Cognitive impairment of different degrees and hallucinations are common complications of chronic Parkinson's disease (PD). The pathogenesis, pathophysiology, and relationship between cognitive deficits and presence of hallucinations are not fully understood but both impact severely on overall disability and quality of life of PD patients . Cognitive impairment and dementia are the most frequently reported risk factors for visual hallucinations (VH) in PD. Similarly, most studies have found a greater prevalence of psychosis in demented versus non-demented patients with PD. However, although the relationship between VH and cognitive dysfunction is well established, it seems that the emergence of visual hallucinations is not caused directly by the presence of general cognitive impairment because not all PD patients with dementia experienced VH and association studies reported several risk factors for the development of this symptom supporting a multicausal nature of this phenomenon. The data presented in this dissertation intend to give some clues towards a better understanding of the cerebral basis and neuropsychological deficits associated with dementia and visual hallucinations in Parkinson's disease patients. The general aims of this thesis were:1)To study in vivo structural brain changes associated with dementia and visual hallucinations in Parkinson's disease patients. 2)To cognitively characterize a group of non-demented PD patients with VH in a cross-sectional and longitudinal study.For this purpose, we carried out five studies examining cognitive functions and structural brain characteristics in PD patients using neuropsychological and MRI methods. The first and the second investigations evaluated a sample of PD patients with and without dementia. The three last studies were carried out with non-demented PD patients with and without visual hallucinations. The results showed that the the pattern of cerebral atrophy found in demented PD and PD patients with VH extends well beyond the frontostriatal circuits traditionally described to be reponsible for cognitive symptoms in PD. We found grey matter atrophic changes affecting temporal and occipital regions in demented PD patients and in nondemented hallucinating PD patients. These findings stress the importance of the posterior cortical structures in the presence of cognitive impairment and VH in PD patients. We also observed a close relationship between the presence of hallucinations and progressive neuropsychological impairment. The cognitive impairments in hallucinating PD patients were observed in complex visual functions (visuoperceptive-visuospatial skills and visual memory) as well as semantic processing (such as interpretation of perceptual information). This neuropsychological pattern is in agreement with the atrophic changes found in our MRI study. The gray matter volume reductions involved not only secondary visual association areas but also tertiary areas implicated in the integration of semantic information. / La enfermedad de Parkinson (EP) es un trastorno neurodegenerativo que se caracteriza por síntomas motores y no motores. Entre los síntomas no motores, la presencia de deterioro cognitivo y de síntomas psicóticos, concretamente alucinaciones se sitúan entre las complicaciones mas prevalentes. Ambas complicaciones tienen un gran impacto en el grado de incapacidad que sufre el paciente y por ende en su calidad de vida. La presencia de deterioro cognitivo y demencia se han identificado como los factores de riesgo mas frecuentemente asociados con el desarrollo de alucinaciones visuales (AV) en la EP. Asimismo, la mayoría de estudios han encontrado una mayor prevalencia de psicosis en pacientes con EP dementes respecto a los no dementes. Sin embargo, aunque la relación entre AV y disfunción cognitiva esta bien establecida, parece que la emergencia de AV no está causada directamente por la presencia de deterioro cognitivo pues no todos los pacientes con demencia experimentan AV y estudios de asociación apoyan una naturaleza multifactorial del fenómeno. El propósito general de esta tesis era lograr un mejor entendimiento de la base cerebral y de los déficits neuropsicológicos asociados a la presencia de demencia y AV en la EP. Los objetivos generales de los estudios que conformaron esta tesis fueron los siguientes:1) Estudio de los cambios estructurales cerebrales asociados a la presencia de demencia y alucinaciones visuales en la enfermedad de Parkinson.2) Caracterización cognitiva a través de un estudio transversal y de seguimiento a un grupo de pacientes con EP no dementes los cuales presentaban historia de alucinaciones visuales complejas.Para llevar a cabo estos objetivos fueron diseñados cinco estudios los que examinaron funciones cognitivas y características cerebrales estructurales en pacientes con EP utilizando para ello tests neuropsicológicos estandarizados y diferentes técnicas de resonancia magnética estructural. El primer y el segundo estudio evaluaron una muestra de pacientes con EP con y sin demencia. Los tres siguientes estudios fueron llevados a cabo en un grupo de pacientes con EP no dementes los cuales presentaban historia de AV complejas.Los resultados mostraron que el patrón de cambios estructurales cerebrales en pacientes con EP y demencia se extendía más allá de los circuitos fronto-estriatales descritos clásicamente como responsables de los déficits cognitivos de la EP. Fueron hallados cambios atroficos afectando a la corteza cerebral temporal y occipital en los pacientes con EP y demencia y en los pacientes con EP no dementes con historia de AV. Esos hallazgos enfatizan la importancia de las estructuras corticales posteriores en la explicación de la presencia de deterioro cognitivo y alucinaciones visuales en la EP. Además fue observada una estrecha relación entre presencia de alucinaciones visuales y deterioro cognitivo progresivo. El deterioro cognitivo en los pacientes con alucinaciones visuales fue observado en funciones visuales complejas y de procesamiento semántico (interpretación perceptual de la información). Este patrón neuropsicológico estaría de acuerdo con nuestros hallazgos de resonancia magnética estructural en los cuales se evidenciaron cambios cerebrales de tipo atrófico en áreas visuales secundarias y áreas terciarias implicadas éstas últimas en la integración de la información semántica.

