Σκοπός: Ο σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν να ερευνηθεί κατά πόσο η ανάσπαση του τμήματος ST και η θετικοποίηση του κύματος Τ στις Q – απαγωγές του ΗΚΓ κατά τη διάρκεια της δοκιμασίας κόπωσης πρό της εξόδου από το νοσοκομείο, μπορούν να συνεισφέρουν στη κλινική αντιμετώπιση των ασθενών με πρόσφατο έμφραγμα μυοκαρδίου. Εισαγωγή: Η κλινική σημασία αυτών των ΗΚΓ ευρημάτων παραμένει αμφισβητούμενη, παρά το γεγονός ότι σε αρκετές μελέτες σχετίζεται με την ύπαρξη μυοκαρδιακής βιωσιμότητας όπως και λειτουργικής αποκατάστασης μετά από επαναγγείωση. Από τη στιγμή που η επιλογή των ασθενών που συμμετέχουν σε κάθε μελέτη μπορεί να εξηγήσει τα διαφορετικά αποτελέσματα, η αξία αυτών των ευρημάτων στη τωρινή εποχή της θρομβόλυσης πρέπει να διευκρινισθεί. Μέθοδος: Στη μελέτη έλαβαν μέρος 101 ασθενείς, ηλικίας 58+11 έτη, με πρόσφατο, πρώτο, ανεπίπλεκτο Q – έμφραγμα μυοκαρδίου (εκ των οποίων 56% ήταν πρόσθια, 57% θρομβολυμένα με κλάσμα εξώθησης αριστεράς κοιλίας 43 + 7%). Οι ασθενείς προ της εξόδου από το νοσοκομείο υποβάλλονταν σε υπομεγίστη δοκιμασία κόπωσης. Ακολούθως, σε απουσία σοβαρής ισχαιμίας, διενεργείτο διαδοχικά μελέτη δυναμικής ηχοκαρδιογραφίας με χρήση δοβουταμίνης (DSE), σπινθηρογράφημα μυοκαρδίου με θάλλιο – 201 (201Tl-SPECT) και αγγειογραφία των στεφανιαίων αρτηριών. Αποτελέσματα: Οι ασθενείς με ανάσπαση του τμήματος ST στη μέγιστη κόπωση έχουν μεγαλύτερης έκτασης εμφράγματα (peak CPK 2351+1465 versus 1671+1132 U/L, p<0.05) και περισσότερο επηρεασμένη συστολική λειτουργία με κριτήριο τον αριθμό των μυοκαρδιακών τμημάτων με συμπεριφορά ουλώδους ιστού τόσο στη δυναμική ηχοκαρδιογραφία με χρήση δοβουταμίνης (p<0.05) όσο και στο σπινθηρογράφημα μυοκαρδίου με θάλλιο – 201 (p<0.01). Η επίπτωση βιωσιμότητας και / ή ισχαιμίας δεν διέφερε στις δύο ομάδες. Τα αποτελέσματα ήταν παρόμοια και στη χαμηλής φόρτισης κόπωση. Η εντόπιση του εμφράγματος στο πρόσθιο τοίχωμα και η παρουσία > 3 τμημάτων με συμπεριφορά ουλής στη DSE ήταν μεταξύ των ανεξάρτητων θετικών προβλεπτικών παραγόντων της ανάσπασης του ST στη μέγιστη άσκηση. Η θετικοποίηση του κύματος Τ απεδείχθει το ίδιο αναποτελεσματική στη πρόβλεψη βιωσιμότητας και / ή ισχαιμίας. Κατά τη διάρκεια της μακρόχρονης κλινικής παρακολούθησης που ακολούθησε (31+13 μήνες), η συχνότητα των συμβαμάτων ήταν χαμηλή (8 % για θάνατο ή μη θανατηφόρο ΟΕΜ) και δεν διέφερε μεταξύ των ομάδων. Συμπέρασμα: Σε ασθενείς με πρόσφατο Q – έμφραγμα μυοκαρδίου, χωρίς κλινικά και ΗΚΓ κριτήρια σημαντικής υπολειπομένης ισχαιμίας, οι ανασπάσεις του διαστήματος ST κατά την δοκιμασία κοπώσεως εκφράζουν την μεγάλη έκταση του εμφράγματος. Η δυνατότητα αυτών των ST/T μεταβολών του ΗΚΓ να συνεισφέρουν στη ανίχνευση βιωσιμότητας και ισχαιμίας και στη διαστρωμάτωση κινδύνου αυτών των ασθενών , αποδεικνύεται χαμηλή. Τά κλασσικά κλινικά κριτήρια που χρησιμοποιούνται και σήμερα αποδεικνύονται ιδιάτερα αποτελεσματικά στη επιλογή των ασθενών χαμηλού κινδύνου. / Objectives: The aim of this prospective study was to investigate whether ST segment elevation and T wave normalization in Q-wave leads on pre-discharge exercise electrocardiogram (ECG) can contribute to patient management after recent myocardial infarction (MI) Background: The clinical relevance of these exercise ECG changes