Une résidence à long terme de lymphocytes T (LTs) au sein de la plupart des tissus non lymphoïdes a été récemment décrite, notamment à la suite d’infections. Ces cellules confèreraient à l’hôte une meilleure protection en cas de réinfection. À l'aide de deux approches expérimentales différentes, l'injection d'anticorps bloquant l’entrée des LTs dans les ganglions lymphatiques (LNs) et la génération de parabioses par chirurgie, nous avons pu mettre en évidence, à l’état basal, la résidence d’une proportion significative des LTs αβ mémoires CD4+, des LTs αβ régulateurs CD4+ et d’une sous-population des LTs γδ dans les organes lymphoïdes secondaires. Les LTs CD4+ régulateurs et mémoires résidents ont en commun de nombreuses caractéristiques phénotypiques et fonctionnelles, et partagent avec leurs homologues issus de tissus non lymphoïdes une signature transcriptionnelle commune de résidence. Les LTs γδ résidents, quant à eux, arborent des caractéristiques phénotypiques et fonctionnelles proches de celles des cellules du système immunitaire inné. Si le microbiote semble jouer un rôle important dans la résidence des LTs αβ CD4+ des plaques de Peyer (PPs), son rôle ne semble pas être prépondérant dans la résidence de ces cellules au sein des LNs. Comme dans de nombreux tissus non lymphoïdes, la sous-expression de S1PR1 pourrait en partie expliquer la résidence des LTs αβ CD4+. Par contre, les LTs γδ seraient, eux, retenus dans les tissus lymphoïdes de par des interactions étroites avec les macrophages. Enfin, la résidence des LTs αβ augmente avec l'âge au point que la majorité des LTs CD4+ régulateurs et mémoires des LNs et des PPs sont en fait résidents chez des souris âgées. Nos résultats montrent que la résidence des cellules T n'est pas seulement une caractéristique des tissus non lymphoïdes mais qu’elle peut être étendue aux organes lymphoïdes secondaires. Le rôle respectif de ces différentes populations de LTs devra être exploré. / In the last decade, numerous data have demonstrated the existence of T cells residing in non-lymphoid tissues, mostly after infectious diseases. These resident memory T cells may represent a first line of defense against pathogens at front-line sites of microbial exposure upon reinfection. Using two different experimental approaches such as the injection of integrin-neutralizing antibodies that inhibits the entry of circulating lymphocytes into lymph nodes and long-term parabiosis experiments, we have highlighted the long-term residence of a substantial proportion of regulatory and memory CD4 αβ T cells and γδ T cells within the secondary lymphoid organs of specific pathogen free mice. Resident γδ T cells display innate-like characteristics. Lymph node-resident regulatory and memory CD4 αβ T cells share many phenotypic and functional characteristics, including a core transcriptional profile, with their cell-counterparts from non-lymphoid tissues. Microbiota plays an important role in αβ T-cell residence in Peyer’s patches but only a small one if any in lymph nodes. Like in many non-lymphoid tissues, S1PR1 down-regulation may account forαβ T-cell residency within secondary lymphoid organs although other mechanisms may account for this especially in the case of lymph node memory CD4 T cells. Specific in vivo cell-depletion strategies have allowed us to demonstrate that macrophages are the main actors involved in the long-term retention of γδ T cells in secondary lymphoid organs. Strikingly, T-cell residence increases with age to the point that the majority of regulatory and memory CD4 αβ T cells from LNs and Peyer’s patches are in fact resident T cells in old mice. Altogether, our results show that T-cell residence is not only a hallmark of non-lymphoid tissues but can be extended to secondary lymphoid organs.