The general aim of this thesis is to study the cerebral basis of cognitive disturbances in adolescents with history of premature birth (PB). As previous manual volumetric investigations in PB samples, we quantitatively demonstrated the presence of volumetric abnormalities in the hippocampus. This hippocampal atrophy was related to different neuropsychological measures, such as verbal learning and long-term retention, remaining visual memory preserved. In addition to the hippocampal reductions, this work is the first to demonstrate bilateral quantitative reductions in thalamus in 22 adolescents with very PB. The second study of this thesis found positive correlations between semantic and phonetic fluency performance and the volume of thalamus, especially in the preterm group. We found that semantic and phonetic fluency showed differential thalamic-related patterns. Our third study demonstrated the presence of not only periventricular white matter (WM) injury, but also of other distal subtle WM brain abnormalities in 50 very preterm adolescents without visual evidence of WM damage. These new results support the evidence that preterm samples show WM damage further over the classical periventricular injury and provide new argument to the notion of a more generalized WM injury in immature samples. Our findings seem to involve intrahemispheric association fiber tracts. These subtle brain abnormalities could be partly related to impairments in different neuropsychological findings previously found in part of this sample. The WM integrity at adolescence seems to be related to gestational age. Until now, the impact of very preterm birth on sulcal depth development at adolescence remains unknown. In our four study we could demonstrated that orbitofrontal secondary sulci depth (developed at late gestational stages) was altered by a very PB. In contrast, the olfactory primary sulcus depth (developed at 16 weeks' gestation) was similar in the preterm and control group. Interestingly, the sulcal depth alteration was related to cortical gray matter reduction in the same region. These results provide evidences of an alteration in the normal sulci and gyri development that is not reversible during childhood. In the aim to broad the study of metabolic cerebral characteristics in a healthy sample of preterm with normal magnetic resonance imaging (MRI) we conducted a new investigation. On it, a metabolic depletion pattern in the preterm group in the medial temporal lobe was found compared to controls, just as hippocampal volume reductions. Our metabolic and volumetric findings in the preterm sample were related to gestational age. With this, we demonstrated long term neurochemical alterations in adolescents with PB and normal standard MRI, maybe providing support for either neuronal dysfunction or neuronal loss in the medial temporal lobe region. Apart from metabolic analyses, we designed a study to evaluate the brain activity in a declarative memory task in adolescents with PB and hippocampal damage, with left predominance. Our results showed a greater activation in preterm subjects compared to controls exclusively in the right hippocampus. This activation was related with the volume of the right hippocampus and with the recognition test of the functional MRI task in the premature group. There is growing evidence that abnormal development of the brain in prematurity contributes to behavioural, neurological and psychological anomalies that manifest throughout different life stages. As a whole, the integration of the studies presented in this thesis demonstrates that long term follow-up of infants born prematurely from different methodological points of view is necessary to determine neurodevelopmental and neuropsychological outcomes related to brain neuroanatomical and neurofunctional findings.