remains controversial despite accumulating evidence of their association with myocardial viability as well as functional recovery after revascularization. Since patient selection may explain the discordant results across the studies, the value of these ST/T abnormalities in the thrombolytic era should be better defined. Methods: One-hundred one patients, aged 58+11 years, with a recent, first, uncomplicated Q-wave MI (56% anterior, 57% thrombolyzed, ejection fraction 43+7%) underwent predischarge, submaximal treadmill testing followed, in the absence of severe ischemia, by dobutamine stress echocardiography, thallium-201 single photon emission computed tomography and coronary angiography. Results: Patients with, as compared with those without ST elevation at peak exercise had more severe infarctions (peak creatine kinase 2351+1465 versus 1671+1132 U/L, p<0.05) and more extensively impaired left ventricular contractility due to scar tissue as based on the number of segments with scar on echocardiography (p<0.05) or scintigraphy (p<0.01). However, the incidence of myocardial viability and ischemia was not different between the two groups. Results were similar for ST elevation at low level exercise. Anterior infarction location and at least three scarred segments on dobutamine stress echocardiography were among the independent predictors of ST elevation at peak ergometric exercise. T wave normalization was similarly inaccurate in identifying viability or ischemia. Over long-term follow-up of 31+13 months, the event rate was low ( 8 % for death or nonfatal MI) and did not differ between groups with or without these exercise-induced ST/T wave changes. Conclusions: In patients after acute, Q-wave MI without severe ischemia according to clinical and standard ECG criteria, exercise-induced ST elevation is associated with larger infarctions. The contribution of these ST/T changes to identify patients with myocardial viability or ischemia and for risk stratification is poor. In-hospital management of these patients based on routine clinical practice is sufficient for selection of a population with a relatively low long-term risk.

Η μοριακή σηματοδότηση κατά την αρχή της επαναιμάτωσης η οποία οδηγεί σε προστασία του μυοκαρδίου περιλαμβάνει το μονοπάτι διάσωσης NO/cGMP/PKG/KATP, το μονοπάτι διάσωσης των κινασών RISK(PI3K/Akt, ERK 1/2, GSK3β) και το μονοπάτι JAK/STAT έχοντας ως τελικό στόχο την αναστολή της διάνοιξης των mPTP, το οποίο θεωρείται το τελικό σημείο της επαγόμενης καρδιοπροστασίας. Η παραγωγή του H2S εμπλέκεται στους μηχανισμούς της ισχαιμικής προετοιμασίας και της μετισχαιμικής προστασίας. Διάφορες μελέτες σε απομονωμένα μυοκάρδια (Langendorff isolated perfused hearts) υποστηρίζουν ότι η επαγωγή της καρδιοπροστασίας από την εξωγενή χορήγηση H2S επιτυγχάνεται μέσω της ενεργοποίησης των KATP διαύλων. Ωστόσο, δεν υπάρχουν ολοκληρωμένες μελέτες οι οποίες να καταδεικνύουν τους μοριακούς μηχανισμούς οι οποίοι εμπλέκονται στην καρδιοπροστατευτική δράση του συγκεκριμένου αέριου διαβιβαστή σε in vivo πειραματικά μοντέλα. Ο σκοπός της παρούσας μελέτης είναι ο έλεγχος της υπόθεσης ότι η θεραπευτική χορήγηση ενός ανόργανου δότη H2S (NaHS) στο τέλος της ισχαιμίας και κατά την επαναιμάτωση μειώνει την