Les visées cliniques du neuropsychologue clinicien sont dorénavant bien connues et touchent deux champs spécifiques. D'une part, le neuropsychologue est couramment sollicité dans le cadre d'une démarche d'évaluation pour préciser un diagnostic, documenter les déficits sous-jacents (nature et sévérité) et suivre leur évolution (pronostic). D'autre part, ce professionnel joue un rôle déterminant dans le domaine de l'intervention à travers l'élaboration de rééducations en fonction du profil cognitif spécifique de la personne. Par ailleurs, à côté de ces applications classiques, d'autres moins conventionnelles émergent de façon significative. C'est le cas dans le domaine de la recherche génétique où le neuropsychologue peut être appelé à caractériser de manière détaillée les profils cliniques (phénotypes) des sujets étudiés. Le présent projet permet de mettre en évidence ce nouvel apport dans l'étude de gènes de prédisposition de pathologies neurodéveloppementales en prenant appui sur une étude génétique menée chez une grande famille canadienne française (AB). Plusieurs membres de cette famille présentent une mutation du gène de la synapsine (SYN1Q555X) prédisposant à des profils cliniques et cognitifs différents. Ainsi, certains porteurs de la mutation génétique présentent un syndrome complexe d'épilepsie réflexe à l'eau avec ou sans troubles d'apprentissage affectant principalement la lecture et l'écriture (dyslexie développementale). Dans le cadre de cette étude, la démarche diagnostique du neuropsychologue a rendu possible la caractérisation détaillée des phénotypes cognitifs des membres de la famille AB. Les profils révélés par les évaluations neuropsychologiques ont permis aux généticiens de préciser la nature de l'association entre la mutation SYN1Q555X et les phénotypes ainsi que d'émettre de nouvelles hypothèses en vue de recherches futures. Le rôle du neuropsychologue dans les études génétiques est peu connu et le présent travail permet d'illustrer l'importance de son travail dans une équipe interdisciplinaire s'intéressant à la recherche étiologique de maladies génétiques complexes. ______________________________________________________________________________

Notre travail de thèse est le premier à mettre en évidence chez le rat ayant subit un état de mal cérébral (EMC), que la production locale et réactionnelle d'érythropoïétine (Epo) par les astrocytes, quand elle est accompagnée de l'administration exogène d'Epo, représente une condition optimale pour le maintien des populations neuronales les plus fragiles. La neuroprotection induite par l'Epo implique un récepteur spécifique qui serait composé par l'association entre le récepteur à l'Epo (Epo-R) et la chaîne bêta commune (βc). L'absence de régulation coordonnée entre l'Epo-R et la βc que nous dénonçons, aussi bien dans des conditions physiologiques (développement et vieillissement du SNC) que physiopathologiques (EMC), est un argument fort permettant de réfuter l'hypothèse selon laquelle la βc constituerait une des sous-unités du récepteur de l'Epo impliqué dans la neuroprotection.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Malgré un traitement pharmacologique et chirurgical adapté, les crises d'épilepsie persistent chez environ 20% des patients. La neurostimulation des circuits générateurs et/ou de contrôle des crises constitue actuellement la principale approche thérapeutique non lésionnelle innovante dans certaines formes d'épilepsies pharmaco-résistantes qui ne peuvent bénéficier d'une chirurgie résective curative. L'objectif de ce travail a été de développer un nouveau système de stimulation intracérébrale profonde qui soit efficace pour la suppression des crises sur le long terme sur un modèle d'épilepsie absence chez le rat. Trois points principaux ont été abordés : (i) la caractérisation de l'activité des ganglions de la base (GB) pendant les crises; (ii) le développement d'un système de stimulation asservie sur le principe de "détection/stimulation" des crises; (iii) la quantification des effets antiépileptiques à long terme de la stimulation asservie. Les résultats obtenus ont permis de confirmer l'existence d'une propagation rapide des décharges de pointes ondes (DPO) du cortex vers le thalamus et les GB, et d'un contrôle endogène des crises par la substance noire réticulée (SNr), cible utilisée pour la modulation des crises. Malgré une période réfractaire de 40 s au cours de laquelle la stimulation est inefficace, les effets antiépileptiques de la stimulation asservie de la SNr se sont avérés probants : taux élevé d'interruption des DPO par la stimulation (97%) accompagné d'une diminution de la survenue des DPO au cours du temps. Ces résultats constituent une preuve de concept de l'utilisation de la neurostimulation stimulation asservie dans le traitement de certaines formes d'épilepsie.