La détection de lymphocytes T (LT) CD8+ infiltrant les tumeurs (TIL), est généralement associée à un bon pronostic chez des patients atteints du cancer. A l’inverse, l'infiltration des tumeurs par des LT CD4+ régulateurs (Treg), est quant à elle, souvent corrélée à un mauvais pronostic. Plusieurs vaccins « thérapeutiques » capables d’induire des réponses T CD8+ spécifiques d’antigènes tumoraux ont été développés. Cependant, à ce jour, les résultats cliniques obtenus par ces vaccins restent décevants. Dans un premier travail, nous avons développé puis testé un vaccin thérapeutique composé de trois longs peptides synthétiques (LSP) dérivés de la protéine survivine (SVX). La survivine est une protéine surexprimée dans la majorité des cancers humains, mais absente dans les tissus adultes sains, ce qui fait d’elle une cible thérapeutique privilégiée pour les vaccins anti-tumoraux. Nous avons démontré l'efficacité thérapeutique élevée du vaccin SVX contre diverses tumeurs murines. Ceci a été associé à l'induction de réponses T spécifiques de la survivine, un prolongement de la survie et la génération de réponses mémoires antitumorales. De plus, SVX a induit à la fois des LT CD8+ cytotoxiques spécifiques et LT CD4+ auxiliaires de type 1 multifonctionnelles, dans la rate et au sein des tumeurs. Il a aussi induit une diminution des Treg, favorisant ainsi une réponse immunitaire très efficace. Enfin, une étude préliminaire menée chez des patients atteints de différents types de cancers, nous a révélé la présence de taux élevés de précurseurs spontanés de LT spécifiques du vaccin SVX. Ces résultats suggèrent que SVX pourrait potentiellement stimuler l'activation de ces précurseurs spécifiques. Ces résultats constituent une preuve de concept pour amener ce vaccin comme un produit de première génération en essai clinique chez l’homme. Dans le but d’étudier plus en détails la cinétique des réponses immunitaires T spécifiques, associées aux vaccins LSP, nous avons étudié dans un second travail, l’efficacité d’un vaccin LSP dérivé de la protéine Ovalbumine (OVA). Nous avons montré dans plusieurs modèles de tumeurs murines, que la combinaison du vaccin LSP-OVA à un adjuvant approprié, induisait une forte régression de la croissance tumorale, l’expansion des cellules spécifiques T CD4+ et T CD8+ dans les organes lymphoïdes, ainsi que leur migration vers les tumeurs. De plus, le vaccin a induit des cellules T spécifiques fonctionnelles, comme le témoignent les niveaux élevés de cytokines cytotoxiques mesurées. De manière intéressante, le vaccin n’a pas induit de Treg spécifiques d’OVA ou de Treg polyclonaux et ce, malgré la présence de la tumeur. Enfin, lorsque LSP-OVA ne parvenait pas à induire une régression complète de la tumeur, celle-ci était infiltrée par des TIL CD4+ conventionnels et CD8+ exprimant fortement les récepteurs inhibiteurs (PD-1, TIM-3 et TIGIT). Nos résultats suggèrent que pour optimiser ce vaccin LSP, une association à des anticorps bloquant un ou plusieurs de ces récepteurs inhibiteurs, devrait être envisagée. / The presence of tumor-infiltrating CD8+ T lymphocytes (TIL) is generally associated with a good prognosis in cancer patients. Conversely, the infiltration of tumors by CD4+ regulators T cells (Treg), is often associated with poor prognosis. Several "therapeutic" vaccines able to induce tumor-specific CD8+ T cell responses have been developed. However, to date, the clinical results of these vaccines remain insufficient. In a first work, we developed and analyzed the immunogenicity and therapeutic efficacy of a new survivin vaccine (SVX) composed of three long synthetic peptides (LSP) containing several CD4 and CD8 T-cell epitopes. Survivin is over-expressed by most human cancers, but absent in healthy adult tissues, making it an interesting therapeutic target for cancer vaccines. We demonstrated the high therapeutic efficacy of SVX vaccine against various established murine tumor models, associated with its capacity to generate both specific cytotoxic CD8+ and multifunctional Th1 CD4+ T-cell responses but also effective memory T-cell responses for long-term protection against relapses. Treatment with SVX vaccine was also found to strongly increase the tumor infiltration of both CD4+ and CD8+ T cells over Treg cells therefore tipping the balance toward a highly efficient immune response. Finally, a preliminary study in patients with different types of cancer revealed the presence of high levels of SVX-specific spontaneous T-cell precursors. This suggests that SVX can potentially stimulate the activation of these specific precursors. Altogether, our results strongly suggest that SVX is a promising cancer vaccine and warrants its further clinical development. In order to study the kinetics of tumor-specific immune responses associated with LSP vaccines, we studied the efficacy of a LSP vaccine derived from the Ovalbumin (OVA) protein. We showed in two tumor models that the combination of LSP-OVA with a suitable adjuvant induced a strong tumor regression, an important expansion of both OVA-specific CD4+ and CD8+ T cells in the lymphoid organs, as well as their migration to the tumor. In addition, the vaccine induced functional specific T cells, as shown by the high levels of cytotoxic cytokines. Interestingly, the vaccine did not induce either OVA-specific or polyclonal Treg, despite the presence of the tumor. Finally, when LSP-OVA failed to induce a complete depletion of the tumor, we observed an important expression of inhibitory receptors (PD-1, TIM-3 and TIGIT) on conventional CD4+ and CD8+ TIL. Our results suggest that to optimize this LSP vaccine, a combination with one or more immune checkpoint blockade agents should be considered.