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Notre recherche concerne les conditions d'acceptabilité de différents moyens de traiter la douleur dans les soins palliatifs, par les professionnels de santé et le grand public. Deux moyens sont étudiés : l’utilisation d’antalgiques, notamment de palier III ; la mise en œuvre d’une sédation. Notre recherche est basée sur la Théorie Fonctionnelle de la cognition de Norman Anderson (1981). Concernant l'étude portant sur l’utilisation des antalgiques : 192 participants ont jugé du degré d'acceptabilité de chacun des 56 scénarios proposés, résultant de la combinaison de quatre facteurs : « concertation du médecin avec l’équipe de soins », « demande de la personne à être soulagée de sa douleur », « niveau de douleur, exprimé grâce à l’échelle numérique de douleur », « décision du médecin en termes de prescription d’antalgique ». Pour l'étude portant sur la sédation : 192 personnes ont jugé du degré d'acceptabilité des 48 scénarios proposés. Ils sont le résultat de la combinaison des quatre facteurs suivants : « demande de la personne », « type de sédation », « espérance de vie », « concertation du médecin avec l’équipe de soins ». Pour l’étude portant sur l’utilisation des antalgiques, notamment de palier III, il ressort que seuls trois des facteurs manipulés ont joué un rôle dans l’acceptabilité de la décision du médecin. Il s’agit par ordre croissant des facteurs « niveau de douleur », « décision du médecin » et « concertation du médecin ». Le facteur le moins influent puisque n’ayant pas eu d’effet significatif est le facteur « demande de la personne ». L’analyse en clusters nous a également permis de discriminer 6 groupes de participants, ayant chacun leur propre politique de jugement. Concernant l’étude sur la sédation, nous retrouvons également que trois des quatre facteurs manipulés ont eu une influence sur le jugement d’acceptabilité. Par ordre croissant, il s’agit des facteurs « demande de la personne », « type de sédation » et « concertation du médecin ». Le facteur « espérance de vie » n’a pas eu d’effet significatif. L’analyse en clusters nous a permis de différencier 4 classes de participants, se regroupant selon leur politique de jugement. L'acceptabilité des différents moyens utilisés pour soulager la douleur en fin de vie est largement influencée par les facteurs intervenant dans les scénarios. / Our research concerns the conditions of acceptance of different ways to treat pain in palliative care by health professionals and laypeople. Two ways are studied: the use of analgesic, including strong opioids ; implementation of sedation. Our research is based on the Functional Theory of Cognition by Norman Anderson (1981). On the study on the use of analgesics : 192 participants rated the degree of acceptability of each of the 56 proposed scenarios, resulting from the combination of four factors: « decision-making process », « request of the person to be relieved of his pain », « pain level, expressed through digital pain scale », « decision of the physician in terms of painkiller prescription ». For the study of sedation : 192 people judged the acceptability of the 48 proposed scenarios. They are the result of four factors combination: « request for sedation », « type of sedation », « life expectancy », « decision-making process ». In the study on the use of painkillers, especially strong opioids, it appears that only three of the manipulated factors played a role in the acceptability of the doctor's decision. The result by ascending order of the factors is: « pain level », « decision » and « decision-making process ». The less influential factor, since having no significant effect, is the factor « request ». The analysis in clusters also allowed us to discriminate 6 groups of participants, each with their own political judgment. Regarding the study on sedation, we also find that three of the four manipulated factors had influenced the judgment of acceptability. In ascending order, these factors are « request », « type of sedation » and « decision-making process ». The « life expectancy » factor had no significant effect. The analysis in clusters enabled us to distinguish 4 classes of participants, coming together according to their political judgment. The acceptability of the various means used to relieve pain in later life is largely influenced by the factors involved in the scenarios.