Le facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF) synthétisé sous la forme d'un précurseur (proBDNF) qui peut être clivé pour donner sa forme mature (mBDNF). Le mBDNF et le proBDNF produisent des réponses physiologiques opposées par l'activation de deux classes distinctes de récepteurs transmembranaires : respectivement, le récepteur TrkB et p75NTR. Le ratio mature/pro-BDNF est un élément important impliqué dans la plasticité synaptique, la formation des circuits neuronaux et in fine les fonctions cognitives. Les altérations dans ce clivage peuvent ainsi expliquer l’émergence de conditions pathologiques post-lésionnelles, comme la mort cellulaire induite par un état de mal épileptique. Au cours de ma thèse, j'ai montré que l'altération de la maturation du BDNF in vitro, provoquait, via le récepteur p75NTR, une altération de l’activité GABAergique. Par ailleurs, au cours des crises d'épilepsies, les réponses dépolarisantes et excitatrices du GABA, soutenus par la baisse d’expression et d’activité du co-transporteur KCC2, ont été rapportées. Ainsi, in vivo, j’ai montré que la voie proBDNF/p75NTR module l'homéostasie chlore au cours du développement et dans des processus d’épileptogenèse. Pendant le développement, l’activation de la voie proBDNF/p75NTR contrôle le passage d’un GABA immature dépolarisant à un GABA mature hyperpolarisant via KCC2. Pendant l’épileptogenèse, le proBDNF via p75NTR contribuerait à l’hyperexcitabilité des réseaux neuronaux. De plus, le blocage de p75NTR permet de réduire le nombre de crises épileptiques. En conclusion, proBDNF/p75NTR est un facteur clé dans la séquence maturative du GABA et dans la mise en place de l’épilepsie du lobe temporal. / The brain-derived neurotophic factor (BDNF) is synthesized as a precursor (proBDNF) that can be processed intracellularly to the mature form (mBDNF). mBDNF and proBDNF are assumed to produce opposing physiological responses mediated by the activation of two distinct classes of transmembrane receptors, the TrkB and the p75NTR respectively. The proteolysis of proBDNF is crucial for cognitive functions; its impairment may account for the emergence of brain disorders such as epilepsy. During my thesis, I showed that alteration in BDNF maturation in vitro triggers an up-regulation of p75NTR, inducing a disruption of GABAergic transmission. Moreover, in epilepsy, depolarizing and excitatory GABAergic responses, due to alteration of KCC2, have been reported. Interestingly, I described novel insights into the proBDNF/p75NTR mechanisms and function in vivo in modulating chloride homeostasis during the development of neuronal networks and in the pathogenesis of epilepsy. In physiological conditions, p75NTR activation by proBDNF may be a key regulator in shaping neural circuitry and synaptic plasticity. Moreover, I have shown that proBDNF/p75NTR to mBDNF/TrkB ratio may control the timing of the developmental shift of GABA depolarizing to hyperpolarizing. During epileptogenesis, proBDNF via p75NTR alters the excitatory/inhibitory equilibrium thereby enhancing neuronal activity through the inhibition of KCC2 function. Hence, blockade of p75NTR can prevent some of the epileptogenic mechanisms. Altogether, these data provide the first compelling evidence that proBDNF disrupts the GABA excitatory/inhibitory developmental sequence, which then favors the emergence of epileptic disorders.

