No description available.

No description available.

No description available.

Η θεραπεία με λεβοθυροξίνη (LT4) έχει στενό θεραπευτικό παράθυρο. Απόκλιση δοσολογίας μπορεί να οδηγήσει σε υπό-θεραπεία ή σε τοξικότητα. Οι δόσεις υποκατάστασης ή καταστολής λεβοθυροξίνης εξαρτώνται τόσο από την απορρόφηση της λεβοθυροξίνης, όσο και από την άλιπη μάζα σώματος. Όσον αφορά τις θέσεις απορρόφησής της από το γαστρεντερικό σωλήνα, οι γνώσεις μας προέρχονται από περιορισμένες μελέτες χορήγησης ραδιοσημασμένης θυροξίνης. Σκοπός της παρούσης εργασίας ήταν να καθορίσει τις φαρμακοκινητικές παραμέτρους της LT4 σε άτομα με νοσογόνο παχυσαρκία, να συγκρίνει αυτές με τις αντίστοιχες νορμοβαρών ατόμων και να μελετήσει τις θέσεις απορρόφησης της λεβοθυροξίνης στο γαστρεντερικό σωλήνα εκμεταλλευόμενοι το πλεονέκτημα των βαριατρικών επεμβάσεων στους ασθενείς με κλινικά σοβαρή παχυσαρκία, στις οποίες αφαιρείται άλλοτε άλλο τμήμα του γαστρεντερικού σωλήνα. Μέθοδος. Μελετήσαμε 62 ευθυρεοειδικά άτομα με αρνητικά αντισώματα κατά της θυρεοειδικής υπεροξειδάσης, 38 ασθενείς με νοσογόνο παχυσαρκία (ομάδα SOS) και 24 υγιείς εθελοντές (ομάδα αναφοράς). Οι 32 ασθενείς από την ομάδα SOS, υπεβλήθησαν σε επιμήκη γαστρεκτομή (10 άτομα), σε γαστρική παράκαμψη κατά Roux-en-Y (7 άτομα) και σε χολοπαγκρεατική εκτροπή με δημιουργία μακρών ελίκων (15 άτομα). Σε όλα τα άτομα χορηγήθηκε από το στόμα διάλυμα 600mcg νατριούχου λεβοθυροξίνης, μετά από ολονύκτια νηστεία, και μετρήθηκαν οι τιμές των Τ4 και T3 του πλάσματος στους χρόνους 0, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3 και 4 ώρες μετά τη χορήγηση του διαλύματος. Η ίδια διαδικασία ακολουθήθηκε και 35 ημέρες μετά το χειρουργείο. Αποτελέσματα. Οι φαρμακοκινητικές παραμέτροι Επιφάνεια Κάτω από την Καμπύλη και Μέγιστη Συγκέντρωση της Τ4 ήταν χαμηλότερες μετά τη χορήγηση του διαλύματος LT4 (p<0,01 και p<0,05), ενώ ο Χρόνος Μέγιστης Συγκέντρωσης της Τ4 μεγαλύτερος στην ομάδα SOS σε σύγκριση με την ομάδα των νορμοβαρών (p<0,01). Μετεγχειρητικά στην ομάδα που υπεβλήθη σε επιμήκη γαστρεκτομή, η ΕΚΚ της Τ4 ήταν μεγαλύτερη (p<0,01), ενώ η ΜΣ και ο ΧΜΣ ήταν παρόμοιοι πριν το χειρουργείο και 35 ημέρες μετά το χειρουργείο. Στην ομάδα που υπεβλήθη σε γαστρική παράκαμψη κατά Roux-en-Y, μετεγχειρητικά η ΕΚΚ, η ΜΣ και ο ΧΜΣ της Τ4 ήταν παρόμοια. Στην ομάδα που υπεβλήθη σε χολοπαγκρεατική εκτροπή και δημιουργία μακρών ελίκων, η ΕΚΚ και η ΜΣ της Τ4 ήταν μεγαλύτερες μετεγχειρητικά (p<0,001), ενώ ο ΧΜΣ ήταν παρόμοιος. Συμπεράσματα. Άτομα με νοσογόνο παχυσαρκία πιθανώς να χρειάζονται μεγαλύτερες δόσεις καταστολής ή υποκατάστασης με LT4 σε σχέση με νορμοβαρή άτομα εξαιτίας, εκτός των άλλων παραγόντων, επηρεασμένων φαρμακοκινητικών παραμέτρων της λεβοθυροξίνης.. Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι της απορρόφησης της λεβοθυροξίνης είναι βελτιωμένες μετά από βαριατρική επέμβαση. Η λεβοθυροξίνη απορροφάται κύρια από το απώτερο τμήμα της νήστιδας και από τον ειλεό, ενώ το στομάχι και το δωδεκαδάκτυλο δεν εμπλέκονται άμεσα στην απορρόφηση της λεβοθυροξίνης. / Levothyroxine (LT4) has a narrow therapeutic window so that slightly changes in the treatment dose could have significant clinical consequences. Suppressive or replacement doses of LT4 are affected by the rate and extend of the active ingredient absorbed, as well as by the lean body mass. Concerning the absorption sites of levothyroxine, the data are limited and our knowledge based on studies of radio isotopic thyroxine in intestinal tract. Aim of this study was to determine the pharmacokinetic parameter of LT4 in severely obese individuals, compare them with similar data in lean control subjects, as well as to study the consequences of bariatric surgery on the pharmacokinetic parameters of LT4 and to identify the parts of the gastrointestinal tract implicated in its absorption. Method. We studied 62 euthyroid subjects, who had negative tests for anti-thyroid peroxidase antibodies. Thirty eight of these were severely obese but otherwise healthy (SOS-group). Twenty four were healthy controls subjects (control group). Thirty two subjects of the SOS group, underwent sleeve gastrectomy (SG; n=10); Roux-en-Y gastric bypass (RYGBP;n=7) or biliopancreatic diversion with gastric bypass and long limbs (BPD-LL;n=15). Subjects received 600mcg oral solution of sodium LT4 after an overnight fast. Serum T4 and T3 were measured 0; 0.5; 1; 1.5; 2; 2.5; 3 and 4 hours after LT4 administration. The same procedure was repeated 35 days after surgery. Results. The Area Under the Curve (AUC) and the peak plasma Concentration (Cmax) of T4 after LT4 administration were lower; whereas the Time to reach Cmax (Tmax) from the baseline was higher in the SOS than in the control group. Following surgery; in the SG group; the mean AUC was higher (p<0.01); whereas Cmax and Tmax were similar to pre surgery. In the RYGBP group; mean AUC; Cmax und Tmax were similar. In the BPD-LL group; mean AUC and Cmax were higher 35 days after surgery than before (p<0.001); whereas Tmax was similar. Conclusions. Severely obese individuals may need higher LT4 suppressive or replacement doses than normal weight individuals due, among other factors, impaired LT4 pharmacokinetic parameters. The pharmacokinetic parameters of LT4 absorption are improved following bariatric procedures that result in malabsorption.T4 is absorbed primarily from lower part of the jejunum and from the ileum, whereas stomach and duodenum are not involved directly in the absorption of LT4.

