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La radiothérapie constitue l’un des principaux traitements pour l’éradication des cancers. Cependant, elle présente un risque d’effets secondaires aux tissus sains environnant la tumeur. Dans ce processus, le système vasculaire et plus particulièrement l’endothélium jouent un rôle clé. Les cellules endothéliales activées favorisent le recrutement chronique des thrombocytes et des leucocytes, contribuant ainsi aux effets secondaires. D’autre part, dans les maladies inflammatoires, les glycanes exprimés à la surface des cellules endothéliales sont modifiés et influencent le recrutement des cellules immunitaires. Dans cette étude, nous avons évalué la modification des glycanes endothéliaux en réponse à une irradiation à forte dose, et étudié les effets fonctionnels de ces modifications sur le recrutement des leucocytes en utilisant un modèle de cellules endothéliales (HUVECs) in vitro. Nos résultats apportent les premières preuves d’une modification du glycome des cellules endothéliales en réponse à l’irradiation. Les N-glycanes hautement mannosylés, les O-glycanes et les motifs sialylées sont surexprimés. Parallèlement, le glycocalyx endothélial semble subir une dégradation. Nous avons évalué l’effet fonctionnel des modifications glycanique des cellules endothéliales irradiées sur l’adhésion d’une lignée de monocyte (THP-1). Nos résultats montrent que l’adhésion radio-induite est en partie due à la surexpression endothéliale des N-glycanes hautement mannosylés. Nous avons aussi évalué le glycome sur un modèle de souris irradiées et sur des pièces opératoires de patients traités par radiothérapies. Nos résultats de transcriptomiques sur la souris suggèrent l’existence de modifications glycaniques radio-induites in vivo. L’intégration de la composante glycanique permet de porter un regard nouveau sur le continuum d’évènement qui conduit aux lésions tissulaires radio-induites. A l’avenir, l’étude du glycome pourrait ouvrir de nouvelles pistes thérapeutiques pour une meilleure prise en charge des effets secondaires de la radiothérapie. / Radiotherapy is one of the main treatments against cancers. However, it presents a risk of adverse effects for the normal tissues surrounding the tumors. The vascular network and especially the endothelium are considered as main targets to limit normal tissue damages and prevent side effects of radiotherapy. Activated endothelial cells are involved in the chronic recruitment of thrombocytes and leukocytes, resulting in tissue complications. On the other hand, in inflammatory diseases, the glycans expressed on the surface of endothelial cells are modified and lead to immune cells recruitment. We sought to evaluate changes in endothelial glycome in a context of exposure to high dose of radiation, and studied the functional consequences on the recruitment of leukocytes. In vitro, the characterization of the glycome was performed on a primary endothelial cell model (HUVEC). Our results provide the first evidences of an endothelial modification of the glycome after exposure to ionizing radiation. We report an overexpression of high mannose N-glycans, O-glycans and syalilated motifs. At the same time, endothelial glycocalyx appeared to be damaged by exposure to radiation. Next, we evaluated these radiation-induced modifications of endothelial glycans on monocyte adhesion. We show that the radiation induced adhesion was mediated by overexpression of high mannose N-glycans. We also investigated changes in glycome in an irradiated mouse model of enteropathy and in resections of patients treated with radiotherapy. In mice, a transcriptomic study suggests changes in glycans following radiation exposure. Collectively, these findings on glycome changes provide a new perspective of the continuum of events leading to normal tissue complications. In the future, the study of the glycome should open new therapeutics opportunities for better management of tissue damages induced by radiation.

