Nous étudions les effets de la thalidomide chez le rat Sprague-Dawley.1- Nous administrons la thalidomide per os pendant dix semaines à des mâles adultes et les accouplons â des femelles non-traitées à intervalles définis. Les rejetons, issus de mâles traités pendant 2 semaines à 10 mg de thalidomide par jour et accouplés à des femelles vierges non-traitées, présentent un plus grand nombre de malformations. Toutes les malformations observées, se situent au niveau de la jonction, des os du crâne: frontal, pariétaux, occipital. 2- Chez des femelles adultes conçues par des mâles traités, à 10 mg et à 2.5 mg de thalidomide de 2 à 10 semaines, nous constatons une diminution de la réponse ovarienne â une stimulation de gonadotrophine exogène pour les femelles des deux groupes et une augmentation du poids des ovaires pour les femelles conçues par les mâles traités à 10 mg de thalidomide. 3- Chez les rejetons des femelles traitées per vaginam le 11e jour de gestation, à 10 mg de thalidomide, nous remarquons des malformations de types divers (hématome, malformations au niveau des membres, de la tête, etc.). 4- Chez les femelles adultes traitées le 11e jour de gestation, à 0.5 mg de thalidomide, et chez celles traitées le 1er jour de gestation, à 50 mg de thalidomide et à 0.5 mg de thalidomide, nous notons un accroissement du nombre de sites de résorption. 5- Lorsque nous traitons des femelles adultes, à 50 mg de thalidomide et à 2.5 mg de thalidomide pendant 20 jours, nous remarquons que le médicament ne produit aucun effet sur le cycle estrus. Par contre, nous observons une diminution dans le nombre de corps jaunes nouvellement formés.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Ces travaux de maîtrise ont été réalisés dans le but de contribuer à l'étude de la schizophrénie et des impacts de son traitement pharmacologique sur la santé physique des patients en raison des effets indésirables que ces molécules peuvent engendrer au plan cardiométabolique et sur les fonctions sexuelles. Plus précisément, nous avons voulu documenter le profil hormonal, les dysfonctions sexuelles, les facteurs de risque de maladie cardiovasculaire et les liens possibles entre ces derniers chez des patients traités par deux antipsychotiques de seconde génération (ASG), soit l'olanzapine et la rispéridone. Les principaux résultats démontrent que les troubles sexuels observés chez ces patients peuvent être accompagnés d'une hyperprolactinémie, et ce, sans atteinte apparente de l'axe hypothalamo-hypophysaire-gonadique. De plus, la SHBG semble être un marqueur de choix du profil hormonal en ce qui a trait aux associations entre les indicateurs d'adiposité et de facteurs de risque de maladie cardiovasculaire. Ainsi, les patients traités par l'olanzapine et la rispéridone semblent présenter des corrélations entre leurs profils hormonal et métabolique qui sont similaires à celles d'hommes non traités.