έκταση του εμφράγματος του μυοκαρδίου σε αναισθητοποιημένους κόνικλους. Επιπλέον μελετήθηκαν οι υποκείμενοι μοριακοί μηχανισμοί. Αναισθητοποιημένοι αρσενικοί κόνικλοι Νέας Ζηλανδίας διαχωρίσθηκαν σε 7 ομάδες και υπεβλήθησαν σε 30 λεπτά παρατεταμένης/συνεχούς ισχαιμίας του μυοκαρδίου ακολουθούμενης από 3 ώρες επαναιμάτωσης με τις ακόλουθες παρεμβάσεις: 1) Ομάδα ελέγχου (control) : χωρίς περαιτέρω παρεμβάσεις, 2) Ομάδα NaHS: χορήγηση ενός δότη Η2S (ΝaΗS) με IV bolus έγχυση και δόση 100μg/kg στο 20 λεπτό της ισχαιμίας ακολουθούμενη από έγχυση σταθερού ρυθμού με δόση 1mg . kg-1 . h-1 για τα επόμενα 120 λεπτά , 3) Ομάδα ΝaHS και DT-2: χορήγηση ΝaHS όμοια με την ομάδα 2 και DT-2 με IV bolus έγχυση και δόση 0,25 mg. kg-1 10 λεπτά πριν την παρατεταμένη ισχαιμία, 4) Ομάδα TAT και ΝaHS: χορήγηση NaHS όμοια με την ομάδα 2 και ΤΑΤ με IV bolus έγχυση και δόση 0.143 mg. kg-1 10 λεπτά πριν την παρατεταμένη ισχαιμία (Η δόση επελέγει ισομοριακά ως προς το DT-2), 5) Ομάδα NaHS+5-HD: χορήγηση NaHS όμοια με την ομάδα 2 και 5-HD με IV bolus έγχυση σε δόση 5mg/kg 40 λεπτά πριν την παρατεταμένη ισχαιμία., 6) Ομάδα NaHS+L Name: χορήγηση NaHS όμοια με την ομάδα 2 και L Name με IV bolus έγχυση σε δόση 10mg/kg στο 19 λεπτό της παρατεταμένης ισχαιμίας, 7) Ομάδα NaHS+Wortmannin: χορήγηση NaHS όμοια με την ομάδα 2 και Wortmannin με IV bolus έγχυση σε δόση 60μg/kg στο 19 λεπτό της παρατεταμένης ισχαιμίας. Μετά το τέλος των πειραμάτων εκτιμήθηκε η εμφραγματική(Ι) και η περιοχή σε κίνδυνο (R). Σε δεύτερη σειρά πειραμάτων ελέγθηκε η ενεργοποίηση των Akt, ERK 1/2 ,eNOS, GSK3β, STAT3, VASP και της PLB σε δείγμα ισχαιμικού ιστού των ομάδων ελέγχου, NaHS και NaHS + DT-2. Για επιβεβαίωση της μη φωσφορυλίωσης ορισμένων από τις προαναφερθείσες πρωτεΐνες χρησιμοποιήθηκε ως ομάδα αναφοράς, μία πρόσθετη ομάδα PostC η οποία υπεβλήθη σε 30 λεπτά παρατεταμένη ισχαιμίας ακολουθούμενης από 10 λεπτά επαναιμάτωσης στην έναρξη της οποίας εφαρμόσθηκαν 8 κύκλοι των 30 δευτερολέπτων ισχαιμίας/επαναιμάτωσης. Ο δότης H2S, NaHS, μείωσε την έκταση του εμφράγματος σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου(12.3±3.3% vs 46.4±1.8%,p<0.05), ενώ η προσθήκη του DT-2 ανέστειλε την καρδιοπροστατευτική δράση του NaHS(39.8±3.4%,p=NS vs Control). Η χορήγηση του πεπτιδίου ελέγχου ΤΑΤ δεν τροποποίησε τη δράση του NaHS(23.0±3.4%,p=NS vs H2S group). Ο αναστολέας διάνοιξης των mitoKATP (5-HD) και της ενεργότητας της eNOS (L-NAME) δεν μείωσε την ανασταλτική δράση του NaHS στην έκταση του εμφράγματος(14.1±2.0% και 14.7±2.2% αντίστοιχα, p=NS). Ωστόσο, η χορήγηση του αναστολέα των PI3K/Akt (wortmannin) ανέστρεψε την καρδιοπροστατευτική δράση του NaHS(41.8±1.4% vs 12.3±3.3%, p<0.05). Η φωσφορυλίωση των VASP,και PLB ήταν σημαντικά υψηλότερη στην ομάδα NaHS σε σχέση με τις ομάδες ελέγχου και NaHS+DT-2,οι ERΚ 1/2 φωσφορυλιώθηκαν στις ομάδες NaHS και PostC σε σχέση με τις ομάδες ελέγχου και NaHS+DT-2, οι Akt και STAT3 ήταν εξίσου ενεργοποιημένες στις ομάδες NaHS, NaHS+DT-2 και PostC σε σχέση με την ομάδα ελέγχου, ενώ δεν παρατηρήθηκε φωσφορυλίωση των eNOS και GSK3β στις ομάδες ελέγχου, ΝaHS και NaHS+DT-2 σε σχέση με την ομάδα PostC. Η εξωγενής χορήγηση H2S στο τέλος της παρατεταμένης ισχαιμίας και κατά την επαναιμάτωση επάγει φαρμακολογική μετισχαιμική προστασία