Les expositions au plomb décroissent mais demeurent une préoccupation de santé publique, du fait de l'accumulation de preuves sur les effets à faible dose. La prévention primaire est primordiale pour ces plombémies en dessous du seuil d'intervention de 100 µg/L. Néanmoins, à ce jour en France, leurs déterminants environnementaux et leurs impacts ne sont pas documentés. L'objectif de cette thèse est d'estimer la contribution de l'environnement résidentiel à l'exposition au plomb des enfants de 6 mois à 6 ans en France. Le travail se fonde sur l'analyse de données d'exposition représentatives des enfants âgés de 6 mois à 6 ans, à la fois dans le sang (contenu en plomb) des enfants et leur environnement résidentiel (plomb dans l'eau, le sol, les poussières). L'analyse s'est basée sur 1) la comparaison des signatures isotopiques du plomb pour identifier les sources d'exposition 2) un modèle de régression entre les concentrations sanguines et environnementales. L'analyse a montré une exposition multi-source dans l'habitat, avec une importance, au niveau populationnel, des expositions fréquentes aux faibles concentrations, notamment dans les poussières. Cela renforce le besoin de mesures de prévention générales pour réduire encore les faibles expositions. Pour les expositions les plus fortes, l'impact potentiel de concentrations maximales admissibles a été évalué / Exposure to lead decreased drastically in last decades. However, it remains a public health concern, due to the accumulation of evidence on the adverse health effects at low doses. Primary prevention is considered crucial for these blood lead levels below the action level of 100 µg/L. To date in France, environmental determinants of moderate blood lead levels and their impacts are not documented. The objective of this thesis is to estimate the contribution of residential sources to lead exposure for children 6 months to 6 years in France. This work is based on the analysis of exposure data representative of children aged from 6 months to 6 years, both in children's blood (lead content) and their residential environment (lead in water, soil and dust). The analysis was based on 1) the comparison of isotopic signatures of lead to identify exposure sources 2) a regression model between blood and environmental lead concentrations. The analysis showed a multi-source residential exposure, with great impact of exposures to low environmental lead concentrations at a population-level, particularly in dust. This reinforces the need for general preventive measures to further reduce low exposures. For the highest exposures, the potential impact of hypothetical standard concentrations was evaluated

Η συνεισφορά των πρωτεϊνικών θειολών στη διαμόρφωση της θειολικής οξειδοαναγωγικής κατάστασης είναι πολύ σημαντική και αλλαγές της τελευταίας μπορεί να επιφέρουν καθοριστικές μεταβολές στη κυτταρική λειτουργία. Στόχος της παρούσας μελέτης είναι η βελτίωση προηγούμενων μεθόδων ποσοτικοποίησης των πρωτεϊνικών θειολών με τη χρήση νέων αντιδραστηρίων αναγωγής δισουλφιδικών δεσμών και ανίχνευσης -SH ομάδων. Σχεδιάστηκε μια νέα φωτομετρική μέθοδος προς την κατεύθυνση της ακριβούς ποσοτικοποίησης των πρωτεϊνικών θειολών PSH, PSSP και PSSNP. Ο νέος αναγωγικός πάραγοντας που αναδείχθηκε είναι το tributylphosphine (TBP) και το νέο αντιδραστήριο- ανιχνευτής ελεύθερων -SH ομάδων, το DPS ή 4- Aldrithiol. / The protein thiols contribution in the regulation of the thiol redox status is very important and changes in the last can produce serious cell disfunction. The purpose of this study was the improvement of precedent protein thiol quantification methods using new reagents of disulfide bonds reductants and –SH group tracers. A new photometric method has been planned leading to the exact quantification of protein thiol compounds such as PSH, PSSP and PSSNP. The new reductant used is tributylphosphine (TBP) and the new free -SH tracer reagent is DPS or 4- Aldrithiol.