Introduction : Dans la population pédiatrique, la prescription des antipsychotiques (AP) connait une hausse majeure ces quinze dernières années malgré une Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) française limitée à quelques molécules AP avec des indications réduites. Cela conduit à un taux de prescription hors AMM important avec des modalités de prescription dépendantes du prescripteur en l’absence de recommandations de prescription et de surveillance. De plus, la littérature relève un nombre inquiétant d’événements indésirables (EI) associé à un manque de données sur les conséquences à moyen et long terme. Méthode : L’étude ETAPE nationale, multicentrique, prospective a été financée par l’Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits dérivés. L’objectif principal était de déterminer le taux d’incidence des EI au cours d’un suivi de 12 mois chez des enfants et des adolescents de 6 à 18 ans exposés pour la première fois à un AP quel que soit le motif de la prescription. Le suivi proposé était de 12 mois avec 5 visites (à l’inclusion, puis à 3, 6, 9 et 12 mois). Une recherche exhaustive des EI a été réalisée à chaque visite grâce à la passation d’échelles cliniques, un examen physique et des bilans complémentaires. Résultats : L’étude a débuté en Avril 2013, la période d’inclusion s’est étendue sur deux ans et le suivi s’est terminé en Avril 2016. Au total, 200 patients ont été inclus. Les données de 190 patients ont été analysées. L’âge moyen était de 12 ± 2,99 ans, avec une proportion de 75% de garçons. A l’inclusion, 91% des patients ont reçu un AP en monothérapie et 9% au moins deux psychotropes. Rispéridone et aripiprazole étaient les AP les plus prescrits. Parmi les prescriptions d’AP, 20,5% répondaient à une AMM. Parmi les EI potentiellement attribuables à l’AP : 15,4% étaient neuromoteurs, 14,8% gastroentérologiques, 12,2% métaboliques et 11,8% étaient des symptômes généraux. Le taux d’incidence des EI était de 11,52 EI par personne-année (IC 95% [9,83 ; 13,20]). Chez les 108 patients avec un suivi complet de 12 mois, 52,7% des EI sont apparus au cours du premier trimestre d’exposition (représentés principalement par les EI généraux et hormonaux). Néanmoins, l’apparition des EI était observée pendant toute la durée du suivi. Parmi ces patients, 25,8 % ont présenté au moins un EI sévère ou extrêmement sévère. De plus, la présence des EI s’est révélée stable au cours des 12 mois. Conclusion : Ce travail a contribué à mettre en évidence dans une population naïve pédiatrique nationale un fort taux d’incidence d’EI et un taux d’apparition et de présence des EI stable sur 12 mois. La présence d’EI sévères a touché un quart de la population ayant complété le suivi. Perspectives : Sur un échantillon de 55 patients niçois nous chercherons l’impact du polymorphisme génétique des cytochromes dans le métabolisme des AP et sur l’apparition des EI. L’ensemble de ces travaux a pour objectif de contribuer à la mise en place de recommandations de prescription et de surveillance des paramètres cliniques, biologiques et électrocardiographiques lors de l’introduction d’un AP en population pédiatrique pour améliorer la balance bénéfice/risque. / Background In France, as in the rest of the world, the off-label prescription of antipsychotics is on the rise in the pediatric population. In the literature, we noticed a significant lack of data on drug safety and adverse events in the naïve pediatric population treated by antipsychotic in the short as well as in the long term. In addition, studies independent of pharmaceutical laboratories are lacking. Method ETAPE Study was a naturalistic prospective multicenter study conducted between April 2013 and May 2016. Type of AP, concomitant treatment, clinical evaluation and AEs were registered at inclusion and 3-, 6-, 9- and 12-months follow up. This trial is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT02007928. The main objective was to determine the incidence rate of adverse events (AEs) in the antipsychotic-naïve pediatric population treated by antipsychotic (AP) during a 12-months. Outcomes A total of 190 patients were analyzed. The mean age was 12 ± 2.99 years, with 75% being males. At baseline, 91% of patients received AP monotherapy and 9% received at least two psychotropic drugs. Risperidone and aripiprazole were the most frequently prescribed AP. 20.5% of prescriptions were in label. Among the AEs potentially attributable to AP, 15.4% were neuromotor, 14.8% gastroenterological, 12.2% metabolic and 11.8% general symptoms. The overall incidence rate was 11.52 AE per person-years (IC 95% [9.83; 13.20]). In patients completing completed FU (n=108), 52.7% of AEs appeared during the first 3 months, but onset of AE was noted during the 12-months FU. 25.8 % of patients have been exposed to at least one severe or extreme severity AE. The persistence of AEs was stable during the 12-months FU.Interpretation The high incidence rate of AEs, the severity and the persistence of AEs justify the necessity of clinical and biological follow-up of AEs during at least 12-months of AP treatment.