Durant el transcurs de la historia s'han atribuït a l'epilèpsia causes naturals, místiques, o una combinació d'ambdues etiologies. El misticisme que sovint ha envoltat la seva etiologia seria degut a la presentació variada, terrible i temorosa amb la que es manifesta aquesta malaltia. De vegades, aquestes creences supersticioses han obstaculitzat, i fins i tot aturat, la recerca de la causa i tractament de l'epilèpsia. No obstant això, es poden trobar descripcions naturalístiques del trastorn datades l'any 400 abans de Crist, quan Hipócrates va argumentar que les estranyes sensacions, emocions i conductes asociadse a l'epilèpsia eren de fet símptomes d'un trastorn cerebral. Desafortunadament, la creença dels autors hipocràtics ha estat contínuament desestimada i enfosquida per les creences supersticioses. Fins i tot avui, amb els grans avenços en la comprensió de l'epilèpsia, algunes persones en mantenen els orígens místics. No és sorprenent, doncs, que el tractament de les persones amb epilèpsia hagi fluctuat també entre cures naturalistes (neuròlegs i psiquiatres) i espirituals (mags i religiosos). Amb la millor comprensió de l'origen i neuropatologia de l'epilèpsia, a partir del 1950, molta recerca s'ha centrat en les conseqüències cognitives, de personalitat i psicològiques de l'epilèpsia. Com a resultat, els psicòlegs en general, i els neuropsicòlegs en particular, han jugat un paper cada vegada més important en el seu estudi, avaluació i tractament. Amb la utilització de tests neuropsicològics sensibles, els neuropsicòlegs han identificat alteracions cognitives interictals en l'atenció, memòria, llenguatge, raonament i habilitats psicomotrius. Els estudis neuropsicològics de l'epilèpsia han contribuït no únicament a la comprensió de la seva neuropatologia sinó també al coneixement del funcionament cognitiu cerebral. Cal fer esment que les investigacions neuropsicològiques relacionades amb l'epilèpsia i el seu tractament quirúrgic i farmacològic, han permés aprofundir en el coneixement de la localització i funcionament de procesos cognitius tant importants per l'home com són la memòria i el llenguatge, i en la comprensió del funcionament de diferentes àrees cerebrals com els lòbuls frontals i temporals. Malgrat això, encara falta recórrer un llarg camí. Esperem que estudis com el present i d'altres posteriors ajudin a avançar en el coneixement de la naturalesa de l'epilèpsia, i en la identificació i tractament de les seves conseqüències neuropsicològiques, doncs aquesta és una de les millors maneres de comprendre els mecanismes amb els que el cervell regula la nostra conducta.

The Vegetative State (VS) is a clinical condition characterized by wakefulness in the absence of awareness of self or environment. A person in a VS retains autonomic functions but exhibits no evidence of voluntary responses to stimulation nor evidence of language comprehension or expression. Some VS patients may evolve to a Minimally Conscious State (MCS), demonstrating inconsistent but reproducible evidence of awareness. The differential diagnosis between these two conditions, as well as between them and other disorders such as coma or locked-in syndrome, is challenging and prone to errors. Neuroimaging techniques can shed light on this process by providing complementary information that cannot be obtained from a bedside examination. Using functional magnetic resonance imaging (fMRI) several authors have demonstrated that some VS and MCS patients may retain residual cognitive functions. However, to date, no functional or structural neuroimaging study has identified clear biomarkers that allow for differentiation between these two groups of patients.The present doctoral thesis consists of four studies with the general aim to examine the neuroanatomical and neurofunctional bases of the impairment of consciousness in VS and MCS patients. Firstly, we focused on the assessment of brain responses to speech in a group of VS and MCS patients by means of fMRI. Secondly, we combined fMRI, diffusion tensor imaging (DTI) and clinical and neuropsychological assessment to study the cerebral and clinical changes of a VS patient from the time of VS through to recovery. Finally, we applied DTI and high-resolution T1-weighted structural MRI to in-vivo characterize the neuropathological patterns of VS and MCS patients and explore possible differences between these two groups of patients. In the third study we focused on the subcortical white matter, brainstem and thalami, following post-mortem works. Based on the results obtained in that study, in the fourth study we focused on the thalamus and its global and regional atrophy.Taken as a whole the four studies included in this thesis contribute to a better characterization