Les dérivés de platine (cisplatine, oxaliplatine et carboplatine) et les taxanes (paclitaxel et docétaxel) font partie des grandes familles d’agents anticancéreux couramment utilisés en chimiothérapie. Ils permettent de traiter les tumeurs solides telles que les cancers de l’ovaire, du poumon, de la prostate, du sein, tête et cou. Cependant, ils sont à l’origine d’importantes neuropathies périphériques qui peuvent devenir irréversibles et laisser les patients avec des séquelles importantes. Il s'agit de vertiges, acouphènes, engourdissements, pertes de sensibilité, allodynies au toucher ou aux variations de température. Ces effets secondaires sont fortement contraignants et réduisent considérablement la qualité de vie de 30 à 50% des patients. L'importance clinique est considérable, puisque cela conduit environ 1/3 des patients atteints à l’arrêt et/ou au changement des traitements, bien que ceux-ci soient efficaces sur les tumeurs.Les dérivés de platine sont des agents pontants : leurs interactions avec les bases purines de l’ADN forment des adduits, qui vont être reconnus par des protéines de dommage à l’ADN, conduisant à la mort cellulaire. Les taxanes bloquent la dépolymérisation des microtubules, ce qui induit la mort des cellules en divisions. Le fait que deux mécanismes d’action antitumorale très différents provoquent, à court ou à moyen terme, les mêmes neuropathies périphériques, est paradoxal et n’a pas d’explication.Le but de mon projet de thèse était d’étudier le ou les mécanismes à l’origine de ces neuropathies et de développer une formulation visant à les réduire. Pour cela, j’ai étudié les effets des taxanes et dérivés de platine sur les canaux ioniques, impliqués dans la nociception. Ces canaux ioniques, appelés nocicepteurs, sont transcrits dans les corps cellulaires des ganglions spinaux (DRG), avant d’être principalement adressés à l’extrémité des nerfs périphériques. Ils détectent les stimuli mécaniques, thermiques et chimiques et génèrent ou transmettent les potentiels d’action correspondants. Le fait de perturber l’expression génique et/ou l’activité de ces nocicepteurs, aura donc pour conséquence de modifier les seuils de sensibilité et la transmission de différents stimuli.Mes résultats ont permis de quantifier dans des cultures primaires de DRG et in vivo chez la souris, le remodelage génique de nocicepteurs induit par les traitements de chimiothérapie, en corrélation avec l’apparition de neuropathies périphériques que j'ai mesurées par des tests comportementaux. Cela nous a permis d'identifier une famille de molécules candidates, qui pourraient potentiellement contrer le mécanisme identifié dans ces travaux. L'une de ces molécules permet de rétablir l’expression génique de nocicepteurs et aussi de supprimer les neuropathies périphériques chez la souris. Ce travail devrait se poursuivre dans le cadre d'un processus de valorisation, ayant pour objectif d'aboutir à un traitement préventif et/ou curatif, de ces neuropathies chez les patients. / Platinum-based drugs (cisplatin, oxaliplatin and carboplatin) and taxanes (paclitaxel and docetaxel) are among the most common drugs families used in chemotherapy. They are used for treatment of numerous human cancers including bladder, breast, head and neck, lung, ovarian, prostate and testicular cancers. However, these anticancer drugs cause significant peripheral neuropathies, that can become irreversible and leave serious clinical sequelae in patients. These include tinnitus, dizziness, tingling, numbness, loss of sensitivity, allodynia to touch or temperature changes and hyperalgesia. These side effects are highly restrictive and significantly reduce the quality of life of 30-50% of patients. The clinical significance is considerable, since it leads to about one-third of patients with stopping and/or changing treatments, although these are effective on tumors.Platinum-based drugs are DNA binding agents: they generate DNA lesions on the purine bases of DNA, that will be recognized by DNA damage response proteins, leading to cell death. Taxanes block the cell cycle in mitosis, by stabilizing the microtubule cytoskeleton against depolymerization. The fact that these two completely different antitumor mechanisms of action, induce the same peripheral neuropathies in the short to medium term, is paradoxical and has no explanation.The aim of my PhD research project was to study the mechanism(s) behind these neuropathies and to develop a new formulation to prevent and/or reduce them. Therefore, I studied the effects of taxanes and platinum-based drugs on several ion channels, involved in nociception. These ion channels, called nociceptors, are transcribed into the cell bodies of dorsal root ganglia (DRGs) and located to the peripheral nerve endings. They detect mechanical, thermal and chemical stimuli and generate or transmit the corresponding action potentials. Changes in gene expression and/or activity of nociceptors, will therefore modify the nociceptive thresholds and the transmission of different stimuli.My results allowed me to quantify, in primary cell culture of mouse DRGs and in vivo, the remodeling of ion channel expression induced by chemotherapy, in correlation with the development of peripheral neuropathies, that I measured by behavioral assessment. These results allowed us to identify a family of candidate molecules, that could potentially counteract the mechanism identified in this work. I showed that one of these molecules, can restore the gene expression of nociceptors and suppress peripheral neuropathies in mice. This work should continue as part of a valorization process, aiming to lead to a preventive and/or curative treatment, of these neuropathies in patients.

Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2007-2008. / OBJECTIF : L’étomidate, un agent inducteur très utilisé pour l’intubation des traumatisés cranio-cérébraux (TCC), soulève des débats par rapport à son effet néfaste sur la fonction surrénalienne. Cette étude visait à évaluer le risque et la durée de l’insuffisance surrénalienne relative (ISR) induite par l’étomidate chez les TCC. Secondairement, elle visait à évaluer son effet sur la mortalité et la morbidité. MÉTHODES : Cette étude d’observation a adopté un devis longitudinal prospectif. Les sujets admissibles étaient tous des TCC modérés et sévères intubés, âgés de 16 ans ou plus, qui ont été admis à l'Hôpital de l'Enfant-Jésus entre août 2003 et novembre 2004. Un test de stimulation à l’ACTH (250 mcg) a été effectué 24, 48 et 168 heures après l’intubation. L’ISR a été définie par une augmentation de la cortisolémie une heure après l’ACTH (delta cortisol) de moins de 248,4 nmol/l. Des analyses de régression logistique et linéaire ont été effectuées afin de mesurer la force de l'association entre l’usage de l'étomidate et le risque d'ISR, la mortalité et les mesures de morbidité. RÉSULTATS : Parmi les 94 sujets admissibles à l’étude, 40 ont subi des tests à l’ACTH. Parmi ces 40 sujets, 15 ont reçu l’étomidate et 25 ont reçu un autre agent inducteur. À 24 heures, il n’y avait pas d’augmentation d’ISR associée à l’étomidate. Par contre, l’étomidate était associé à un delta cortisol plus faible (moyenne ajustée : 305,1 nmol/l, IC 95 % [214,7-384,8] versus 500,5 nmol/l, IC 95 % [441,8-565,7]; p=0,02). À 48 et à 168 heures, cette différence disparaissait. Pour tous les patients admissibles (n=94), l’étomidate était associé à un risque non statistiquement significatif de mortalité plus élevé (RC ajusté : 4,8, IC 95 % [0,6-35,9]). Par contre, il était associé à une hausse significative du risque de pneumonie (RC ajusté : 3,0, IC 95 % [1,0-8,7]; p=0,04). La durée moyenne ajustée de séjour aux soins intensifs n’était pas différente (10,2 jours pour l’étomidate versus 10,8 jours pour les autres agents). Au congé, le score moteur ajusté de la mesure d’indépendance fonctionnelle (MIF) était plus bas pour les sujets exposés à l’étomidate (32 versus 56, p=0,002), mais le score cognitif ajusté n’était pas différent entre les groupes (35 versus 46, p=0,15). CONCLUSION : L’étomidate inhibe la production de cortisol suite à une stimulation à l’ACTH jusqu’à 24 heures après une dose unique utilisée pour intuber des TCC modérés et sévères. Son impact sur la mortalité et sur la morbidité reste à préciser à l’aide d’un essai clinique randomisé et contrôlé. / INTRODUCTION: Etomidate is one of the most frequently used anesthetic induction agents for intubating patients with traumatic brain injury (TBI), although the clinical impacts of its adverse effects on adrenal function are debated. Therefore, it is important to assess the consequences of any adrenal suppression that could result from its use in patients with TBI. OBJECTIVE: The primary objective of this study was to determine the risk and the length of relative adrenal insufficiency (RAI) induced by etomidate in patients intubated for moderate and severe TBI. The secondary objective was to determine etomidate’s impact on mortality and morbidity. METHODS: This was a prospective cohort study. Eligible participants were moderate to severe TBI victims aged 16 years and over, intubated and admitted to a tertiary neurosurgical reference center between August 2003 and November 2004. ACTH stimulation tests (250 mcg) were performed on participants 24, 48 and 168 hours after intubation. RAI was defined as an increased of serum cortisol one hour post ACTH (delta cortisol) of less than 248.4 nmol/L (9 mcg/dl). Logistic and linear regression models assessed the association between the exposure to etomidate and the risk of RAI. RESULTS: Of the 94 subjects eligible to participate, 40 underwent ACTH testing. Fifteen subjects received etomidate and 25 received other induction agents. At 24 hours, etomidate did not change the risk of RAI. However, etomidate decreased the delta cortisol (adjusted mean: 305.1 nmol/l, 95% CI [214.7-384.8] vs. 500.5 nmol/l, 95% CI [441.8-565.7], p=0.02). At 48 and 168 hours, this difference disappeared. For all eligible subjects (n=94), there was a non significant trend for increased mortality in the etomidate group (adjusted OR: 4.8, 95% CI [0.6-35.9]). Etomidate was however associated with a significant increased risk of pneumonia (adjusted OR: 3.0, 95% CI [1.0-8.7]; p=0.04). The adjusted length of stay in the intensive care unit was not different (10.2 days for etomidate versus 10.8 days for the other agents). At discharge, the adjusted motor Functional Independence Measure score was significantly lower for subjects in the etomidate group (32 versus 56, p=0.002), but the adjusted cognitive score was not significantly different (35 versus 46, p=0.15). CONCLUSION: Etomidate decreases the adrenal response to an ACTH test up to 24 hours after a single dose used for the intubation of TBI victims. A large randomized controlled trial is needed to further assess its impact on morbidity and mortality.