L'utilisation des statines est associée à différents effets secondaires, notamment les symptômes musculaires associés aux statines (SAMS). Ces derniers se manifestent, entre autres, par de l'inconfort, des douleurs et des crampes. Il a été montré qu'une myalgie pouvait affecter 5 à 10% des utilisateurs de statines. Ces symptômes constituent une problématique pour la prise en charge des patients symptomatiques, car il est difficile d'associer leurs plaintes sans équivoque à l'utilisation du médicament, malgré l'existence de certains outils proposés comme potentiellement utiles comme l'index clinique des SAMS (SAMS-CI). L'absence de marqueurs objectifs et la variété des manifestations cliniques possibles de ces plaintes limitent la compréhension actuelle de leurs impacts objectifs et subjectifs sur la vie quotidienne des patients symptomatiques. Or, afin de maintenir l'adhérence des patients symptomatiques, une meilleure compréhension de ces effets est nécessaire. De plus, certaines données issues d'études observationnelles suggèrent qu'une supplémentation en vitamine D permettrait de diminuer les SAMS. Les deux objectifs principaux de cette thèse par articles sont donc 1) d'évaluer les effets des SAMS sur la qualité de vie (Qv) (chapitre 1), la fonction musculaire (chapitre 2), ainsi que sur la qualité de sommeil (chapitre 3) ; 2) d'évaluer les effets d'une supplémentation en vitamine D sur ces mêmes paramètres dans le cadre d'un essai randomisé contrôlé (chapitre 4). Dans les chapitres 1, 2 et 3, les paramètres d'intérêt ont été évalués avant et après un sevrage de 2 mois de statines au sein de cohortes incluant des hommes et des femmes en prévention primaire cardiovasculaire autorapportant ou non des SAMS. La Qv a été évaluée grâce au questionnaire court (36-items) d'étude de la santé (SF-36) (chapitre 1). La fonction musculaire a été évaluée via la force de préhension de chacune des deux mains (Fo$\scriptstyle{\mathsf{HG}}$), de la force (Fo), la puissance (P) et l'endurance (E) de la jambe dominante en extension ($\scriptstyle{\mathsf{EXT}}$) et en flexion ($\scriptstyle{\mathsf{FLE}}$) mesurées grâce à des dynamomètres, ainsi que l'intensité perçue des SAMS grâce à une échelle visuelle analogue (EVA) allant de 0 à 10 (chapitre 2). Le sommeil a été évalué objectivement par actigraphie et subjectivement grâce à l'index du questionnaire de sommeil de Pittsburgh (PSQI) (chapitre 3). La somnolence diurne a été évaluée avec l'échelle de somnolence d'Epworth (ESS) (chapitre 3). Dans le chapitre 4, après 2 mois d'arrêt des statines, des hommes et des femmes en prévention primaire cardiovasculaire autorapportant ou non des SAMS ont été randomisés pour recevoir une supplémentation (vitamine D ou placebo). Après 1 mois de supplémentation seule, les statines ont alors été réintroduites et la supplémentation maintenue durant 2 mois. Les mesures détaillées dans les chapitres 1 et 2 ont été réalisées avant et après la réintroduction des statines. Nos résultats montrent que les SAMS peuvent influencer négativement les activités de la vie quotidienne des patients symptomatiques. Des améliorations de la fonction musculaire (E$\scriptstyle{\mathsf{EXT}}$ +9,67%, E$\scriptstyle{\mathsf{FLE}}$ +13,8%, Fo$\scriptstyle{\mathsf{FLE}}$ +8,84%, P$\scriptstyle{\mathsf{EXT}}$ +10,9%, P$\scriptstyle{\mathsf{FLE}}$ +16,5, Fo$\scriptstyle{\mathsf{HG}}$ gauche +6,37%, Fo$\scriptstyle{\mathsf{HG}}$ droite +3,67% et EVA -3,24), et des scores des composantes physique et mentale de la Qv évalués par le SF-36 (+12,5% et +5,1%, respectivement) sont apparues uniquement chez le groupe SAMS après le sevrage des statines. L'arrêt des statines a également été associé à des effets positifs non seulement sur la somnolence diurne (ESS, de "modérément excessive" à "légèrement excessive", -3,30) et la qualité du sommeil autodéclarée (PSQI, -1,34), mais aussi sur les paramètres du sommeil mesurés par actigraphie tels que l'efficience du sommeil (+3,78%), le temps d'éveil après le début du sommeil (-15,6%) et nombre de réveils après le début du sommeil (-13,7%). Cependant, probablement en raison d'un important effet confondant nocébo chez cette population, ce constat n'est pas attribuable à tous les patients autorapportant des SAMS. De plus, aucun effet différencié selon l'origine des plaintes musculaires, c'est-à-dire selon les catégories du questionnaire SAMS-CI, n'a été observé, ce qui ne permet pas d'étayer et de valider l'utilisation de cet outil à l'heure actuelle. De plus, chez cette population, l'utilisation d'une supplémentation en