Le kaïnate, est une puissante neurotoxine connue pour induire des convulsions qui rappellent celles trouvées chez les patients atteints d'épilepsie du lobe temporal (ELT). Cependant, le rôle des récepteurs kaïnate activés par le glutamate endogène dans l'ELT n'est pas encore connu. Chez les patients atteints d'ELT et dans les modèles animaux, le tissu neuronal subit une réorganisation majeure. Ce phénomène est particulièrement bien documenté dans le gyrus denté où les axones des cellules granulaires, bourgeonnent pour former un circuit récurrent excitateur aberrant. L'équipe a montré que ces synapses récurrentes moussues nouvellement formées sont aberrantes dans leurs modes de fonctionnement. En effet, en plus des synapses opérant via des récepteurs glutamatergiques de type AMPA présentes en conditions physiologiques, la moitié des synapses aberrantes fonctionnent via des récepteurs de type kaïnate. Les évènements générés par les récepteurs kaïnate ont une cinétique lente, leur permettant de s'intégrer dans une fenêtre temporelle anormalement étendue engendrant un taux de décharge soutenu et fortement rythmique des cellules du gyrus denté de rats épileptiques. L'objectif de mon travail de thèse a été d'étudier l'implication des récepteurs kaïnate dans les activités épileptiques de l'hippocampe. En utilisant différents modèles d'ELT nous avons pu observer que l'absence de ces récepteurs induit une forte diminution de la fréquence des activités épileptiformes dans le gyrus denté in vitro mais également in vivo. Cette étude démontre que les récepteurs kaïnate contenant la sous-unité GluK2 contribuent à la genèse des crises. / Kainate is a potent neurotoxin known to induce acute seizures. However, whether kainate receptors play any role in the pathophysiology of temporal lobe epilepsy (TLE) is not yet known. In animal models of chronic epilepsy, as in human TLE, the hippocampus displays major network reorganization. In particular, sprouting of hippocampal mossy fibers leads to the formation of powerful recurrent excitatory circuits among dentate granule cells, which partly accounts for the enhanced ability of the hippocampus to generate epileptiform activity in human patients and animal models of TLE. At the aberrant recurrent excitatory synapses, mossy fiber inputs impinging on dentate granule cells operate mostly via ectopic kainate receptors and drive synaptic events with abnormal long lasting kinetics not present in naïve conditions. The goal of this work was to explore the pathophysiological implications of kainate receptors in generation of recurrent seizure in TLE through the use of kainate receptors subunit deficient mice and selected pharmacological agents. In an animal model of TLE, we observed a strong reduction of both interictal and ictal activities in the dentate gyrus in vitro and in vivo, in mice lacking the GluK2 subunit, and through the application of a pharmacological agent inhibiting GluK2/GluK5 receptors. Therefore, we demonstrate that aberrant GluK2-containing kainate receptors contribute to chronic seizures in TLE, urging for the development of antiepileptic strategies targeting these receptors.