σε αναισθητοποιημένους κόνικλους μέσω των μονοπατιών Akt/PKG/PLB και PKG/ ERK 1/2 ανεξάρτητα από την eNOS, την GSK3β, το JAK/STAT μονοπάτι και την διάνοιξη των mitoKATP. / The signal transduction pathways which are recruited during early reperfusion include the nitric oxide/cGMP/PKG/KATP pathway, the reperfusion injury salvage kinase pathway (PI3K /Akt, ERK 1/2, GSK3α), and the JAK/STAT pathway targeting the inhibition of mPTP opening which is considered the end-point for inducing cardioprotection. The production of H2S plays a role in myocardial pre-and post-conditioning responses. Several studies in isolated hearts support cardioprotection from exogenous H2S due to KATP channels activation. However, there is a lack of evidence for the molecular mechanism underlying the protection of H2S in in vivo experimental models of ischemia/reperfusion injury. The aim was to elucidate the hypothesis that therapeutic administration of the H2S donor NaHS before and during reperfusion reduces the infarct size in anesthetized rabbits. Additional the molecular mechanisms underlying the induced cardioprotection from exogenous administrated H2S were studied. Anesthetized male rabbits were divided into 7 groups and were subjected to 30 min regional ischemia of the heart and 3 hours reperfusion with the following additional interventions: 1) Control group no further intervention, 2) NaHS group was treated with the H2S donor sodium hydrosulphide (NaHS) at a dose of 100 ιg.Kg-1 bolus on the 20th min of ischemia followed by infusion of 1mg.Kg-1. h-1 for the next 120 min, 3) NaHS +DT-2 group, treated with NaHS and the PKG inhibitor DT-2 that was given at a dose of 0.25 mg.kg-1 bolus 10 min before sustained ischemia, 4) NaHS +TAT group, treated with NaHS and the control peptide TAT that was given at a dose of 0.143 mg.kg-1 bolus 10 min before sustained ischemia, 5) NaHS+5-hydroxydecanoic acid (5-HD) treated with NaHS and mitoKATP channels inhibitors 5-HD iv bolus 40 minutes before occlusion at a dose of 5 mg.kg-1, 6) NaHS+ L-NAME treated with NaHS and the synthase of NO inhibitor L NAME IV bolus on the 19th min of ischemia at a dose of 10 mg.kg-1 and 7) NaHS+ Wortmannin treated with NaHS and the PI3/Akt inhibitor Wortmannin on the 19th min of ischemia at a dose of 60ιg.kg-1. After the end of the experiments the infarct size (I) and the area at risk (R) were estimated. In a second series of experiments, determination of activation of Akt, ERK 1/2 ,eNOS, GSK3α, STAT3, VASP and phopsholamban (PLB) was investigated in tissue samples from ischemic area of myocardium from Control, NaHS and NaHS + DT-2 groups. As positive control of no phosphorylation observed, PostC group was used. In PostC group animals were subjected in 30 minutes sustained ischemia followed by 10 minutes of reperfusion, were 8 cycles of 30 seconds of ischemia/ reperfusion were applied immediately after the onset of reperfusion. H2S donor NaHS reduced the infarct size compared to Control (12.3 ± 3.3% vs 46.4 ± 1.8%, p<0.05), whereas the addition of the PKG inhibitor DT2 abrogated the infarct size limiting effect (39.8 ± 3.4%, p=NS vs Control). Treatment with the control peptide TAT did not alter the effect of NaHS (23.0 ± 3.4%, p=NS vs H2S group). Administration