vitamine D (30000 UI/semaine) ne semble pas une stratégie adéquate afin d'alléger leurs symptômes (chapitre 4). Nos données ne montrent ainsi aucun effet bénéfique de ce type de supplémentation que ce soit sur l'intensité perçue des SAMS et la Qv, mais également sur les performances musculaires. / Statin use is associated with various side effects, including statin-associated muscle symptoms (SAMS). These can include pain, an increased sensitivity to palpation, aches, and cramps. Myalgia has been shown to affect 5-10% of statin users. The management of these symptoms is problematic as it is difficult to unequivocally associate them to drug use, an important nocebo effect having been shown. Despite certain tools proposed as potentially useful in clinical practice, such as the SAMS clinical index (SAMS-CI), the absence of objective markers and the variety of possible clinical manifestations of these muscular complaints impede a full understanding of their objective and subjective impacts in the everyday life of symptomatic patients. However, to maintain the adherence of these patients, a better understanding of these effects is needed. Interestingly, some data from observational studies suggest that vitamin D supplementation may reduce SAMS. The two main objectives of this thesis are therefore 1) to assess the effects of SAMS on health-related quality of life (HRQoL) (chapter 1), muscle function (chapter 2), and sleep quality (chapter 3); 2) to evaluate the effects of vitamin D supplementation on these same parameters in a randomized controlled trial (chapter 4). In chapters 1, 2 and 3, parameters of interest were assessed before and after a 2-month statin withdrawal in men and women in cardiovascular primary prevention self-reporting or not SAMS. HRQoL was assessed using the 36-Item Short Form Health Survey (SF-36) questionnaire (chapter 1). Muscle function was assessed by handgrip strength for both hands (Fo$\scriptstyle{\mathsf{HG}}$), by force (Fo), power (P) and endurance (E) of the dominant leg in extension ($\scriptstyle{\mathsf{EXT}}$) and flexion ($\scriptstyle{\mathsf{FLE}}$) using isokinetic dynamometers, and by perceived SAMS intensity using a 0 to 10 visual analog scale (VAS) (chapter 2). Finally, sleep was assessed objectively using actigraphy and subjectively using the Pittsburgh Sleep Questionnaire Index (PSQI) (chapter 3). Daytime sleepiness was also assessed using the Epworth Sleepiness Scale (ESS) (chapter 3). In chapter 4, after 2 months of statin withdrawal, men and women in primary cardiovascular prevention with or without self-reported SAMS were randomized to supplementation (vitamin D or placebo). After 1 month of supplementation alone, statins were then reintroduced, and supplementation maintained for two months. The measurements carried out in chapter 1 and 2 were also performed before and after statin reintroduction. Our results show that SAMS can have a negative impact on the activities of daily living of symptomatic patients. After statin withdrawal, improvements in muscle function (E$\scriptstyle{\mathsf{EXT}}$ +9,67%, E$\scriptstyle{\mathsf{FLE}}$ +13,8%, Fo$\scriptstyle{\mathsf{FLE}}$ +8,84%, P$\scriptstyle{\mathsf{EXT}}$ +10,9%, P$\scriptstyle{\mathsf{FLE}}$ +16,5, Fo$\scriptstyle{\mathsf{HG}}$ left +6.37%, Fo$\scriptstyle{\mathsf{HG}}$ right +3.67% and EVA -3.24) and SF-36 physical and mental component scores (+12.5% and +5.1%, respectively) occurred only in patients reporting SAMS. Two months of statin discontinuation was also associated with positive effects not only on daytime sleepiness (ESS, from "moderately excessive" to "slightly excessive" -3.30) and self-reported sleep quality (PSQI, -1.34), but also on objective sleep parameters measured by actigraphy such as sleep efficiency (+3.78%), time of wake after sleep onset (-15.6%) and number of awakenings after sleep onset (-13.7%). However, probably due to a significant nocebo confounding effect in this population, this finding is not observable in all self-reporting SAMS patients. Furthermore, there was no differentiated effect according to the likelihood of muscular complaints originating from drug use, i.e., according to the categories of the SAMS-CI questionnaire, which does not support or validate the use of this tool. Furthermore, in this population, vitamin D supplementation does not appear to be an effective strategy to alleviate their symptoms (chapter 4). Indeed, our data do not show any beneficial effect of this type of supplementation on perceived SAMS intensity, HRQoL, or on muscular performance.