Le but de cette étude est de vérifier l'efficacité de la biorétroaction thermale combinée au retrait de la médication dans le traitement des maux de tête induits par la médication. Vingt femmes souffrant de migraines (International Headache Society, 1988) sont assignées à deux groupes selon la présence ou l'absence d'abus d'analgésiques et d'un diagnostic de maux de tête induits par la médication. Après une période d'auto-enregistrement de 5 semaines, toutes les patientes entreprennent un programme de biorétroaction thermale incluant 7 séances d'entraînement individuel dans une clinique de maux de tête située en milieu universitaire. Durant cet entraînement, les patientes qui abusent de la médication sont encouragées à diminuer et à interrompre leur médication. Les résultats démontrent que les deux groupes présentent une diminution statistiquement et cliniquement significative de leurs maux de tête. L'absence de différences significatives entre les deux groupes suggère que la biorétroaction thermale constitue une stratégie efficace dans la gestion des maux de tête induits par la médication. Cependant, le retrait de la médication est souligné tout au long du traitement parla biorétroaction.

Les antipsychotiques de seconde génération (ASG) peuvent causer des effets secondaires indésirables tels que le gain de poids, une perturbation du métabolisme des lipides sanguins et du glucose. Certaines études suggèrent que les enfants et les adolescents pourraient être encore plus à risque que les adultes de développer de tels effets. Le but de la présente étude est de comparer les effets métaboliques secondaires, suite au premier traitement avec un ASG, entre une population adulte et une population pédiatrique, en examinant la variation par rapport au niveau pré-traitement de l'indice de masse corporelle (IMC), du bilan lipidique [cholestérol total (CT), lipoprotéine à haute densité (HDL), lipoprotéine à basse densité (LDL), triglycérides (TG)] et de la glycémie à jeun, et ce à 3 et 6 mois après le début du traitement. Nos résultats montrent une augmentation significative de l'IMC aussi bien dans le groupe pédiatrique [à 3 mois = 10,1% (p<0,0001), à 6 mois = 11,8% (p<0,0001)] que dans le groupe adulte [à 3 mois= 12,2% (p<0,0001), à 6 mois= 13,1% (p<0,0001)]. Nous n'avons trouvé aucun changement significatif des lipides dans le groupe pédiatrique alors que nous avons observé dans le groupe adulte des augmentations significatives du CT [ à 3 mois = 24,0% (p=0,004), à 6 mois = 24,1% (p=0,0006) ], des LDL [à 3 mois = 26,8% (p=0,019), à 6 mois= 30,1% (p=0,010)] et des HDL [à 3 mois= 10,2% (p = 0,04), à 6 mois= 17,1% (p=0,005)]. Nous n'avons observé de changement significatif de la glycémie à jeun dans aucun des 2 groupes. Nos résultats suggèrent que les sujets d'âge pédiatrique démontrent une augmentation d'IMC similaire aux adultes alors que les adultes seraient plus enclins à développer une perturbation du métabolisme des lipides sanguins lors d'un traitement avec un ASG.

