Introduction : Dans la population pédiatrique, la prescription des antipsychotiques (AP) connait une hausse majeure ces quinze dernières années malgré une Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) française limitée à quelques molécules AP avec des indications réduites. Cela conduit à un taux de prescription hors AMM important avec des modalités de prescription dépendantes du prescripteur en l’absence de recommandations de prescription et de surveillance. De plus, la littérature relève un nombre inquiétant d’événements indésirables (EI) associé à un manque de données sur les conséquences à moyen et long terme. Méthode : L’étude ETAPE nationale, multicentrique, prospective a été financée par l’Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits dérivés. L’objectif principal était de déterminer le taux d’incidence des EI au cours d’un suivi de 12 mois chez des enfants et des adolescents de 6 à 18 ans exposés pour la première fois à un AP quel que soit le motif de la prescription. Le suivi proposé était de 12 mois avec 5 visites (à l’inclusion, puis à 3, 6, 9 et 12 mois). Une recherche exhaustive des EI a été réalisée à chaque visite grâce à la passation d’échelles cliniques, un examen physique et des bilans complémentaires. Résultats : L’étude a débuté en Avril 2013, la période d’inclusion s’est étendue sur deux ans et le suivi s’est terminé en Avril 2016. Au total, 200 patients ont été inclus. Les données de 190 patients ont été analysées. L’âge moyen était de 12 ± 2,99 ans, avec une proportion de 75% de garçons. A l’inclusion, 91% des patients ont reçu un AP en monothérapie et 9% au moins deux psychotropes. Rispéridone et aripiprazole étaient les AP les plus prescrits. Parmi les prescriptions d’AP, 20,5% répondaient à une AMM. Parmi les EI potentiellement attribuables à l’AP : 15,4% étaient neuromoteurs, 14,8% gastroentérologiques, 12,2% métaboliques et 11,8% étaient des symptômes généraux. Le taux d’incidence des EI était de 11,52 EI par personne-année (IC 95% [9,83 ; 13,20]). Chez les 108 patients avec un suivi complet de 12 mois, 52,7% des EI sont apparus au cours du premier trimestre d’exposition (représentés principalement par les EI généraux et hormonaux). Néanmoins, l’apparition des EI était observée pendant toute la durée du suivi. Parmi ces patients, 25,8 % ont présenté au moins un EI sévère ou extrêmement sévère. De plus, la présence des EI s’est révélée stable au cours des 12 mois. Conclusion : Ce travail a contribué à mettre en évidence dans une population naïve pédiatrique nationale un fort taux d’incidence d’EI et un taux d’apparition et de présence des EI stable sur 12 mois. La présence d’EI sévères a touché un quart de la population ayant complété le suivi. Perspectives : Sur un échantillon de 55 patients niçois nous chercherons l’impact du polymorphisme génétique des cytochromes dans le métabolisme des AP et sur l’apparition des EI. L’ensemble de ces travaux a pour objectif de contribuer à la mise en place de recommandations de prescription et de surveillance des paramètres cliniques, biologiques et électrocardiographiques lors de l’introduction d’un AP en population pédiatrique pour améliorer la balance bénéfice/risque. / Background In France, as in the rest of the world, the off-label prescription of antipsychotics is on the rise in the pediatric population. In the literature, we noticed a significant lack of data on drug safety and adverse events in the naïve pediatric population treated by antipsychotic in the short as well as in the long term. In addition, studies independent of pharmaceutical laboratories are lacking. Method ETAPE Study was a naturalistic prospective multicenter study conducted between April 2013 and May 2016. Type of AP, concomitant treatment, clinical evaluation and AEs were registered at inclusion and 3-, 6-, 9- and 12-months follow up. This trial is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT02007928. The main objective was to determine the incidence rate of adverse events (AEs) in the antipsychotic-naïve pediatric population treated by antipsychotic (AP) during a 12-months. Outcomes A total of 190 patients were analyzed. The mean age was 12 ± 2.99 years, with 75% being males. At baseline, 91% of patients received AP monotherapy and 9% received at least two psychotropic drugs. Risperidone and aripiprazole were the most frequently prescribed AP. 20.5% of prescriptions were in label. Among the AEs potentially attributable to AP, 15.4% were neuromotor, 14.8% gastroenterological, 12.2% metabolic and 11.8% general symptoms. The overall incidence rate was 11.52 AE per person-years (IC 95% [9.83; 13.20]). In patients completing completed FU (n=108), 52.7% of AEs appeared during the first 3 months, but onset of AE was noted during the 12-months FU. 25.8 % of patients have been exposed to at least one severe or extreme severity AE. The persistence of AEs was stable during the 12-months FU.Interpretation The high incidence rate of AEs, the severity and the persistence of AEs justify the necessity of clinical and biological follow-up of AEs during at least 12-months of AP treatment.