Cette étude visait à déterminer le risque de fracture associé aux thiazolidinédiones (TZD) et à explorer le risque de fracture associé aux autres antidiabétiques oraux (ADO) chez des personnes âgées de 66 ans ou plus. Une étude cas-témoins imbriquée dans une cohorte a été menée en utilisant les données de la Régie d'assurance maladie du Québec (RAMQ). La population à l'étude était constituée des bénéficiaires de la RAMQ de 66 ans et plus ayant débuté un traitement ADO entre le 1/1/1998 et le 31/12/2003. Le risque de fracture selon les classes d'ADO a été mesuré par régression logistique conditionnelle multivariée. Parmi les 59 345 personnes de la cohorte, 3 914 ont eu une fracture et 19 434 témoins leur ont été appariés. L'exposition à une TZD a été associée à une augmentation du risque de fracture ostéoporotique [Re ajusté = 1,38 (IC 95%, l, Il - 1,72)]. L'exposition à aucun autre ADO n'a été associée à une telle augmentation. Lors du traitement pharmacologique du diabète de type 2 chez les aînés, le risque de fracture associé à une exposition aux TZD devrait être pris en considération.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Les relations structure-activité (RSA) désignent la relation entre structure chimique et activité pharmacologique pour une série de composés (IUPAC, 1998). Elles ont été utilisées dans les industries pharmaceutique, chimique et cosmétique, tout particulièrement pour la conception de nouvelles entités chimiques et médicamenteuses. Après une revue de la littérature, nous avons étudié les RSA en allergie médicamenteuse immédiate pour 4 classes thérapeutiques (antibiotiques bêta-lactames, produits de contraste IRM, curares, insuline) ainsi qu'en allergie médicamenteuse retardée (iodixanol, produit de contraste iodé) en nous basant sur les résultats des tests cutanés et biologiques. Les résultats obtenus démontrent qu'il existe un lien entre structure chimique et potentiel allergénique des molécules. Les RSA permettent : (1) l'identification des déterminants allergéniques sur la base de l'étude des réactivités croisées, (2) la prédiction de la probabilité de réactions d'hypersensibilité aux molécules apparentées et la sélection d'alternatives thérapeutiques de manière non-empirique / Structure-Activity Relationships (SAR) refer to the relation between chemical structure and pharmacological activity for a series of compounds (IUPAC, 1998). They have been used in the pharmaceutical, chemical and cosmetic industries, especially for drug and chemical design purposes. After reviewing literature data, we describe SAR-based approaches based on skin and laboratory tests in immediate drug hypersensitivity (beta-lactam antibiotics, MRI contrast agents, neuromuscular blocking agents, insulin) as well as in delayed drug hypersensitivity (iodixanol, iodinated contrast media). Our findings demonstrate a link between chemical structure and allergenic potential of a molecule. Structure-activity relationships can prove useful to: (i) identify allergenic determinants on the basis of cross-reactivity studies, (ii) predict the likelihood of hypersensitivity reactions to related molecules and select safe alternatives on a non-empirical basis

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

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