Le stress est un facteur d’importance dans l'étiologie des troubles de l'humeur et de l’addiction. Des rats stressés prénatalement (SPN), i.e. la progéniture de femelles soumises à des épisodes répétés de stress les 10 derniers jours de gestation, présentent des troubles liés au stress (anxiété, dépression, vulnérabilité aux drogues), avec un effet net du sexe dans le profil induit par le SPN : les mâles SPN sont anxieux alors que les rats SPN des 2 sexes présentent un comportement de type dépressif. Une diminution de la libération de glutamate dans l'hippocampe ventral est au cœur du profil d'anxiété des rats SPN et un traitement avec des antidépresseurs augmente la libération de glutamate et corrige le profil anxiodépressif. Ici, pour la 1ère fois, la modification des patterns circadiens, comme caractéristique de la dépression, a été analysée à la fois chez les rats mâles et femelles. Nous montrons une spécificité du genre pour l’effet du SPN sur les systèmes circadiens (activité locomotrice, resynchronisation pour un nouveau cycle lumière-obscurité, niveaux de CRH hypothalamique). Nous avons étendu l’étude de l'influence du sexe à l’addiction et démontré que 1)les hormones sexuelles jouent un rôle clé dans la réponse aux drogues dans un paradigme de préférence de place conditionnée; 2)la sensibilité est stimulus-dépendante (chocolat vs cocaïne). Enfin, nous montrons que l'augmentation de la préférence pour la cocaïne est liée à l'activation de la locomotion, mais aussi à l'effet anxiolytique/antidépresseur de la drogue, suggérant que la préférence pour une drogue augmente quand celle-ci est capable de corriger les troubles de l'humeur, renforçant l'hypothèse de l'automédication dans l’addiction. / Stress is an important factor in the etiology of mood disorders and addictive behaviors. Prenatally restraint stressed (PRS) rats, i.e. the offspring of dams submitted to repeated episodes of stress during the last ten days of gestation, display stress-related disorders (anxiety, depression, vulnerability to drugs of abuse), with a clear-cut sex effect in PRS-induced profile: PRS males are anxious while PRS rats of both sexes display a depressive-like behavior. An impairment of glutamate release in the ventral hippocampus lies at the core of the anxiety-like profile of PRS rats and we have shown that chronic treatment with antidepressants enhanced glutamate release and corrected PRS rats anxious-/depressive-like profile. Here, for the first time, the alteration of circadian patterns, as a feature of depression, was analyzed both in male and female rats. We have shown a gender-specific outcome of PRS on circadian patterns of locomotor activity, resynchronization to a new light-dark cycle, and hypothalamic CRH levels. We extended the impact of sex in our model to addiction and demonstrated that 1)sex hormones play a key role in determining rats preference for drugs in a conditioned place preference paradigm; 2)sensitiveness is stimulus-dependent (natural reward chocolate vs cocaine). Finally, we found that an enhanced preference for cocaine, shown in females and in PRS rats of both sexes, was linked to the locomotor activating effect of the drug but also to its anxiolytic and antidepressant effect. This suggests that preference for a drug is increased when the drug is able to correct mood disorders, reinforcing the hypothesis of self-medication in addiction.

Les composés perfluorés (PFC) de formule chimique générale CF3-(CF2)n-SO3- ( sulfonates) ou CF3-(CF2)n-1-CO2- (acides) sont des polluants organiques émergents, dont la persistance, la bioaccumulation et la toxicité sont maintenant considérées préoccupantes au plan sanitaire et environnemental. L'objectif de notre recherche a été de mettre en évidence les effets cancérogènes in vitro et le mécanisme d'action impliqué lors de l'exposition pendant 7 jours de cellules embryonnaires de hamster Syrien (SHE) aux principaux représentants perfluorés, le sulfonate de perfluorooctane (PFOS), le perfluorooctanoate (PFOA), et à leur substitut, le sulfonate de perfluorobutane (PFBS). Le test de transformation cellulaire dans sa version standard ou selon un protocole de type initiation-promotion a permis de détecter les substances cancérogènes de profil initiateur ou promoteur de tumeur. La génotoxicité des PFCs a été explorée par le test Comet en conditions alcalines. PFOS a présenté un profil cancérogène non génotoxique de type initiateur aux concentrations de 0,37 et 3,7 µM (p<=0,01), coïncidant avec les concentrations sériques des travailleurs exposés au PFOS. L'activation des gènes PPARs a été observée après 7 jours d'exposition au PFOS, avec une induction plus importante et plus précoce (dès 24 heures d'exposition) du gène ppar-bêta/gamma aux concentrations transformantes (p<=0,05). PFOA appliqué seul n'induit pas la transformation néoplasique des cellules SHE. Par contre, il induit la transformation des cellules présensibilisées par un initiateur. Il agit selon un profil cancérogène non génotoxique de type promoteur de tumeur aux concentrations de 3,7 x 10-4 à 37 µM. Ces concentrations coïncident avec les concentrations sériques mesurées dans les populations professionnellement et non professionnellement exposées. PFBS ne s'est révélé ni initiateur, ni promoteur de tumeur. La mise en cause de ces PFCs dans l'augmentation des cancers de la vessie (pour le PFOS) et celui de la prostate (pour le PFOA) chez les travailleurs exposés ne peut être exclue / Perfluorinated compounds (PFCs) is a collective name for fluorinated surfactants and polymers with the general structure CF3-(CF2)n-SO3- (sulfonates) or CF3-(CF2)n-1-CO2- .(acids). This group is characterized by a high persistence, bioaccumulation and long term toxicity which are rising environmental and public health concerns. In the present work, we analyzed the in vitro carcinogenic potential of the two major PFCs, perfluorooctane sulfonate (PFOS), and perfluorooctanoic acid (PFOA), and their substitute, perfluorobutane sulfonate (PFBS). Cell transformation assays were carried out on Syrian hamster embryo (SHE) cells in a 7 day-treatment using the standard and the initiation-promotion protocols. Genotoxicity was tested using the comet assay. PFOS was not genotoxic on SHE cells, but it induced cell transformation at non cytotoxic concentrations 0,37 and 3,7 µM (p<=0,01). These concentrations coincided with serum PFOS concentrations measured in occupationally exposed workers. An increased expression of PPARs was registered after 7 days. The ppar-beta/gamma mRNA appeared to increase rapidly (24 hours after PFOS treatment) at concentrations closely related to cell transformation (p<=0,05). PFOA was inactive alone, but induced cell transformation of SHE cells pre-initiated with benzo(a)pyrene (BaP). Therefore PFOA was shown to act as a tumor promoter and a non genotoxic carcinogen at a large range of concentrations (3,7 x 10-4 à 37 µM). This range of concentrations covered seric concentrations in non-occupationally exposed and occupationally exposed populations. PFBS was negative alone and on BaP-pretreated SHE cells. For this reason, its use as a substitute for PFOS appears to be justified. To conclude, the cell transforming potenty of PFOS and PFOA denotes in vitro carcinogenic potential. Consequently, the hypothesis of their implication in human cancer recorded in occupationally exposed populations cannot be ruled out