- / -

- / -

L'environnement s'est considérablement transformé au cours des dernières décennies sous l'effet du développement économique. Ces transformations se sont accompagnées d'effets positifs, mais aussi négatifs car l'homme se trouve exposé à un grand nombre de substances chimiques dont certaines présentent des risques pour sa santé. La dégradation de l'environnement et ses conséquences néfastes sur la santé ont fait prendre conscience progressivement aux décideurs publics de la nécessité de s'engager dans un développement durable reposant sur un modèle de croissance économiquement soutenable. Dans ce contexte, l'élaboration de politiques de prévention en santé environnementale repose sur une approche globale mobilisant différentes disciplines scientifiques allant de la toxicologie aux sciences sociales en passant par les sciences de l?ingénieur et l'écologie environnementale. En France, les politiques publiques de prévention mobilisent encore peu l'approche économique comme outil d'aide à la décision. Or la contribution de cette approche est indéniable : elle peut, notamment, mesurer la réduction du bien-être social liée aux effets des expositions sur la santé. L'évaluation économique peut permettre, entre autres, de faire révéler aux agents leur consentement à payer pour éviter une réduction de leur état de santé ou de leur bien-être, en donnant une valeur monétaire à ces externalités. Outre le fait d'aider à la décision, elle apporte aussi des éléments utiles et nécessaires au débat public. Dans cette thèse, nous avons retenu l'Impact Pathway Analysis (IPA) comme méthode d?évaluation parce qu'elle analyse un risque environnemental donné en définissant précisément sa nature, son ampleur et les probabilités qui le caractérisent et elle intègre ensuite l'évaluation économique afin de mesurer l'impact monétaire de la réduction du risque sur la santé. Cette thèse s'appuie sur deux exemples des conséquences de la pollution environnementale sur la santé des enfants, les cas du plomb et du mercure, et cherche à mettre en évidence le bien-fondé de l'intégration de l'évaluation économique dans les processus de décision publique. L'exposition au plomb et l'exposition au mercure altèrent la santé des enfants et provoquent des effets indésirables graves, tels que des troubles cognitifs et comportementaux. L'impact économique de l'exposition de la population infantile française à ces deux polluants et de sa réduction a été évalué par l'Analyse Coût Bénéfice (ACB) qui permet de rapprocher l'objectif à atteindre de l'optimisation des coûts. Les premiers résultats de l'évaluation montrent que des politiques publiques axées sur la réduction de l'exposition à ces polluants permettraient de réaliser des bénéfices monétaires de plusieurs milliards d'Euros par année comme le montrent les deux articles présentés 1,2. Ces bénéfices incluent une réduction des dépenses médicales futures et de la charge d'une éducation spécialisée des enfants en bas âge, et surtout l'augmentation de la productivité de ces derniers au cours de leur vie d'adulte. L'évaluation des coûts d'investissements dans des programmes de réduction des émissions des polluants est utile au décideur public afin qu'il puisse mettre en balance les coûts des interventions et le bénéfice de cette réduction. Différentes interventions pour réduire les émissions et/ou les expositions sont possibles : "réglementation - permis d'émission - information" et ont des coûts et des efficacités différents. Un troisième papier fait apparaître des bénéfices nets négatifs dans le cas des changements des canalisations d'eau contenant du plomb. Dans un contexte d'allocation de ressources rares, la recherche de l'efficience d'une politique publique nécessite de s'interroger sur le retour sur investissements, ce que permet l'évaluation économique / The environment has changed considerably in recent decades due to economic development. These changes have been accompanied by positive effects but also negative because people are exposed to many chemicals, some of which pose health risks. The environmental degradation and its adverse health effects have gradually led policy makers to become aware of the need to engage in development based on an economically sustainable growth model. In this context, prevention policies in environmental health I should be based on a comprehensive approach mobilizing various scientific fields, from toxicology to social sciences through engineering and environmental ecology. In France, public policies hardly use the economic approach as a tool for decision