Les entérovirus humains (EV) représentent la première cause des méningites aseptiques chez l'enfant. Le diagnostic de certitude repose sur la détection génomique de l'entérovirus par RT-PCR dans des échantillons de liquide céphalorachidien (LCR) est recommandée pour le diagnostic. La fièvre sans point d'appel et les maladies de type "sepsis" sont également des affections fréquentes chez les nourrissons (0 à 2 ans), qui peuvent être la conséquence d'une infection virale, en particulier à EV. Actuellement, le diagnostic des EV dans le sang est rarement établi dans la pratique courante.Les données concernant 1) l’existence d’une réplication de l’EV dans les leucocytes sanguins, 2) le niveau de charge virale de l’EV dans le sang et les échantillons de LCR et sa corrélation éventuelle avec l’intensité du processus inflammatoire réactionnel sont fragmentaires. Dans la première partie de cette thèse, l'objectif était d'évaluer la détection des EV par PCR dans des échantillons de sang de nouveau-nés, de nourrissons et d'enfants hospitalisés pour une fièvre isolée, un sepsis ou un syndrome méningé. Nous avons mené une étude observationnelle prospective multicentrique nationale (étude BLEDI) dans 35 départements de pédiatrie au cours de la période estivo-automnale (augmentation des circulations d'EV) en 2015-2016. Nos résultats ont montré que le taux de détection des EV dans le sang était significativement plus élevé que dans le LCR chez les nouveaux-nés et les nourrissons hospitalisés pour une fièvre isolée, un sepsis ou un syndrome méningé.Ces données ouvrent des perspectives pour un nouvel algorithme de diagnostic des fièvres inexpliquées chez les enfants âgés de moins de 2 ans. Dans le second volet de cette thèse, nous avons étudié de manière prospective la charge virale d'EV dans le sang et dans des échantillons de LCR de patients infectés. Nos résultats ont montré que la charge virale d'EV dans le sang variait selon le groupe d'âge, la présentation clinique et le type d'EV. Trois profils de cinétique d'infection comparant la charge virale dans le sang et le LCR ont été envisagés et sont en cours d'étude. Enfin, le dernier axe était de déterminer s'il existait une réplication de l’EV dans les leucocytes sanguins. Nous avons montré à partir d'échantillons de sang infectés in vitro par EV que la réplication de ces virus variait selon les génotypes d'EV. / Human enteroviruses (EV) are the most frequent cause of paediatric aseptic meningitis. Detection of enterovirus by PCR in cerebrospinal fluid (CSF) specimens is recommended for diagnosis. Fever without source and sepsis-like diseases are frequent affections in infants (0 to 2 years) which can be the consequence of a viral infection in particular to EV. At present, the daily routin diagnosis of EV in the blood is rarely performed. The concerning data 1) existence of EV replication in the blood leukocytes, 2) the EV viral load level in blood and CSF specimens and its possible relation with the intensity of the associated inflammatory process are fragmented. In the first part of this PhD thesis, the aim was to assess detection of enterovirus by PCR in blood specimens of newbrons, infants, and children with fever without source, sepsis-like disease or suspected meningitis. We did a prospective, multicentre, observational study (BLEDI study) at 35 paediatric departements during the seasonal period of increased EV circulation in 2015-2016. Our results showed that detection of EV was significantly higher in the blood than in the CSF from newborns and infants admitted with fever without source or sepsis-like disease. These data open up the perspectives for a new diagnostic algorithm of febrile illness in patients aged 2 years or younger. We also explored prospectively EV viral load in blood and in CSF specimens of infected patients. Our results showed that EV viral load in the blood varied by age group, clinical presentation and EV type. Three profiles of infection kinetics comparing EV viral load in the blood and the CSF have been considered and are under study. Finally, we explored the hypothesis of an EV replication in the blood leukocytes. We showed from blood samples infected in vitro by EV that the replication of these viruses varied by EV genotypes.