of mitoKATP inhibitor (5-HD) and eNOS inhibitor (L-NAME) did not alter the infract limiting effects of NaHS (14.1±2.0% and 14.7±2.2% respectively, p=NS). However, administration of the PI3K/Akt inhibitor wortmannin reversed this cardioprotection (41.8±1.4% vs 12.3±3.3%, p<0.05). Phosphorylation of VASP, ERK ½ and PLB was significantly higher in NaHS treated group versus control and NaHS+DT-2 groups, in PostC group ERK ½ were phosphorylated respectively to NaHS treated group, Akt and STAT3 were phosphorylated in NaHS, NaHS+DT-2 and PostC groups vs Control group, whereas no phosphorylation of eNOS and GSK3α was observed in NaHS, NaHS+DT-2 and control groups compared to PostC group. Exogenous administration of H2S at the end of ischemia and during reperfusion induces pharmacological postconditioning in anesthetized rabbits due to Akt/PKG/PLB and PKG/ ERK 1/2 activation independently of eNOS, GSK3α, JAK/STAT and mitoKATP activation.

L’infarctus du myocarde reste aujourd’hui une pathologie fréquente et grave, en dépit des progrès thérapeutiques réalisés au cours des deux dernières décennies. Une recherche fondamentale et clinique intense a permis de mieux appréhender le rôle crucial de la réponse immunitaire au cours de cette pathologie. La réponse inflammatoire post-ischémique est ambivalente puisque nécessaire à la détersion de la zone infarcie et à la consolidation de la cicatrice cardiaque, mais également délétère car impliquée dans le remodelage ventriculaire et capable d’augmenter la taille de l’infarctus. TREM-1 est un récepteur amplificateur de la réponse immunitaire innée. Sa modulation pharmacologique par un peptide de synthèse, LR12, permet de limiter l’amplitude de la réponse inflammatoire sans l’inhiber complètement. A travers différents modèles expérimentaux, nous avons pu montrer que la modulation de TREM-1 au cours de l’infarctus est bénéfique en termes de contractilité cardiaque, de taille d’infarctus et de remodelage ventriculaire. Le mécanisme d’action principal passe par les neutrophiles, dont l’infiltration au sein du myocarde infarci est nettement atténuée. TREM-1 apparait désormais comme une cible thérapeutique prometteuse dans le combat contre l’infarctus et l’insuffisance cardiaque post-ischémique / Despite improvements in therapeutic management of acute myocardial infarction, the prevalence of this deadly condition remains high. Intensive research has raised the critical and ambivalent role of immune response after myocardial infarction. Optimal healing requires an inflammatory reaction for debris removal and scar formation, but unrestrained immune response leads to infarct expansion and maladaptive remodeling. TREM-1 is an immune-receptor that acts as an amplifier of the innate immune response. Blockade of TREM-1 activation by a short inhibitory peptide, LR12, protects from inflammatory hyper-responsiveness. Through various experimental models, we show that TREM-1 modulation improves outcome after myocardial infarction (infarct size, heart function, ventricular remodeling), with significant impact on neutrophils recruitment within the myocardium. TREM-1 could constitute a new therapeutic target in the fight against myocardial infarction and post-ischemic heart failure