support. Now, the contribution of this approach is undeniable: it may, in particular, measure the reduction of social welfare associated with the health effects of exposure. Economic evaluation can help economic agents disclose their willingness to pay in order to avoid a degradation of their health or welfare, by giving a monetary value on these externalities. In addition to helping decision, it also provides useful and necessary items for public discussion. In this thesis, we selected the Impact Pathway Analysis (IPA) as an assessment method because it precisely defines the nature, magnitude and probability of a given environmental hazard and integrates the economic assessment to measure the monetary impact of reducing risk. This thesis is based on two examples of the effects of environmental pollution on children's health, the cases of lead and mercury, and seeks to highlight the validity of integrating economic evaluation in the process of public decision. Exposure to lead and mercury affects the health of children and may cause serious side effects, such as cognitive and behavioral disorders. The objective of this thesis is to evaluate the economic impact of the exposure of the French child population to these pollutants, and to highlight the costs and benefits of measures that would reduce the risks. To do this, we selected the Cost Benefit Analysis (CBA), which encompasses a cost optimization assessment. The first results of the evaluation show that public policy focused on reducing exposure to these pollutants would achieve monetary benefits of several billion Euros per year as shown by the two first papers presented in the thesis1.2. These benefits include a reduction in future medical expenses and of the burden of special education of young children, and mainly increased productivity of the latter during their adult life. Assessing the costs of investments in programs to reduce emissions of pollutants is useful for public decision so that costs of intervention and the benefit of this reduction can be weighed. Different interventions are possible to reduce emissions and / or exposures: "regulation - emission permits - information" and have different costs and efficiencies. A third paper shows net negative benefits in the case of removal of water pipes containing lead. In a context of allocating scarce resources, the pursuit of efficiency in public policy requires to consider the return on investment, which is allowed by economic evaluation. Following the empirical work in the three articles, the general discussion comes back on contributions, limits and prospects of integration in the economic evaluation of prevention policies and environmental risks of their neurotoxic effects on the health of children

Το περιβάλλον διαθέτει πλούτο παραγόντων, οι οποίοι επηρεάζουν με θετικό ή αρνητικό τρόπο την ανάπτυξη και τη λειτουργία των οργανισμών. Μεταξύ των μετάλλων, ο μόλυβδος (Pb) θεωρείται ο σημαντικότερος νευροτοξικός περιβαλλοντικός παράγοντας, με τις κυριότερες αρνητικές επιδράσεις του να αφορούν νεαρούς οργανισμούς ή οργανισμούς που βρίσκονται στα πρώτα στάδια ανάπτυξης. Το περιβάλλον, ωστόσο, διαθέτει και πολλούς παράγοντες οι οποίοι δύνανται να χρησιμοποιηθούν για τις ευεργετικές τους ιδιότητες. Τα τελευταία χρόνια το επιστημονικό ενδιαφέρον έχει στραφεί στην εξεύρεση φυτών και φυτικών συστατικών που θα μπορούσαν να δρουν ενάντια της νευροτοξικής δράσης των μετάλλων. Η ελληνική χλωρίδα είναι πλούσια σε κοινά και ενδημικά φυτά που διαθέτουν νευροπροστατευτικές ιδιότητες. Ο σκοπός της εργασίας ήταν η διερεύνηση της πιθανής συσσώρευσης του μολύβδου στον ολικό εγκέφαλο (-παρεγκεφαλίδα) ενήλικων μυών και της πιθανής επαγωγής νευροτοξικών δράσεων, εστιάζοντας στη διεργασία μνήμη/μάθηση και την ενεργότητα του ενζύμου ακετυλοχολινεστεράση, ύστερα από χορήγηση διαλύματος μολύβδου (500 ppm) για διάστημα 4 εβδομάδων. Επιπλέον, διερευνήθηκε η πολυφαινολική σύσταση και η πιθανή προστατευτική δράση ενάντια στο μέταλλο των αφεψημάτων δυο φυτών της ελληνικής χλωρίδας, του κοινού Rosmarinus officinalis (δενδρολίβανο) και του υπενδημικού Hypericum vesiculosum, ύστερα από χορήγηση των αφεψημάτων σε ενήλικους μύες, καθώς και μετά από συγχορήγησή τους με το μόλυβδο για χρονικό διάστημα 4 εβδομάδων. To Η. vesiculosum δεν έχει μελετηθεί ποτέ ξανά ως προς τη σύσταση και τις ιδιότητές του. Τα αποτελέσματά μας υποδεικνύουν ότι και τα δυο αφεψήματα έχουν πλούσιο πολυφαινολικό περιεχόμενο, και ιδιαιτέρως το H. vesiculosum που υπερισχύει του δενδρολίβανου. Επιπλέον, με τη χρήση δυο φασματομετρικών μεθόδων (Φασματομετρία Ατομικής