Le concept de réseaux - l'idée que deux ou plusieurs nœuds distribués peuvent interagir pour produire un phénomène - a longtemps été utilisé dans la recherche et le traitement de l'épilepsie. En effet, même dans les épilepsies considérées comme «focales», les perspectives cliniques et théoriques soulignent l'importance des questions suivantes, à savoir : 1) comment pouvons-nous localiser, partitionner et caractériser les réseaux impliqués dans l'épilepsie et 2) dans quelle mesure ces réseaux interagissent avec le réseau cérébral à grande échelle? Récemment, la notion de réseaux pathologiques dans l'épilepsie a été renforcée par l’apport de la neuroimagerie, avec en particulier le paradigme 'd'état de repos' qui reconnaît l'information inhérente à l'activité spontanée du cerveau, en plus de celle liée aux événements transitoires exogènes et paroxystiques endogènes.En tirant partie de ces techniques, ce travail fournit de nouveaux concepts sur 1) les relations multimodales et le couplage entre l’hémodynamique et la connectivité fonctionnelle électro physiologique aussi bien dans les cortex épileptiques que non affectés, 2) les processus pathologiques affectant l’homéostasie ionique et les dysfonctionnements neuronaux dans les réseaux épileptiques, 3) les interactions au niveau de groupe entre les réseaux épileptiques et les propriétés topologiques du cerveau, et 4) comment les interactions entre la pathologie épileptique et des propriétés uniques du réseau cérébral peuvent contribuer à produire des effets cliniques au niveau du réseau. / The concept of networks – the idea that two or more distributed nodes may interact to produce a phenomenon – has long been of utility in research into and the treatment of epilepsy. Indeed, even in epilepsies deemed ‘focal’, clinical and theoretical insights underline the importance of the questions 1) how can we localize, partition and characterize networks involved in epilepsy, and 2) to what extent do such networks interact with the brain network at large? Recently, the notion of pathological network effects in epilepsy has been reinvigorated with input from neuroimaging, especially a ‘resting-state’ paradigm that recognizes the systemic information inherent in the ongoing activity of the brain in addition to that provided when it is disturbed by transient exogenous events and endogenous paroxysms. By leveraging these techniques, this work provides novel insights into 1) the multimodal relationships and coupling between haemodynamic- and electrophysiologically-defined functional connectivity, both in epileptic and unaffected cortices 2) pathological processes affecting ionic homeostasis and neural dysfunction in epileptic networks 3) group-level interactions between epileptic networks and brain network topological properties and 4) how interactions between epileptic pathology and unique brain network properties may contribute to produce to clinical effects at the network level. This work opens up new perspectives on the understanding of network effects in epilepsy, sources of variance in their analysis, the biological processes occurring in parallel and contributing to them and their role in an individualized understanding of pathology.

Lorsque l'on enregistre l'activité cérébrale en électroencéphalographie (EEG) de surface, le signal d'intérêt est fréquemment bruité par des activités différentes provenant de différentes sources de bruit telles que l'activité musculaire. Le débruitage de l'EEG est donc une étape de pré-traitement important dans certaines applications, telles que la localisation de source. Dans cette thèse, nous proposons six méthodes permettant la suppression du bruit de signaux EEG dans le cas particulier des activités enregistrées chez les patients épileptiques soit en période intercritique (pointes) soit en période critique (décharges). Les deux premières méthodes, qui sont fondées sur la décomposition généralisée en valeurs propres (GEVD) et sur le débruitage par séparation de sources (DSS), sont utilisées pour débruiter des signaux EEG épileptiques intercritiques. Pour extraire l'information a priori requise par GEVD et DSS, nous proposons une série d'étapes de prétraitement, comprenant la détection de pointes, l'extraction du support des pointes et le regroupement des pointes impliquées dans chaque source d'intérêt. Deux autres méthodes, appelées Temps Fréquence (TF) -GEVD et TF-DSS, sont également proposées afin de débruiter les signaux EEG critiques. Dans ce cas on