L’irinotécan est un agent de chimiothérapie largement utilisé pour le traitement de tumeurs solides, particulièrement pour le cancer colorectal métastatique (mCRC). Fréquemment, le traitement par l’irinotécan conduit à la neutropénie et la diarrhée, des effets secondaires sévères qui peuvent limiter la poursuite du traitement et la qualité de vie des patients. Plusieurs études pharmacogénomiques ont évalué les risques associés à la chimiothérapie à base d’irinotécan, en particulier en lien avec le gène UGT1A, alors que peu d’études ont examiné l’impact des gènes codant pour des transporteurs. Par exemple, le marqueur UGT1A1*28 a été associé à une augmentation de 2 fois du risque de neutropénie, mais ce marqueur ne permet pas de prédire la toxicité gastrointestinale ou l’issue clinique. L’objectif de cette étude était de découvrir de nouveaux marqueurs génétiques associés au risque de toxicité induite par l’irinotécan, en utilisant une stratégie d’haplotype/SNP-étiquette permettant de maximiser la couverture des loci génétiques ciblés. Nous avons analysé les associations génétiques des loci UGT1 et sept gènes codants pour des transporteurs ABC impliqués dans la pharmacocinétique de l’irinotécan, soient ABCB1, ABCC1, ABCC2, ABCC5, ABCG1, ABCG2 ainsi que SLCO1B1. Les profils de 167 patients canadiens atteints de mCRC sous traitement FOLFIRI (à base d’irinotécan) ont été examinés et les marqueurs significatifs ont par la suite été validés dans une cohorte indépendante de 250 patients italiens. Nous avons découvert dans la région intergénique en aval du gène UGT1, un nouveau marqueur (rs11563250G) associé à un moindre risque de neutropénie sévère (rapport des cotes (RC)=0.21; p=0.043 chez les canadiens, RC=0.27; p=0.036 chez les italiens, et RC=0.31 p=0.001 pour les deux cohortes combinées). De plus, le RC est demeuré significatif après correction pour multiples comparaisons (p=0.041). Par ailleurs, pour l’haplotype défini par les marqueurs rs11563250G et UGT1A1*1 (rs8175347 TA6), le RC était de 0.17 (p=0.0004). Un test génétique évaluant ces marqueurs permettrait d’identifier les patients susceptibles de bénéficier d’une augmentation de dose d’irinotécan. En revanche, une autre combinaison de marqueurs, ABCC5 rs3749438 et rs10937158 (T–C), a prédit un risque plus faible de diarrhée sévère dans les deux cohortes (RC = 0.43; p=0.001). La coexistence des marqueurs ABCG1 rs225440T et ABCC5 rs2292997A a prédit un risque accru de neutropénie (RC=5.93; p=0.0002), alors qu’une prédiction encore plus significative a été obtenue lorsque ces marqueurs sont combinés au marqueur de risque bien établi UGT1A1*28 rs8175347 (RC=7.68; p&lt; 0.0001). Enfin, les porteurs de l’allèle de protection UGT1 rs11563250G en absence d’allèles de risque, ont montré une incidence réduite de neutropénie sévère (8.2% vs. 34.0%; p&lt; 0.0001). Nous concluons que ces nouveaux marqueurs génétiques prédictifs pourraient permettre d’améliorer l’évaluation du risque de toxicité et personnaliser le traitement à base d’irinotécan pour les patients atteints du cancer colorectal métastatique. / Irinotecan is a cytotoxic agent widely used for the treatment of solid tumors, most particularly for metastatic colorectal cancers (mCRC). Treatment with this drug frequently results in severe neutropenia and diarrhea that can seriously impact the course of treatment and patients’ quality of life. Pharmacogenomic tailoring of irinotecan-based chemotherapy has been the subject of several investigations, especially for the UGT1A1 gene, but with limited data regarding transporter genes. In this study, we sought to discover toxicity-associated markers using a haplotype-tagging SNP (htSNP) strategy to maximize gene coverage. We examined the genetic association across the UGT1 locus, and in seven transporter genes participating in irinotecan pharmacokinetics involving the ABC transporter genes ABCB1, ABCC1, ABCC2, ABCC5, ABCG1, ABCG2 and the solute carrier organic anion transporter gene SLCO1B1. The profiles of 167 mCRC Canadian patients treated with FOLFIRI-based regimens were examined and findings were replicated in an independent cohort of 250 Italian patients. We found rs11563250G, located in the intergenic region downstream of UGT1, to be significantly associated with reduced risk of severe neutropenia (odds ratio (OR)=0.21; p=0.043 and OR=0.27; p=0.036, respectively, and OR=0.31 when combined; p=0.001), which remained significant upon correction for multiple testing in the combined cohort (p=0.041). For the two-marker haplotype rs11563250G and UGT1A1*1 (rs8175347 TA6), the OR was of 0.17 (p=0.0004). Genetic testing of this marker may identify patients who might benefit from increased irinotecan dosing. In combined cohorts, a two-marker ABCC5 rs3749438 and rs10937158 haplotype (T–C) predicted a lower risk of severe diarrhea (odds ratio (OR) of 0.43; p=0.001). The co-occurrence of ABCG1 rs225440T and ABCC5 rs2292997A predicted an increased risk of severe neutropenia (OR=5.93; p=0.0002), which was further improved when incorporating the well-known risk marker UGT1A1*28 rs8175347 (OR=7.68; p&lt; 0.0001). In contrast, carriers of one protective marker (UGT1 rs11563250G) but none of these risk alleles experienced significantly less severe neutropenia (8.2% vs. 34.0%; p&lt; 0.0001). This combination of predictive genetic markers could lead to better risk assessment and may thus enhance personalized treatment.

