufficient. We hypothesized that following the experience of a psychotrauma, Ang II binding to endothelial angiotensin receptors ($\mathrm{eAT_{1a}R}$) leads to increased peripheral inflammation, dysfunction of the blood-brain barrier (BBB), passage of inflammatory molecules into the brain and susceptibility to PTSD. To test this hypothesis, $\mathrm{eAT_{1a}R}$-deficient ($\mathrm{eAT_{1a}R\scriptscriptstyle^{-/-}}$) and wild-type (WT) mice were exposed to predator stress. Anxiety-like and avoidance behaviors as well as biological parameters such as blood pressure, BBB integrity and neuroinflammation were assessed. We show a reduction in anxiety in $\mathrm{eAT_{1a}R\scriptscriptstyle^{-/-}}$ mice for both sexes, as well as less avoidance behaviors in male $\mathrm{eAT_{1a}R\scriptscriptstyle^{-/-}}$ mice. In female mice, $\mathrm{eAT_{1a}R\scriptscriptstyle^{-/-}}$ genotype is also associated with increased expression of the tight-junction protein claudin 5 in the prefrontal cortex and decreased peripheral inflammation. For the first time, these results show a direct involvement of Ang II signaling through endothelial $\mathrm{AT_{1a}R}$s in BBB permeabilization and the development of anxiety-like and PTSD-like behavior. Deletion of $\mathrm{eAT1aR}$s does not affect tight-junction protein levels in males, suggesting that the mechanisms by which angiotensin II affects behavior differ in a sex-dependent manner. Overall, this study enhances our understanding of the mechanisms by which the RAAS is linked to PTSD and shine a light on the peripheral RAAS as a potential target for PTSD treatment.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

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