extrait la signature temps-fréquence de la décharge critique par la méthode d'analyse de corrélation canonique. Nous proposons également une méthode d'Analyse en Composantes Indépendantes (ICA), appelé JDICA, basée sur une stratégie d'optimisation de type Jacobi. De plus, nous proposons un nouvel algorithme direct de décomposition canonique polyadique (CP), appelé SSD-CP, pour calculer la décomposition CP de tableaux à valeurs complexes. L'algorithme proposé est basé sur la décomposition de Schur simultanée (SSD) de matrices particulières dérivées du tableau à traiter. Nous proposons également un nouvel algorithme pour calculer la SSD de plusieurs matrices à valeurs complexes. Les deux derniers algorithmes sont utilisés pour débruiter des données intercritiques et critiques. Nous évaluons la performance des méthodes proposées pour débruiter les signaux EEG (simulés ou réels) présentant des activités intercritiques et critiques épileptiques bruitées par des artéfacts musculaires. Dans le cas des données simulées, l'efficacité de chacune de ces méthodes est évaluée d'une part en calculant l'erreur quadratique moyenne normalisée entre les signaux originaux et débruités, et d'autre part en comparant les résultats de localisation de sources, obtenus à partir des signaux non bruités, bruités, et débruités. Pour les données intercritiques et critiques, nous présentons également quelques exemples sur données réelles enregistrées chez des patients souffrant d'épilepsie partielle. / In the process of recording electrical activity of the brain, the signal of interest is usually contaminated with different activities arising from various sources of noise and artifact such as muscle activity. This renders denoising as an important preprocessing stage in some ElectroEncephaloGraphy (EEG) applications such as source localization. In this thesis, we propose six methods for noise cancelation of epileptic signals. The first two methods, which are based on Generalized EigenValue Decomposition (GEVD) and Denoising Source Separation (DSS) frameworks, are used to denoise interictal data. To extract a priori information required by GEVD and DSS, we propose a series of preprocessing stages including spike peak detection, extraction of exact time support of spikes and clustering of spikes involved in each source of interest. Two other methods, called Time Frequency (TF)-GEVD and TF-DSS, are also proposed in order to denoise ictal EEG signals for which the time-frequency signature is extracted using the Canonical Correlation Analysis method. We also propose a deflationary Independent Component Analysis (ICA) method, called JDICA, that is based on Jacobi-like iterations. Moreover, we propose a new direct algorithm, called SSD-CP, to compute the Canonical Polyadic (CP) decomposition of complex-valued multi-way arrays. The proposed algorithm is based on the Simultaneous Schur Decomposition (SSD) of particular matrices derived from the array to process. We also propose a new Jacobi-like algorithm to calculate the SSD of several complex-valued matrices. The last two algorithms are used to denoise both interictal and ictal data. We evaluate the performance of the proposed methods to denoise both simulated and real epileptic EEG data with interictal or ictal activity contaminated with muscular activity. In the case of simulated data, the effectiveness of the proposed algorithms is evaluated in terms of Relative Root Mean Square Error between the original noise-free signals and the denoised ones, number of required ops and the location of the original and denoised epileptic sources. For both interictal and ictal data, we present some examples on real data recorded in patients with a drug-resistant partial epilepsy.

Ce travail a pour objet l'étude de la fonction de la protéine LGI1. Des mutations dans le gène LGI1 (leucine-rich, glioma-inactivated 1) sont responsables de l'épilepsie autosomique dominante avec crises à symptomatologie auditive (ADEAF), un syndrome épileptique familial qui est caractérisé par des symptômes auditifs et qui survient à l'adolescence ou chez le jeune adulte. Par ailleurs, des anticorps dirigés contre la protéine LGI1 ont été trouvés dans le liquide cérébro-spinal de patients présentant une encéphalite limbique autoimmune avec crises d'épilepsie, qui apparaît de façon aiguë chez l'adulte. La perte de fonction de LGI1, une protéine neuronale sécrétée, entraîne donc des crises chez l'Homme soit par haploinsuffisance (ADEAF) soit par un