Contexte. Synonymes de progrès thérapeutique, les thérapies ciblées anticancéreuses ne sont pas sans effet secondaire, en particulier dermatologique. Très peu de données sont disponibles quant à leur impact sur la qualité de vie. Le service de dermatologie de Gustave Roussy a consacré une partie de son activité de recherche à cette thématique. Inscrite dans ces travaux, notre thèse avait pour objectif principal de décrire les changements observés du point de vue de l'état émotionnel, de l'image corporelle et des interactions sociales avec l'apparition des atteintes cutanées, en s'intéressant à la place des représentations associées au traitement dans le processus d'ajustement des patients.Méthode. L'étude prospective comprenait quatre temps d'évaluation (initiation du traitement, un, deux et trois mois après) et associait deux modes d'évaluation : quantitatif (questionnaires) et qualitatif (entretiens semi-directifs). L'inclusion était proposée par les oncologues aux patients allant débuter une thérapie ciblée. Les analyses statistiques ont été menées avec le logiciel SPSS 14.0 ; l'analyse des entretiens a combiné méthode thématique et méthode par questionnement analytique, en recourant au modèle théorique de Pedinielli. Résultats. Sur 82 patients inclus dans la recherche biomédicale, 62 ont accepté de participer à l'étude psychologique. La partie quantitative a été complétée par 33 patients, pour moitié hommes (âge moyen 56 ans) soignés pour un cancer métastatique ; 84% a développé au moins un des symptômes suivants: rash cutané, syndrome main-pied, alopécie ou photosensibilité. Les changements observés ont été un inconfort physique et une gêne à la réalisation des activités du quotidien. Aucun signe de perturbation de la sphère émotionnelle, de l'image du corps et des relations sociales n'a été mis en évidence. La représentation d'un médicament contrôlant la maladie a émergé comme un des facteurs significativement associés aux variations de l'impact des toxicités cutanées sur la qualité de vie. La partie qualitative a concerné 41 patients (caractéristiques médicales et sociodémographiques très similaires à celles de l'échantillon quantitatif). Pour une majorité les symptômes dermatologiques ont été " gênants ", voire " perturbants " lorsqu'ils entraînaient douleurs, difficultés à la mobilité ou troubles du sommeil, mais sont restés " gérables, supportables ". Les représentations associées au traitement, très positives, sont apparues comme un élément soutenant dans l'ajustement des patients. Du discours des patients en souffrance psychologique sont ressorties une défiance vis-à-vis du regard d'autrui et une impossibilité d'amorcer le travail de renoncement nécessaire à l'intégration des transformations liées au cancer et à ses traitements. L'origine de cette souffrance serait un débordement des défenses psychiques par une angoisse de mort : la difficulté pour restaurer l'état d'équilibre psychique antérieur provenant de l'activation concurrentielle de deux dynamiques, l'une surnommée " substantielle ", l'autre " identitaire ".Discussion. Ces résultats rejoignent les données de la littérature en concluant à un impact d'intensité faible à modérée des toxicités cutanées sur la qualité de vie pour une majorité de patients. Contrairement à ce qui était attendu, il n'a pas été observé de changement sur le plan de l'état émotionnel, de l'image corporelle et des interactions sociales. L'investissement positif du traitement, la réappréciation des valeurs, le très bon état général des patients et l'optimisme ont été évoqués l'absence de perturbation. L'importance de l'encadrement médico-soignant a aussi été soulignée.Conclusion. Le développement croissant des thérapies ciblées appelle à une consolidation des mesures de prévention et de prise en charge des symptômes dermatologiques, ce qui nécessite un renforcement des actions de formation et de sensibilisation des acteurs de soin à cette problématique.