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Les études de séroprévalence portant sur les infections au SRAS-CoV-2 doivent souvent composer avec des échantillons non-aléatoires et non-représentatifs, limitant ainsi parfois la validité externe de leurs résultats lorsque ceux-ci sont appliqués à la population générale. Dans le cadre de ce mémoire, il s’agit d’investiguer la représentativité d’une cohorte pédiatrique d’une étude longitudinale de séroprévalence (Enfants et COVID-19 : Étude de séroprévalence) et d’évaluer dans quelle mesure ses estimations de séroprévalence peuvent s’appliquer à la population pédiatrique montréalaise en général. 1 632 enfants ont fourni au point de départ un échantillon sanguin afin de déterminer leur séropositivité aux anticorps contre le SRAS-CoV-2. À l’aide d’une modélisation par régression logistique et d’un procédé de « standardisation marginale », une pondération post-stratification calculée à partir des données du recensement canadien de 2016 a été appliquée à la population d’étude. Les variations dans les estimations de séroprévalence ont finalement été évaluées. D’importantes différences dans la distribution de certaines caractéristiques sociodémographiques peuvent être observées lorsqu’on compare la population d’étude et la population générale en se basant sur les données du recensement canadien de 2016. En comparaison des estimations non-pondérées, les estimations de séroprévalence générées à partir du procédé de « standardisation marginale » montrent une variation de plusieurs points de pourcentage, allant de -0,4% à +3,2%. La pondération n’a pas induit de changement dans l’estimation de mesures relatives comme les ratios de séroprévalence. Lorsque la population d’étude est non-représentative de la population-cible, il est nécessaire de pondérer les caractéristiques sociodémographiques associées à l’issue si l’on veut appliquer les résultats plus généralement. / Prevalence studies on SARS-CoV-2 infections have often based on study populations with non-random and non-representative samples, which limits the external validity of their results when applied to the general population. The aim of this thesis was to investigate the representativeness of a pediatric cohort of a longitudinal seroprevalence study (Children and COVID-19: Seroprevalence study) and to assess to what extent its baseline estimates of seroprevalence can be applied to the Montreal pediatric population. There were 1 632 children participants who provided a blood sample at baseline, which was used to determine their seropositivity to SARS-CoV-2 antibodies. Using logistic regression modeling and a "marginal standardization" method, post-stratification weights calculated from 2016 Canadian census data were applied to the study population. Variations in seroprevalence estimates were then assessed. Significant differences in the distribution of certain sociodemographic characteristics were observed when comparing the study population and the target population based on 2016 Canadian census data. Seroprevalence estimates were generated from the “marginal standardization” approach which differed to that of the non-standardized estimates, and the differences ranges from -0,4% to +3,2%. Weighting did not change relative measures estimates, such as seroprevalence ratios. When the study population is not representative of the target population, it is necessary to weight the sociodemographic characteristics associated with the prevalence estimates, if the results will be applied more broadly.