mécanisme autoimmun (encéphalite limbique). La littérature rapporte que LGI1 pourrait agir au niveau de la synapse glutamatergique et, durant le développement postnatal, sur la maturation des neurones glutamatergiques. Sa fonction est donc encore mal connue et controversée. Afin de mimer la perte de fonction de LGI1 chez l'animal, un modèle de souris knockout a auparavant été généré par l'équipe. Ces souris déficientes de façon constitutive pour le gène Lgi1 (Lgi1-/-) reproduisent en partie la pathologie humaine avec l'émergence de crises d'épilepsie spontanées. Dans la première partie de ce travail de thèse, nous avons généré et caractérisé le phénotype de souris knockout conditionnelles. Nous avons montré que la délétion de Lgi1 restreinte aux neurones glutamatergiques chez l'embryon ou chez l'adulte est suffisante pour provoquer des crises spontanées. Au contraire, la délétion de Lgi1 dans les interneurones GABAergiques à parvalbumine n'induit pas de changement du seuil d’apparition des crises. Ces résultats sont en faveur de l'hypothèse que la protéine Lgi1sécrétée par les neurones glutamatergiques a une contribution déterminante à laphysiopathologie des épilepsies liées à LGI1. Nous avons aussi démontré le rôle crucial decette protéine pour maintenir une excitabilité normale du développement à l'âge adulte.Dans la seconde partie, l'étude des souris Lgi1-/- constitutives a permis d'établir que la déficience en Lgi1 n'entraîne pas d'altérations de la morphologie des dendrites et dessynapses des neurones glutamatergiques. Par contre, elle conduit à une augmentation de latransmission synaptique glutamatergique due à une augmentation de la libération vésiculaire de glutamate dans la fente synaptique, suggérant un rôle présynaptique pourLgi1. Cet effet précède le début des crises et pourrait donc sous-tendre le phénotype épileptique.La poursuite de nos recherches consistera à préciser les mécanismes d'action présynaptique de LGI1. A plus long terme, l'identification récente de mutations du gène RELN dans l'ADEAF ouvrira de nouvelles voies de recherche, en particulier l'étude des interactions entre LGI1 et Reelin. / Mutations in the gene LGI1 (leucine-rich, glioma-inactivated 1) have been reported in families with autosomal dominant epilepsy with auditory features (ADEAF). ADEAF is a well-defined inherited condition consisting of adolescence/early adulthood-onset lateral temporal seizures. Moreover, LGI1 antibodies are involved in autoimmune limbic encephalitis, an acquired epileptic disorder of adulthood associated with memory loss and confusion. LGI1 loss-of-function caused by haploinsufficiency (ADEAF) or by autoimmunity (limbic encephalitis) triggers seizures in Human. LGI1 is a secreted neuronal protein. Its function in the brain is still uncertain and controversial, but there is evidence that LGI1 acts at the glutamatergic synapses and in the maturation of glutamatergic neurons during postnatal development. To mimic LGI1 loss-of-function in animal, a knockout mouse model has been previously generated. Germline Lgi1-deficient mice (Lgi1-/-) recapitulate several features of the human disease with early-onset spontaneous seizures.During the first part of my thesis project, I generated Lgi1 conditional knockout mice and characterized their phenotype. Selective deletion of Lgi1 in glutamatergic neurons during embryogenesis or adulthood is sufficient to generate spontaneous seizures. In contrast, neither spontaneous seizures nor increased seizure susceptibility to convulsant were observed when Lgi1 deletion was restricted to parvalbumin-positive GABAergic interneurons. Together, these data suggested that Lgi1 secreted from excitatory neurons makes a major contribution to the pathogenesis of LGI1-related epilepsies. We also demonstrated that Lgi1 is required from embryogenesis to adulthood to maintain normal circuit excitability. During the second part, we showed, using germline Lgi1-/- mice, that Lgi1 deficiency does not alter the dendritic or synaptic morphology of glutamatergic neurons. However, it induces an increased synaptic release of glutamate that leads to an increased glutamatergic transmission. This effect suggests a presynaptic role for Lgi1. By preceding seizure onset, it may underlie the epileptic phenotype. Next step will be to precise how LGI1 acts at the presynaptic side. Also, the recent identification of mutations in the gene RELN in ADEAF will certainly open new avenue, especially LGI1 and Reelin interaction studies.