En 2004, l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) recommandait dans les pays à ressources limitées, l’utilisation de la multithérapie antirétrovirale (MARV) chez les femmes enceintes éligibles au traitement antirétroviral pour leur propre santé. Le but visé était de réduire de manière plus significative encore le taux de transmission de la mère à l’enfant du VIH (TME) parmi les femmes à haut risque. Cependant, très peu de données étaient alors disponibles en Afrique sub-saharienne sur les bénéfices de la MARV en termes de réduction du TME, y compris pendant l’allaitement, et les risques de survenue d’effets indésirables graves (EIG) chez les femmes enceintes ainsi que sur d’éventuelles issues défavorables des grossesses (fausse couche, prématurité, mort-né et petit poids de naissance). De plus, en Afrique sub-saharienne, le régime de première ligne chez les femmes enceintes infectées par le VIH comprend presque toujours la lamivudine (3TC) et la névirapine (NVP), deux molécules antirétrovirales utilisées jusqu’à présent en régimes courts dans la PTME. La survenue de mutations de résistance à ces molécules après une telle utilisation pourrait donc compromettre le succès au traitement de première ligne dans le cadre d’une MARV. Nous avons étudié ces différentes questions à Abidjan (Côte d’Ivoire) pour notre thèse avec les données du programme MTCT-Plus de prise en charge familiale avec comme porte d’entrée la femme enceinte infectée par le VIH, programme mis en place en juillet 2003. Cinq études ont ainsi été réalisées pour notre thèse. La première étude a porté sur la réponse virologique et/ou immunologique à 12 mois puis à 36 mois après l'initiation d’un régime antirétroviral de première ligne chez les femmes préalablement exposées à la névirapine monodose (NVPmd) et/ou au 3TC pour la PTME. Les délais médians entre l’exposition au 3TC ou à la NVP et l’initiation du traitement étaient respectivement de 22 mois et de 15 mois. Après 12 mois de MARV, 19,2% des femmes étaient en échec virologique et 11,1% des femmes étaient en échec immunologique. La survenue de mutations de résistance au 3TC après une exposition à ces ARV administrés dans le cadre d’un régime court de PTME était associée à une mauvaise réponse virologique à 12 mois de MARV, mais pas à une mauvaise immunologique à 12 et 36 mois. La survenue de résistance à la NVP après une exposition à la NVPmd n’était pas plus associée à une mauvaise réponse virologique à 12 mois qu’à une mauvaise réponse immunologique à 12 et 36 mois. La deuxième étude a porté sur l’estimation du taux de TME en fonction du type de recommandations de l’OMS qui était en vigueur. Le taux de TME à 12 mois était de 3,3% chez les femmes éligibles qui ont reçu une MARV (1,9% pour la transmission postnatale) et de 7,5% chez les femmes non éligibles ayant reçu un régime court d’antirétroviraux pour la PTME (3,5% pour la transmission postnatale). La troisième étude a porté sur l’estimation de l’incidence des effets indésirables graves (grade ¾), spécialement de l’hépatotoxicité et/ou du rash cutané, en fonction des CD4 et de l’initiation ou non d’une MARV contenant la NVP au cours de la grossesse. Durant un suivi médian de 25 mois, l’incidence des EIG était de 19,5 pour 100 femme-années. La probabilité de survenue d’hépatotoxicité et/ou de rash cutané à 24 mois n’était pas différente entre les femmes ayant des CD4 > 250 cellules/mm3 et celles ayant des CD4 = 250 cellules/mm3 (8,3% vs 9,9%, p = 0,75). De même, la probabilité de survenue d’hépatotoxicité et/ou de rash cutané à trois mois (durée médiane de grossesse) n’était pas différente entre les femmes initiant la MARV durant la grossesse et celles l’initiant en dehors de la grossesse (5,3% vs 7,5%, p = 0,35). / In 2004, the World Health Organization (WHO) began recommending Highly Active Antiretroviral Therapy (HAART) for pregnant women who were eligible for antiretroviral treatment in resource-limited settings. The aim of this recommendation was to significantly reduce the rate of mother-to-child transmission (MTCT), which remained high despite the use of short-course regimens for the prevention of MTCT (PMTCT). However, very little sub-Saharan Africa data were available on the benefits in reducing MTCT, including while breastfeeding, and the risks of occurrence of severe adverse events (SAEs) and adverse pregnancy outcomes associated with HAART. Moreover, the first regimen recommended for HIV-infected pregnant women in sub-Saharan Africa almost always included lamivudine (3TC) and nevirapine (NVP), two drugs used also for short-course PMTCT regimens. Thus, the relevant clinical question is whether the occurrence of viral resistance mutations, which could arise after using these drugs for PMTCT, might have an impact on the success of a future first-line regimen. We conducted five studies on pregnancy and HAART use in Abidjan, Côte d'Ivoire, using data from the MTCT-Plus program, which was established in July 2003 as a multi-country family-centered program provides HIV care and treatment to pregnant and postpartum women and their families. The first study evaluated the 12 and 36-month virologic and/or immunologic response of NVP and 3TC-based HAART in women previously exposed to these drugs for PMTCT. The median intervals between exposure to 3TC or NVP and HAART initiation were 22 months and 15 months, respectively. After 12 months of HAART, 19.2% of women experienced virologic failure and 11.1% experienced immunologic failure. Resistance to 3TC tested at week 4 after delivery was associated with virologic failure at 12 months; but not immunologic failure at 12 and 36-month. Resistance to NVP tested at week 4 after delivery was not associated with virologic failure at 12 months or immunologic failure at 12 and 36-months. The second study assessed the efficacy of the WHO-recommended two-tiered PMTCT strategy. The MTCT rate 12 months was 3.3% among eligible women who received HAART (postnatal transmission, 1.9%) and 7.5% among non-eligible women who received short-course regimen for PMTCT (postnatal transmission, 3.5%). The third study estimated the incidence of SAEs (grade ¾), especially hepatotoxicity and/or skin rash, according to CD4 and initiation of NVP–based HAART during pregnancy. The incidence of SAEs was 19.5 per 100 woman-years after a median follow-up of 25 months. The probability of hepatotoxicity or rash 24 months after HAART initiation was similar in women with CD4 cell counts >250 cells/mm3 and =250 cells/mm3 (8.3% vs. 9.9%; log-rank test: p=0.75). Similarly, the probability of hepatotoxicity or rash 3 months after HAART initiation (median duration of pregnancy) was similar in women who initiated HAART during pregnancy and those who did not (5.3% vs. 7.5%; log-rank test, p=0.35).