Απορρόφησης/AAS, Φασματομετρία Μάζας με Πηγή Επαγωγικά Συζευγμένου Πλάσματος/ICP-MS) αποδείχτηκε ότι ο Pb συσσωρεύεται στον εγκέφαλο ενήλικων μυών και αυτή η συσσώρευση δεν επηρεάζεται σε σημαντικό βαθμό από την συγχορήγηση των δυο αφεψημάτων με το μέταλλο. Ακόμα, η μελέτη της μνήμης και της μάθησης με τη χρήση της δοκιμασίας της Παθητικής Αποφυγής και η μελέτη της ενεργότητας της AChE στον ολικό εγκέφαλο (-παρεγκεφαλίδα) και στην παρεγκεφαλίδα [SS (διαλυτό σε άλας) κλάσμα που περιέχει κυρίως την G1 ισομορφή της AChE και DS (διαλυτό σε απορρυπαντικό κλάσμα) που περιέχει κυρίως την G4 ισομορφή της AChE, η οποία είναι πολύ σημαντική για το νευρικό σύστημα] απέδειξε ότι (α) ο μόλυβδος ασκεί τις νευροτοξικές του επιδράσεις προκαλώντας γνωστικές βλάβες και δυσλειτουργία του χολινεργικού συστήματος. Η ελάττωση της ενεργότητας της AChE μπορεί να οφείλεται στην αποικοδόμηση των χολινεργικών νευρώνων του ιππόκαμπου και της παρεγκεφαλίδας. (β) Τα δυο αφεψήματα αναστέλλουν την AChE με το δενδρολίβανο να είναι πιο αποδοτικό ακολουθώντας ιστοειδική δράση. Η διαδικασία της μνήμης/μάθησης δε φάνηκε να επηρεάζεται από τα δυο αφεψήματα αν και το δενδρολίβανο έδειξε ένα θετικό αποτέλεσμα που δεν ήταν στατιστικά σημαντικό. (γ) Η συγχορήγηση καθενός από τα αφεψήματα με το διάλυμα του Pb προκάλεσε σημαντικές αλλαγές στην ενεργότητα της AChE (ειδικά στο DS κλάσμα) και το R. officinalis ήταν περισσότερο αποτελεσματικό από το H. vesiculosum. Ολοκληρώνοντας, η συγχορήγηση υποδεικνύει ότι και τα δυο αφεψήματα επηρέασαν με παρόμοιο θετικό τρόπο τη γνωστική λειτουργία σε σχέση με τη δυσλειτουργία που είχε προκαλέσει ο Pb. / There are many environmental factors that can affect positively or negatively both the development and the functions of organisms. Among heavy metals, lead (Pb) is considered to be the most neurotoxic environmental factor, which exerts its negative effects especially in young or developmental organisms. However, there are many environmentally-based factors that could be used for their beneficial properties. In recent years, scientists have turned their interest to the discovery of plants and phenols that could protect the neural system against the neurotoxic effects of heavy metals. Hellenic flora is very rich in common and endemic plants with possible neuroprotective properties. The aim of the present study was to investigate the possible accumulation of lead in adult mice brain and the induction of neurotoxic effects, with emphasis on learning/memory process and acetylcholinesterase (AChE) activity, after the consumption of a lead solution (500 ppm), for 4 weeks. Furthermore, we investigated the polyphenolic content and the possible neuroprotective effects of two beverages (2%w/v), one of the common Rosmarinus officinalis (rosemary) and one of the endemic Hypericum vesiculosum, against metal’s toxicity after consumption/coadministration of each beverage with the lead solution, for 4 weeks. H. vesiculosum has never been studied before for its phenolic content, nor for its biological actions. Our results showed that the two beverages are rich in polyphenols, with H. vesiculosum been richer than R. officinalis. Moreover, the use of two spectrometric methods (Atomic Absorption Spectrometry/AAS, Inductively Coupled Plasma-Mass Spectrometry/ICP-MS) indicated that lead accumulates in adult mice brain, which was not affected after its co-administration with each beverage. Furthermore, the study of cognitive function, as assessed by Passive Avoidance test and determination of AChE activity in whole mice brain and cerebellum, [SS (salt soluble) fraction which contains the G1 isoform of AChE; and DS (detergent soluble) fraction which contains the G4 isoform of AChE that is very important for the neural system], demonstrated that: (a) lead exerts its neurotoxic effects by causing learning and memory deficits and dysfunction of the cholinergic system. The decrease of AChE activity may be due to the degeneration of the cholinergic neurons in the hippocampus and cerebellum; (b) Both beverages inhibit AChE activity, with rosemary being more effective and tissue-specific, while no effect was observed on learning/memory, after consumption of the two beverages. Only rosemary showed a positive effect that wasn’t, however, statically important; (c) The co-administration of each beverage with the lead solution caused important changes in AChE activity (especially in the G4 isoform), and R. officinalis was more effective than H. vesiculosum. Both beverages showed similar protective effects against Pb-induced cognitive dysfunctions in mice.