Η έρευνα για τα καρδιαγγειακά νοσήματα έχει εστιάσει την προσοχή της σε νέους ελάχιστα επεμβατικούς τρόπους επαναιμάτωσης, όπως είναι η θεραπευτική αγγειογένεση, η οποία αποτελεί μία νέα δυναμική θεραπευτική μέθοδο που επάγει τη δημιουργία νέων αιμοφόρων αγγείων σε ασθενείς με στεφανιαία νόσο. Η θρομβίνη, εκτός από τον κεντρικό της ρόλο στον καταρράκτη της πήξης του αίματος, ασκεί ένα ευρύ φάσμα δράσεων στα κύτταρα του ενδοθηλίου και μπορεί να συμβάλλει στη ρύθμιση πολλών διεργασιών, συμπεριλαμβανομένης της αγγειογένεσης. Αρχικά ο σκοπός της συγκεκριμένης ερευνητικής δουλειάς ήταν να ταυτοποιηθεί ένα πειραματικό μοντέλο διαδερμικής πρόκλησης οξέος εμφράγματος του μυοκαρδίου σε κόνικλους με εφαρμογή επεμβατικών ακτινολογικών τεχνικών υπό ακτινοσκοπική καθοδήγηση, καθώς και σύγκριση αυτής με την κλασσική χειρουργική τεχνική απολίνωσης της στεφανίαιας αρτηρίας. Η ανωτέρω μεθοδολογία επιτρέπει μέσω διωτιαίας προσπέλασης τον μη χειρουργικό υπερεκλεκτικό καθετηριασμό των στεφανιαίων αγγείων και την πρόκληση μυοκαρδιακού εμφράκτου με τοποθέτηση ειδικού σπειράματος (coil) στον πρόσθιο κατιόντα κλάδο. Ο εμβολισμός στη θέση αυτή φαίνεται ότι προκαλεί οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου, που αναγνωρίζεται όχι μόνο ηλεκτροκαρδιογραφικά και ιστολογικά, αλλά και αιμοδυναμικά, ενζυμικά και απεικονιστικά. Με την διωτιαία διαδερμική μυοκαρδιακή ισχαιμία μπορεί να αποφευχθεί η θωρακοτομή, περικαρδιακή τομή και άλλες τοπικές και συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες μίας μείζονος χειρουργικής επέμβασης και μπορεί να επιτευχθεί ως εκ τούτου ένα πιο φυσιολογικό μοντέλο μυοκαρδιακής ισχαιμίας, χωρίς να παρατηρείται στατιστικά σημαντική διαφορά στα βιοχημικά, υπερηχογραφικά και ιστολογικα δεδομένα σε σχέση με το κλασσικό χειρουργικό μοντέλο. Επόμενος σκοπός της μελέτης ήταν να διερευνηθεί η πρόκληση αγγειογένεσης σε ίσχαιμο μυοκάρδιο με τη χρήση θρομβίνης, η οποία αποτελεί έναν αποδεδειγμένο ενεργοποιητή της αγγειογένεσης σε άλλα όργανα–στόχους και της οποίας η αγγειογενετική δράση δεν έχει μελετηθεί στο μυοκάρδιο. Μελετήσαμε αρχικώς τις αγγειογενετικές ιδιότητες της θρομβίνης μετά από ενδομυοκαρδιακή χορήγηση, σε ένα μοντέλο οξέος εμφράγματος κονίκλου και δείξαμε για πρώτη φορά ότι η εξωγενής χορήγηση θρομβίνης ενισχύει το σχηματισμό νέων λειτουργικών και σταθερών παράπλευρων αγγειακών δικτύων και αποκαθιστά την αιματική άρδευση του ίσχαιμου μυοκαρδίου, καθώς μια στατιστικά σημαντική αύξηση στην πυκνότητα των αγγείων στην μεταβατική ζώνη, όπως εκτιμήθηκε με την CD31 ανοσοϊστοχημεία, παρατηρήθηκε στην ομάδα χορήγησης θρομβίνης σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου. Η βελτίωση της μυοκαρδιακής αιμάτωσης συνοδεύονταν από βελτίωση της καρδιακής λειτουργίας, όπως εκφράζονταν από την στατιστικά σημαντική μείωση της LVEDP την ημέρα της ευθανασίας σε σύγκριση με τις αυξημένες μετεμφραγματικές τιμές αυτής στην ομάδα θρομβίνης. Μετέπειτα, μελετήσαμε την αγγειογενετική δράση της θρομβίνης σε μοντέλο χρόνιας ισχαιμίας μυοκαρδίου σε κονίκλους. Παρατηρήθηκε ότι μία ενδοπερικαρδιακή χορήγηση προάγει την ανάπτυξη παράπλευρου μυοκαρδιακού δικτύου και συμβάλλει στην αποκατάσταση της καρδιακής λειτουργίας. Επομένως η παρούσα μελέτη παρέχει τα πρώτα επιστημονικά δεδομένα