L’irinotecan est un agent anticancéreux majeur utilisé dans le traitement du cancer du côlon où il agit à la fois comme un agent causant des dommages à l’ADN et un inhibiteur de l’angiogenèse. L’activité de l’irinotécan dans les cancers colorectaux est limitée par le développement d’une résistance acquise au médicament. Le but de ce travail est de caractériser l’influence d’une exposition prolongée à l’irinotécan sur la biologie des cellules cancéreuses colorectales in vivo et in vitro. Résultats majeurs : Nous avons exposé les cellules de cancer colorectal, HT-29 (LOH) et HCT-116 (MSI), au SN-38 (le métabolite actif de l'irinotécan) pendant un an. Ceci a permis de sélectionner des cellules résistances à l’irinotécan et ceci de manière stable. Une caractérisation plus approfondie a révélé que la résistance acquise à l’irinotécan était accompagnée d’altérations multiples, y compris la diminution de la formation de complexes clivables et de cassures double brins. Nos études ont montré des changements inattendus dans la distribution du cycle cellulaire et la vitesse de croissance des deux lignées résistantes. La pertinence in vivo de nos modèles cellulaires a ensuite été confirmée dans des modèles de xénogreffe.D’autres résultats basé sur l’inhibition de l’angiogenèse montrent que l'exposition prolongée à l’irinotécan est accompagnée d’une modification majeure de la voie HIF, VEGF / VEGFR dans les cellules tumorales. Ces travaux ont permis d’identifier des modifications biologiques dans les cellules résistantes susceptibles de les rendre plus résistantes ou sensibles à d’autres classes d’agents anticancéreux afin de proposer de nouvelles combinaisons thérapeutiques.Ce travail est financé par l’Institut National du Cancer / Colorectal cancer (CRC) is one of the most common tumors and a leading cause of cancer death worldwide. Until recently, fluorouracil in combination with leucovorin was the only effective systemic treatment for CRC. During the last few years, four new treatments have been approved for advanced CRC including the topoisomerase I (topo I) inhibitor irinotecan, the epidermal growth factor receptor (EGFR)-directed monoclonal antibody cetuximab and the vascular endothelial growth factor (VEGF)-directed monoclonal antibody bevacizumab. Unfortunetly their clinical activity is often limited by the development of resistance. Several lines of experimental evidence suggest a functional interaction between topo I and EGFR. Furthermore, topo I can regulate hypoxia-inducible factor 1 alpha (HIF-1alpha), a key regulator of cellular response to hypoxia, leading to VEGF production.We propose to study the EGFR-signaling pathway on the cellular response to cytotoxic agents with the topo I inhibitor irinotecan/SN-38 as model.Resistant cells were obtained by culturing HT-29 and HCT-116 cells in increasing concentrations of irinotecan. After obtaining, their drug resistance was 5 to 25 times increased compared to the parental cells. We first showed that the proliferation of the two resistant cell lines was slower than the sensitive ones. We were able to confirm it with different in vitro and in vivo experiment. It is interesting to notice that topo I expression was unchanged in our resistant cell lines. We then demonstrated that the resistant cells are less affected by the formation of DNA strand breaks (led by SN38) than the sensitive ones. Moreover, the EGFR expression is increased in the resistant cell lines. We also shown by western blot and ELISA that resistance development comes along with an increase of VEGF.Our data should provide important clues on the irinotecan acquired resistant cells and should help to set up new combinations for colorecal cancer treatment.