Parce qu'ils présentent des propriétés remarquables par rapport à leurs équivalents massifs, les nanomatériaux occupent une place de plus en plus importante dans l'industrie et en médecine. Leur essor rapide a généré de nombreuses craintes dans l'opinion publique notamment au regard de certaines méconnaissances liées à leur toxicité. Notre projet vise l'utilisation du séléniure de cadmium (CdSe) comme matériau modèle afin d'établir une corrélation entre la structure chimique des nanoparticules, leur réactivité de surface, leur (photo)stabilité et leur toxicité. Des quantum dots (QDs) CdSe et alliages CdSe(S) ont été préparés en milieu aqueux à 100°C ou par voie hydrothermale de manière à ne différer que par leur structure chimique de coeur (alliage ternaire vs semi-conducteur binaire) alors que d'autres paramètres comme la taille, la charge ou la nature du ligand de surface, ont été maintenus constants. Des études de cytotoxicité menées sur Escherichia coli ont montré que la libération de Cd2+ jouait un rôle important dans la toxicité pour les deux QDs. Nos résultats ont également mis en évidence que les QDs CdSe(S) alliés étaient plus stables et moins toxiques que les QDs CdSe. Sans négliger l'importance de la libération d'ion Cd2+ par les nanoparticules, une corrélation entre la stabilité et la production d'espèces réactives de l?oxygène (EROs) a montré que la toxicité était en partie dépendante de la photostabilité des QDs. Notre étude met en perspective une relation entre la réactivité, la stabilité du coeur des nanoparticules, et la toxicité photo-induite / Due to their unique properties compared to their bulk counterparts, nanomaterials have gained considerable attention, especially in industry and medicine. Their fast development has generated many public concerns, especially because of a lack of knowledge regarding their toxicity. Our project aims to use cadmium selenide (CdSe) as a model material in order to initiate a research aiming at establishing a correlation between the nanoparticles chemical structure, their surface reactivity, their stability and their toxicity. CdSe and alloyed CdSe(S) quantum dots (QDs) were prepared in aqueous phase either at 100°C or under hydrothermal conditions in order to differ solely by their core chemical structure (ternary alloy vs binary semiconductor), while other parameters such as the size, the surface charge or the surface ligand, have been kept constant. Cytotoxicity studies carried out on Escherichia coli have shown that release of Cd2+ played a key role in the toxicity for both QDs. However, alloyed CdSe(S) QDs were also found more stable and less toxic than CdSe nanocrystals. Without disregarding the importance of Cd2+ ions release by the nanoparticles, a correlation between the stability and the production of reactive oxygen species (ROS) showed that toxicity was dependent on QDs photostability. Our study highlights a relationship between the core reactivity, stability and the photo-induced toxicity QD nanoparticles

La formation de méthylmercure, la forme la plus toxique du mercure, est due à l’activité bactérienne anaérobie. Afin de connaître la contribution des compartiments microbiens (biofilms, eaux brutes, sédiments) dans la méthylation du mercure, nous avons évalué les vitesses de méthylation d’échantillons de mares de région tempérée (Lorraine) et subarctique (Québec, Canada). Si les bactéries des biofilms ne semblent pas plus méthylantes que d’autres, le sédiment apparait comme le compartiment le plus méthylant en lien avec la concentration en nutriments ainsi qu’avec la température. Ainsi, les changements climatiques actuels, en augmentant la température de l’eau et en favorisant l’activité biologique, peuvent faire de ces mares des sites préférentiels de la méthylation du mercure en milieu subarctique. Enfin, l’activité des biofilms a mené à la formation de rouille verte, un minéral capable de réduire HgII en mercure élémentaire, concurrençant ainsi la méthylation bactérienne / Monomethylmercury formation, the neurotoxic form of mercury, is mainly linked to anaerobic microbial activity. In order to assess the relative contribution of several microbial compartments (biofilms, raw water and sediment) we evaluated methylation of samples from ponds of temperate area (Lorraine, France) and from subarctic ponds (Nunavik, Quebec). Biofilms were not found to specifically promote mercury methylation, whereas sediment emerges as the main compartment involved in mercury methylation. The formation of methylmercury is positively linked to the temperature and to nutrients. Thus, by increasing the open water period, the water temperature and of the microbial activity, current climate changes may turn these ponds in preferential location for mercury methylation in the subarctic ecosystem. Finally, the reactivity of green rust, a mineral which can be produced by bacterial activity of environmental biofilms, may compete with mercury methylation by reducing HgII into Hg0