of the cerebral mechanisms that construct awareness and the structural and functional bases of the DOC. They further support the use of fMRI to detect residual cognitive function that may remain unobservable in bedside examinations of these patients. They also highlight the potential of the combination of structural and functional neuroimaging techniques in their study as well as their possible future use in the estimation of outcome. Furthermore, our results provide for the first time evidence that VS and MCS patients can be reliably distinguished in vivo in base of structural measures, suggesting that MRI techniques could be combined with other measures in the clinical field to help in the solution to the problem of misdiagnosis. / "El estado vegetative y el estado de mínima conciencia: función cerebral, conectividad y anormalidades estructurales".El estado vegetativo (EV) se caracteriza por la pérdida de conciencia de uno mismo y el medio. En la evolución del EV algunos pacientes progresan a un estado de mínima conciencia (EMC), comenzando a mostrar signos de conciencia, aunque de manera fluctuante e inconsistente. El diagnóstico diferencial entre estos dos estados es problemático y está asociado a un alto porcentaje de error. Desde el campo de la neuroimagen se han intentado aportar herramientas que permitan obtener información relevante para el proceso diagnóstico. Sin embargo, ningún estudio de neuroimagen funcional o estructural ha conseguido identificar marcadores que permitan diferenciar claramente entre estos dos grupos de pacientes. La presente tesis doctoral consta de cuatro estudios cuyo objetivo partida era examinar las bases neuroanatómicas y neurofuncionales de la alteración de la conciencia en el EV y el EMC. En primer lugar nos centramos en la evaluación de las respuestas cerebrales al lenguaje mediante la RMf en un grupo de pacientes en estos dos estados. En segundo lugar, combinamos técnicas de RMf, imagen con tensor de difusión (ITD) y exploraciones clínicas y neuropsicológicas para estudiar los cambios que acompañaron la recuperación de la conciencia en un paciente en EV. Por último, nos centramos en el estudio de ITD, así como de imágenes estructurales de alta resolución potenciadas en T1 para caracterizar en vivo los patrones neuropatológicos presentes en pacientes en EV y EMC y explorar posibles diferencias entre estos dos subgrupos. Tomada en conjunto, la presente tesis doctoral contribuye a una mejor caracterización de los mecanismos cerebrales implicados en la conciencia y las bases estructurales y funcionales de sus alteraciones. Nuestros resultados apoyan la utilidad de la RMf para detectar funciones cognitivas residuales en pacientes en EV y EMC. Así mismo, destacan el potencial de la combinación de técnicas de neuroimagen funcional y estructural en el estudio de estos pacientes. Por último, proporcionan por primera vez evidencia de que los pacientes en EV y en EMC pueden ser diferenciados en base a medidas estructurales, sugiriendo que estas técnicas podrían ser combinadas con otras medidas clínicas para ayudar a solucionar los problemas diagnósticos existentes.

OBJETIVO: Determinar los cambios en la función de flexibilidad cognitiva y en el flujo sanguíneo cerebral regional asociado, inducidos por el tratamiento con risperidona, en pacientes naive que inician un trastorno esquizofrénico. HIPÓTESIS: Los pacientes naive que inician un trastorno esquizofrénico presentarán durante la realización de una tarea de flexibilidad cognitiva un déficit en el rendimiento y un patrón de perfusión cerebral alterado. Tras el tratamiento tendrá lugar una mejoría de los índices de perfusión alterados y en el rendimiento durante la ejecución de la tarea, observándose una relación entre ambas variables. MÉTODO: Se obtuvieron imágenes SPECT de 8 sujetos de sanos en situación basal y durante la ejecución del subtest de flexibilidad de la batería TAP (Test of Attention Performance). Paralelamente se obtuvieron imágenes de SPECT de 8 sujetos naive con un primer episodio esquizofrénico, en situación de activación durante la realización de la misma tarea, antes y tras 6 semanas de tratamiento con risperidona. RESULTADOS: El grupo de sujetos sanos mostró una activación de la sección dorsal del giro cingulado anterior relacionada con la realización de la tarea, y se observaron correlaciones significativas entre el rendimiento en flexibilidad y los índices de perfusión correspondientes. En la condición pretratamiento, los pacientes mostraron un déficit en el rendimiento en la tarea de flexibilidad y una disminución del nivel de perfusión de las áreas cerebrales mencionadas, pero a diferencia de los controles sanos, no se observaron correlaciones entre la ejecución y el