Les antalgiques utilisés aujourd’hui sont des produits anciens et plusieurs d’entre eux datent du 19ème siècle. La morphine demeure l’antalgique de référence pour les douleurs dites par excès de nociception, mais elle est à l’origine d’effets indésirables gênants et graves. Il a été démontré que l’effet antalgique de la morphine passait par l’activation des canaux potassiques TREK-1. Les travaux de recherche ont donc comme objectif la recherche d’antalgiques originaux activateurs de TREK-1. Nous avons synthétisé des activateurs de TREK-1 décrits dans la littérature puis nous avons évalué leur activité antalgique in vivo (writhing test) ce qui nous a permis d’identifier le CDC comme molécule « lead ». Nous avons ensuite synthétisé 43 analogues du CDC que nous avons évalué pour leur effet antalgique ainsi que leur capacité à activer les canaux TREK-1 (électrophysiologie). Ces molécules ont été préparées en 3 à 12 étapes avec des rendements de 3 à 72 % en utilisant des réactions telles que : aldolisation, oléfination de Watsworth et Horner, Peterson, estérification …Des résultats très prometteurs ont émergé de cette étude de relation structure-activité avec 8 molécules qui se démarquent avec un très bon effet antalgique (>50% inhibition de la douleur) ainsi qu’une bonne activation des canaux TREK-1 (R>2). Enfin nous avons analysé les résultats de cette étude par modélisation moléculaire (QSAR) ce qui nous a permis d’identifier les caractéristiques structurales essentielles de ces molécules. / Analgesics used today are old products and several of them date from the 19th century. Morphine remains the analgesics of reference for pains called by excess of nociception, but it is at the origin of awkward and serious side effects. It was shown that the analgesic effect of morphine passed by the activation of potassium channels TREK-1. The objective of this work is thus to develop original analgesics, activators of TREK-1. We synthesized activators of TREK-1 described in the literature and we evaluated their analgesic activity in vivo (writhing test) which enabled us to identify CDC as a lead molecule. We then synthesized 43 analogues of CDC which we evaluated for their analgesic effect and their ability to activate TREK-1 channels (electrophysiology). These molecules were prepared in 3 to 12 steps with yields ranging from 3 to 72 % by using reactions such as : aldol reaction, Watsworth and Horner’s olefination, Peterson’s olefination, esterification … Very promising results emerged from this structure-activity relationship study with 8 molecules which display a very good analgesic effect (>50% inhibition of pain) as well as a good activation of TREK-1 channels (R> 2). Finally we analyzed the results of this study by molecular modeling (QSAR) which enabled us to identify the essential structural characteristics of these molecules.

La morphine demeure l'antalgique de référence pour le traitement de la douleur (nociception), mais elle est également responsable d‘effets secondaires importants. Des études ont montré que les animaux privés de canaux potassiques TREK-1 (TWIK-related K+channels) étaient plus sensibles à la douleur. Plus récemment, il a été démontré que le canal potassique TREK-1 joue un rôle crucial dans l'analgésie induite par la morphine chez les souris, alors qu'il n'est pas impliqué dans les effets secondaires (constipation, dépression respiratoire et dépendance). Ces résultats suggèrent que les canaux TREK-1 constituent des cibles d‘intérêt pour la conception de nouveaux antalgiques sans effets indésirables liés aux opioïdes. Des études antérieures au sein de notre laboratoire ont permis l'identification de quatre structures chefs de file, activatrices des canaux TREK-1, présentant une activité antalgique in vivo. La structure 3D du canal TREK-1 n‘étant pas élucidée au moment de nos travaux, nous avons décidé d'effectuer une optimisation basée sur une étude de relation structure-activité (RSA). Trente-six analogues ont été synthétisés par condensation de Knoevenagel et évalués pour leur effet antalgique (test de l‘acide acétique, test de la plaque chaude) et leur capacité à activer le canal TREK-1 (électrophysiologie). La capacité des substituants du noyau aromatique à établir des interactions de type liaison hydrogène ainsi que le volume de ces substituants ont une influence déterminante sur l'activité. Des résultats prometteurs ont émergé de cette étude RSA: 5 molécules présentent une très bonne activité antalgique (> 50% d'inhibition de la douleur, test de la plaque chaude) ainsi que d'une bonne activation de TREK-1 canaux (R ≥ 2 à 10 μM ou R ≥ 4 au-dessus de 20 μM). / Morphine remains the analgesic of reference for the treatment of pain (nociception), but it is also responsible for serious adverse effects. Research studies have shown that animals deprived of potassium channels TREK-1 (TWIK-related K+ channels) were over-sensitive to pain. More recently, it has been demonstrated that the TREK-1 potassium channel is a crucial contributor of morphine-induced analgesia in mice, while it is not involved in morphine-induced constipation, respiratory depression and dependence. These results suggest that the TREK-1 channels constitute targets of interest for the design of novel analgesics without opioid-like adverse effects. Previous studies within our consortium led to the identification of four lead structures as TREK-1 activators exhibiting analgesic activity in vivo.Since the 3D structure of TREK-1 was not available at the time, we decided to perform hit optimization by conventional structure-activity relationship (SAR) studies. Thirty six analogs were synthesized via Knoevenagel condensation and evaluated for their analgesic effect (writhing test, hot plate assay) and their ability to activate TREK-1 channel (electrophysiology). It turned out that the possibility to form hydrogen bonding interaction (aryl moiety) and the volume of substituents of the amide or ester has a crucial influence on activity. Promising results emerged from this SAR study: 5 molecules display a very good analgesic activity (> 50% inhibition of pain, hot plate assay) as well as a good activation of TREK-1 channels (R ≥ 2 at 10μM or R ≥ 4 above 20μM).