La ciclosporine est un traitement immunosuppresseur très utilisé : elle inhibe l'activation des lymphocytes T via la calcineurine. Sa néphrotoxicité limite son utilisation : la ciclosporine induit une augmentation de la vasoconstriction ainsi qu'une augmentation de la réponse des cellules musculaires lisses vasculaires (CMLV) aux agents vasoactifs. Le récepteur minéralocorticoïde (RM), au-delà de ses effets sur la réabsorption sodée, agit sur le tonus vasculaire en modulant la réponse des cellules (endothéliales et musculaires lisses) vasculaires aux agents vasoactifs. Notre hypothèse était que le RM pouvait participer à l'action vasoconstrictrice de la ciclosporine ; son inactivation pourrait limiter la néphrotoxicité de la ciclosporine. Deux modèles de souris ont été invalidés génétiquement pour le RM : dans les cellules endothéliales et les CMLV (KO-RM CMLV). Seules les souris KO-RM CMLV étaient protégées contre la néphrotoxicité de la ciclosporine. Ces effets impliquent une action sur le tonus vasculaire rénal. L'antagonisme pharmacologique du RM (par le canrénoate) administré per os confère la même protection. En revanche, la néphrotoxicité induite par le tacrolimus (une autre anticalcineurine) n'est pas prévenue par l'antagonisme du RM. Utiliser un antagoniste sélectif du RM (l'éplérénone) pourrait prévenir la néphrotoxicité de la ciclosporine. Nous avons prouvé sa bonne tolérance en association à la ciclosporine chez les patients transplantés et insuffisants rénaux chroniques. Une kaliémie supérieure à 4,35mmol/L à l'initiation indique un sur-risque de développer une hyperkaliémie. L'efficacité reste à démontrer au cours d'un essai prospectif et randomisé. / Cyclosporine A (cyclo) is a widely used drug in kidney transplantation: its anticalcineurin actioninhibits T lymphocytes activation and prevents allograft rejection. Despite a huge benefit on graftsurvival, cyclo exerts a side effect that limits its use: nephrotoxicity. Vasculotoxicity appears to becentral: cyclo enhances renal vasoconstriction by altering vasoactive factors and vascular smoothmuscle cells (VSMC) response to vasoactive factors. Beyond its effects on sodium reabsorption,Mineralocorticoid Receptor (MR) acts on vascular tone by modulating both endothelial and VSMCresponses to vasoactive factors. Our working hypothesis was that MR could participate to cycloinducedvasoconstriction and that MR inactivating (pharmacologically or genetically) could alleviatecyclo-induced nephrotoxicity. Two genetically MR-knock out (MR-KO) were generated: inendothelial or VSMC. Only VSMC MR-KO mice were protected from cyclo-induced nephrotoxicity.We also show that such an effect was mediated by vascular tone modulation. This prevention was alsoconferred by the systemic pharmacological antagonism of MR (by canrenoate) in mice but not duringnephrotoxicity induced by tacrolimus (another anticalcineurine drug used in kidney transplantation).Then, we proposed to use MR pharmacological antagonism in humans (by eplerenone) during kidneytransplantation. We first had to prove its safety in such a population. Among 31 cyclo-treated patients,only 9 developed hyperkalemia (>5mmol/L) and none presented serious side effect. We propose akalemia higher than 4.35mmol/L at baseline to be the marker of a higher risk of developinghyperkalemia under treatment. The efficiency of eplerenone to prevent/alleviate cyclo-inducednephrotoxicity during kidney transplantation should be tested during a randomized controlled trial.