Les antipsychotiques de seconde génération (ASG) peuvent induire des effets métaboliques tels qu’une prise de poids, des troubles cardio-métaboliques, des effets endocriniens et dans de très rares cas une mort soudaine d’origine cardiaque. Les effets indésirables métaboliques potentiels des ASG doivent être surveillés. L’Alliance canadienne pour la surveillance de l’efficacité et de l’innocuité des antipsychotiques (CAMESA) propose des lignes directrices à cet effet. Les objectifs de cette étude rétrospective sont d’évaluer, à long terme, les taux d’enfants et d’adolescents recevant pour la première fois un ASG bénéficiant d’un monitoring dans les cliniques de santé mentale et de documenter les facteurs qui peuvent les influencer. À cet effet, les dossiers médicaux de 180 enfants et adolescents (âge moyen 13,3 ± 3,1 ans, 54,4 % garçons), traités pour la première fois par ASG entre janvier 2016 et juin 2018, ont été examinés. Les périodes de monitoring ont été divisées en baseline, de 1 à 6 et de 9 à 24 mois. La population étudiée a été stratifiée en enfants (4- 12 ans) vs adolescents (13-18 ans). Les caractéristiques sociodémographiques, le diagnostic psychiatrique et les comorbidités, les types d’ASG et les comédications prescrites, les mesures anthropométriques (MA), la pression artérielle (PA), les bilans sanguins (BS), l’électrocardiogramme (ECG) et les années de pratique du psychiatre ont été collectés. Des tableaux croisés ont été utilisés pour présenter les taux de monitoring. Les catégories ont été comparées par analyse de co-variable. Les taux de patients monitorés ont été comparés à travers les catégories de monitoring, en ayant recours au test exact de Fisher. Nos résultats démontrent des taux de monitoring pour MA, BS et PA de : 55 %, 47,8 % et 46,7 % au baseline ; 50 %, 41,7 % et 45,2 % à 1-6 mois ; et 47,2 %, 41,5 % et 40,6 % à 9-24 mois, respectivement. Des taux de monitoring plus élevés étaient associés de manière significative au statut d’adolescent (MA, BS et PA au baseline ; MA et PA à 1-6 mois), à un diagnostic de trouble psychotique et / ou affectif (MA, BS et PA au baseline ; MA et PA à 1-6 mois; BS à 9-24 mois), avoir ≤ 1 comorbidités psychiatriques (BS à 1-6 mois), et à l’expérience du clinicien (BS et ECG à 1-6 mois). En conclusion, cinq ans après les recommandations de CAMESA, le monitoring métabolique est effectué chez moins de la moitié des patients et diminue tout au long de la durée du traitement. Dans notre échantillon, les catégories d’âge, de diagnostic, de comorbidités psychiatriques et d’expérience du clinicien ont influencé les taux de monitoring. Toutefois, des progrès importants doivent encore être réalisés pour parvenir à un taux de monitoring satisfaisant. / Second generation antipsychotics (SGA) can induce metabolic effects such as weight gain, cardiometabolic disorders, endocrine effects and in very rare cases sudden cardiac death. The potential metabolic side effects of second generation antipsychotics need to be monitored. The Canadian Alliance for Monitoring the Efficacy and Safety of Antipsychotics (CAMESA) offers guidelines for this purpose. The objectives of this retrospective study are to evaluate, the long-term rates of youths receiving monitoring in mental health clinics and document the factors that may influence them. To this end, the charts of 180 children and adolescents (average age 13.3 ± 3.1 years, 54.4 % males) receiving SGA treatment for the first time between January 2016 and June 2018 were reviewed. Monitoring was divided into baseline and 1 to 6 and 9 to 24-month periods. The population under study was stratified into children (4-12 years) vs adolescents (13-18 years). Sociodemographic characteristics, psychiatric diagnosis and comorbidities, prescribed SGAs and comedications, anthropometric measurements (AM), blood pressure (BP), blood tests (BT), electrocardiogram (ECG) and the psychiatrist’s years of practice were collected. Cross tables were used to present the monitoring rates. Categories were compared by covariate analysis. Rates of patients monitored across categories were compared using Fisher’s exact test. Our results show that monitoring rates for AM, BT, and BP were: 55 %, 47.8 %, and 46.7 % at baseline, 50 %, 41.7 %, and 45.2 % at 1 to 6 months, and 47.2 %, 41.5 %, and 40.6 % at 9 to 24 months, respectively. Higher monitoring rates were significantly associated with adolescent status vs child (baseline AM, BT, and BP; 1-6-month AM and BP), a diagnosis of psychotic and/or affective disorder (baseline AM, BT, and BP; 1-6-month AM and BP; 9-24-month BT), having ≤ 1 psychiatric comorbidities (1-6-month BT), and clinician’s experience (1-6-month BT and ECG). In conclusion, five years after publication of the CAMESA guidelines, metabolic monitoring is conducted for less than half of patients and decreases over time. In our sample, age, diagnostic category, psychiatric comorbidities, and clinician’s experience influenced the monitoring rates. Major progress still needs to be made before reaching a satisfactory level of monitoring.