για την αγγειογενετκή δράση της θρομβίνης σε ισχαιμικό μυοκάρδιο. Η ανάδειξη της θετικής αγγειογενετικής δράσης της θρομβίνης σε ίσχαιμο μυοκάρδιο, καθιστά την εξωγενή χορήγηση της μια πιθανή νέα θεραπευτική επιλογή σε ασθενείς με στεφανιαία νόσο. / Therapeutic angiogenesis is based on the premise that the development of new blood vessels can be augmented by exogenous administration of the appropriate growth factors and is a rapidly evolving field of modern research in the cardiovascular system. Since a variety of angiogenic factors have been tested with inconsistent so far clinical results, the challenge remains in identifying the factor that will stimulate functional neovascularization. Thrombin is a potent activator of angiogenesis, apart from its central role in blood coagulation. The aim of the present study was to establish a closed-chest, solely percutaneous, minimally invasive technique in order to induce experimental myocardial infarction by employing interventional catheterization techniques and involving fluoroscopy-guided percutaneous transauricular intra-arterial access, superselective catheterization of the left coronary artery of the rabbit heart and distal coronary embolization with a micro-coil. This model of percutaneous transauricular myocardial ischemia in the rabbit was compared with the gold standard of experimental myocardial infarction as induced by coronary ligation with a plain suture. The presented model avoids major surgery and thoracotomy and may be an equally reliable and reproducible platform for the experimental study of myocardial ischemia, with a pathophysiology similar to human pathology without statistically significant difference in troponin increase, LVEDP measurement and histopathologic results in comparison with surgical model. The next aim of this study was to investigate the angiogenic action of thrombin in a rabbit model of ischemic myocardium, as it is proven activator of angiogenesis in other target tissues. Firstly, we investigated the effects of direct intramyocardial administration of thrombin and the ability to induce vessel growth in a rabbit model of myocardial ischemia. It enhanced the angiogenic response to ischemia with a significant increase of regional collateralization, as a statistically significant increase in the vascular density at the infarct border zone, as evaluated by CD31 immunohistochemistry, was observed in the thrombin treated group compared to the control group. These benefits were accompanied by improvements in cardiac function in the ischemic territory as the thrombin treated animals also showed a statistically significant reduction in LVEDP values on the day of euthanasia compared to the postinfarct day. Afterwards, we examined the angiogenic action of thrombin in a model of chronic myocardial ischemia. A single intrapericardial administration of thrombin seems to promote the development of mature functional blood vessels and improve cardiac function. This is the first study investigating, in our knowledge, the angiogenic action of thrombin in ischemic myocardium. These results provide new insights in understanding the involvement of thrombin in vascular formation and point to a novel role of thrombin in angiogenesis. The present investigation raises the possibility that such an intervention might eventually be applied clinically for achieving optimal therapeutic angiogenesis