Les chansons lient naturellement des mélodies à des paroles. Elles représentent l’une des formes les plus utilisées de l’expression musicale. De façon intéressante, les chansons nécessitent l’intégration simultanée d’informations verbales (les paroles) et d’informations musicales (la mélodie) pour former une seule trace mnésique. Le lobe temporal médian a été identifié comme région clé pour la mémoire épisodique et en particulier pour le processus de binding, qui consiste en la liaison de plusieurs éléments d’un souvenir. Néanmoins, les mécanismes par lesquels le cerveau réalise la liaison entre paroles et mélodies dans la mémoire des chansons restent peu connus. L’objectif de cette thèse est de montrer le rôle du lobe temporal médian dans le processus de binding de paroles et mélodies pour la création d’un souvenir unifié d’une chanson. Premièrement, nous avons étudié les effets d’une sclérose unilatérale de l’hippocampe associée à une épilepsie du lobe temporal sur le processus de mémorisation des chansons en IRM fonctionnelle (étude 1). Les patients avec une sclérose de l’hippocampe gauche avaient un déficit d’adaptation aux paroles et de la représentation intégrée des chansons. Puis, nous avons étudié l’organisation fonctionnelle de la mémoire des chansons dans une étude d’IRM fonctionnelle chez des volontaires sains (étude 2). Les résultats ont montré l’implication de l’hippocampe dans le processus de binding en mémoire des chansons ainsi que l’implication d’autres structures comme le gyrus frontal inférieur, les ganglions de la base et le cervelet. Enfin, dans une dernière étude (étude 3), nous avons examine la mémoire des chansons et plus particulièrement la mémoire de l’association (binding) des paroles au contexte musical chez des patients ayant bénéficié d’une résection unilatérale du lobe temporal médian pour traiter une épilepsie pharmacorésistante. La mémoire des paroles ainsi que celle du contexte mélodique des chansons a été testé dans une tâche explicite de reconnaissance. Un fort déficit en reconnaissance de paroles a été constaté chez les patients avec une lésion temporale gauche, et à un moindre degré chez les patients avec une lésion temporale droite. Ce déficit a été corrélé avec des déficits de la mémoire verbale. L'étude 3 suggère, en outre, que les structures du lobe temporal médian peuvent être cruciales pour le codage de la liaison détaillée entre les paroles et leur contexte mélodique, tandis que les effets implicites d'une représentation intégrée de la chanson peuvent être épargnés après des lésions du lobe temporal médian. Pour conclure, ces trois études ont apporté de nouvelles données sur le rôle du lobe temporal médian dans le processus de binding dans le domaine musical. Ce travail a également permis d’identifier un vaste réseau de régions corticales et sous-corticales impliqué dans l’encodage de nouvelles chansons avant de discuter les implications théoriques et cliniques de ces recherches. / Songs naturally couple music with language, constituting one of the most broadly used forms of music expression. Interestingly, songs require the simultaneous and integrated process of verbal (lyrics) and musical (melody) information to form a single memory trace. The medial temporal lobe has been identified as the key region for the integration of features of an event in episodic memory, also called the binding function. Nevertheless, the mechanisms by which the brain binds lyrics and melodies in song memory remain poorly understood. The purpose of this thesis is to elucidate the role of the MTL on the binding of lyrics and melodies for the creation of a unified song memory trace. First, the effects of unilateral hippocampus sclerosis on song processing were investigated in an fMR-adaptation study (Study 1). Patients with left hippocampal sclerosis showed adaptation deficits in response to lyrics as well as to the integrated representation of songs. To further explore the relation of these results with the emergence of memory for songs, the functional architecture of song memory was examined in a subsequent memory fMRI study (Study 2). The results support the implication of the hippocampus in song binding. Furthermore, the role of other structures, including the Inferior Frontal Gyrus (IFG), the Basal Ganglia (BG) and cerebellum was highlighted and discussed. Finally, Study 2 was adapted to test binding in patients following a unilateral temporal lobe excision for the relief of intractable temporal lobe epilepsy behaviorally in Study 3. Memory for lyrics as well for their melodic context was tested in an explicit recognition task. A strong deficit in lyrics recognition was found in patients with a left temporal lesion, and to a smaller degree in patients with a right temporal lesion. This deficit was correlated with deficits in verbal memory. Evidence from Study 3 further suggests that MTL structures may be crucial for encoding the detailed binding of lyrics with their melodic context, whereas implicit effects of an integrated representation of the song may be spared after MTL lesions. Altogether the studies presented in this thesis provide novel evidence for the role of the medial temporal lobe structures in binding lyrics and melodies for song memory. The present thesis proposes a comprehensive network of cortical and subcortical regions cooperating to successfully encode new songs. Finally, theoretical and clinical implications of these findings are considered.