Με δεδομένο το γεγονός ότι η αιμοπεταλιακή αναστολή είναι θεμελιώδους σημασίας σε ασθενείς με οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου με ανάσπαση του ST τμήματος που υποβάλλονται σε πρωτογενή αγγειοπλαστική (PPCI), η αναγνώριση παραγόντων που σχετίζονται με την εμφάνιση στην οξεία φάση υψηλής αντιδραστικότητας των αιμοπεταλίων (HTPR) παρά τη θεραπεία με κλοπιδογρέλη μπορεί να είναι σημαντική. Σε ασθενείς με STEMI και επακόλουθη PPCI εκτιμήθηκε η αιμοπεταλιακή αντιδραστικότητα 2 ώρες μετά τη φόρτιση με 600mg κλοπιδογρέλης με τη χρήση της παρακλίνιας μεθόδου VerifyNow P2Y12. Το όριο ≥235 P2Y12 μονάδων αντιδραστικότητας (PRU) θεωρήθηκε ενδεικτικό HTPR. Από τους 92 ασθενείς με STEMI, 63 (68,5%) βρέθηκαν να έχουν υψηλή αιμοπεταλιακή αντιδραστικότητα στις 2 ώρεςμετά τη φόρτιση. Οι ασθενείς με την υψηλή αντιδραστικότητα είχαν λάβει ‘πρώιμη φόρτιση’ με κλοπιδογρέλη πιο συχνά, είχαν χαμηλότερη τιμή αιμοσφαιρίνης και έτειναν να έχουν επηρεασμένη νεφρική λειτουργία σε σε σχέση με αυτούς που είχαν ικανοποιητική απάντηση στην κλοπιδογρέλη. Στην πολυπαραγοντική ανάλυση, η ‘πρώιμη φόρτιση’ και η κάθαρση κρεατινίνης <60ml/min είχαν ανεξάρτητη συσχέτιση με υψηλότερο κίνδυνο εμφάνισης HTPR (σχετικός κίνδυνος [RR]=1,55 95% διάστημα εμπιστοσύνης [CI]:1,11-2,17 P=0,01 και RR=1,31 95% CI: 1,008-1,71 P=0,04 αντίστοιχα). Επομένως σε ασθενείς με STEMI που υποβάλλονται σε PPCI, η ‘πρώιμη φόρτιση’ με κλοπιδογρέλη και η επηρεασμένη νεφρική λειτουργία αποτελούν ανεξάρτητους προβλεπτικούς παράγοντες εμφάνισης υψηλής υπολειπόμενης αντιδραστικότητας των αιμοπεταλίων (εκτιμούμενης με τη μεθοδο VerifyNow) 2 ώρες μετά την αρχική φόρτιση με 600mg κλοπιδογρέλης / Given that platelet inhibition is crucial when ST-elevation myocardial infarction (STEMI) patients undergo primary PCI (PPCI), the identification of factors associated with early high on-treatment platelet reactivity may be important. Consecutive STEMI patients admitted for PPCI were considered for platelet reactivity assessment 2 h after loading with 600 mg clopidogrel using the VerifyNow point-of-care P2Y12 assay. A cut-off of ≥235 P2Y12 reaction units indicated high on-treatment platelet reactivity. Out of 92 STEMI patients, 63 (68.5%) were found to have high on-treatment platelet reactivity. Patients with high on-treatment platelet reactivity had received upstream clopidogrel loading more frequently, had lower admission hemoglobin and tended to have an impaired renal function compared to those with an adequate response to clopidogrel. On multivariate analysis, upstream clopidogrel loading and creatinine clearance <60 ml/min were independently associated with higher risk for high on-treatment platelet reactivity (relative risk [RR]=1.55, 95% confidence interval [CI]: 1.11–2.17, P=0.01; RR=1.31, 95% CI: 1.008–1.71, P=0.04, respectively). In patients with STEMI undergoing PPCI, use of upstream clopidogrel and impaired renal function independently predict high on-treatment platelet reactivity assessed as early as 2 h following 600 mg of clopidogrel loading dose on point-of-care P2Y12 function assay.