flujo sangineo cerebral obtenidas con los sujetos sanos. Tras el tratamiento con risperidona, se observó una mejoría significativa en el rendimiento en la tarea y en el nivel de perfusión de la sección dorsal del cingulado anterior, así como una mayor relación entre el rendimiento en la tarea y los índices de perfusión correspondientes. / “STUDY OF REGIONAL CEREBRAL BLOOD FLOW WITH 99MTC-ECD SPECT DURING PERFORMANCE ON A FRONTAL ACTIVATION TASK BEFORE AND AFTER RISPERIDONE TREATMENT IN DRUG-NAIVE PATIENTS WITH SCHIZOPHRENIA” TEXT: The aim of this study was to examine the changes in cognitive flexibility and associated cerebral blood flow in the anterior cingulate lobe of drug-naïve patients with first-episode schizophrenia who were treated with atypical antipsychotics for 6 weeks. Single photon emission computed tomography (SPECT) images were obtained from 8 healthy subjects both at rest and while performing the flexibility subtest of the TAP (Test for Attentional Performance). SPECT images were obtained in parallel from 8 first-episode drug-naive schizophrenic patients while they were performing the same task both before and after 6 weeks of risperidone treatment. In the control group, an increase in the perfusion indices of the dorsal section of the anterior cingulate gyrus was observed in activation condition. Task performance was altered and the level of perfusion of the brain region related to the task execution was significantly decreased in the patients at baseline. After treatment, there was a significant improvement in both task performance and the level of perfusion of the dorsal section of the anterior cingulate. We conclude that treatment with risperidone improves cognitive flexibility, and there was a relationship between such improvements and normalisation of perfusion indices of the involved brain areas.

En los últimos años ha aumentado considerablemente la preocupación sobre el diagnóstico y tratamiento de los pacientes con abuso de drogas, trastornos de la personalidad y seroconversión a VIH (virus de la inmunodeficiencia humana).Poco después que los "Centres for Disease Control" (Centers for Disease Control) señalaran el advertimiento de la SIDA, los consumidores de drogas por vía parenteral pasaron a ser identificados como un grupo de alto riesgo de adquirir la infección por VIH y desarrollar la enfermedad.Los pacientes con estos problemas han sido considerados durante mucho tiempo como intratables; se consideraba que presentaban una desviación social y eran objeto de atención por los servicios sociales y de justicia y no de los sanitarios. Eran trastornos no reconocidos como "verdaderas" enfermedades mentales, y había una resistencia a diagnosticar unas entidades que estaban aparentemente "ocultas".En la actualidad, sobre todo en el campo de las adicciones, esta situación esta cambiando y se va adquiriendo plena conciencia de que estos pacientes gracias a diversos estudios que han detectado una elevada prevalencia de comorbilidad, presentan mucha pluripatología acompañante que comporta a los profesionales que los asisten ir cambiando la forma de abordarlos.Todo ello ha hecho que los estudios y su diagnostico constituyan un área prioritaria. No obstante, a pesar de la creciente preocupación se han establecido pocos programas para estos tipos de pacientes y la formación del personal en todas estas áreas de conocimiento ha estado muy limitada.El presente estudio, pretende tanto profundizar más en esta pluripatologia que presentan, como comprender que factores pueden ser determinantes en el desarrollo de su patología.

El trabajo de tesis doctoral está centrado en el estudio del trastorno por déficit de atención (TDAH) en adultos. Se presentan un total de cuatro artículos publicados en revistas con factor de impacto. Los dos primeros sobre factores genéticos, el tercero sobre la validación en español del cuestionario ASRS 1.1 de la OMS para el cribaje del TDAH en adultos y el útlimo sobre el tratamiento farmacológico del TDAH en esta población. Las conclusiones más relevantes son:1. Los resultados de los estudios de asociación de tipo caso-control poblacional realizados sobre un total de 19 genes relacionados con el sistema de neurotransmisión serotoninérgico aportan evidencias de la contribución de los genes DDC (descarboxilasa de aminoácidos aromáticos) y 5HT2A (receptor de serotonina 2A) al TDAH tanto en adultos como en niños. Además, el efecto del gen 5HT2A es específico del subtipo clínico combinado. Se ha identificado también asociación entre el gen MAOB (monoamina oxidasa B) y el TDAH sólo en adultos, sugiriendo un papel en la persistencia del trastorno a lo largo de la vida. 2. Los estudios de asociación de tipo caso-control realizados sobre 10 genes que codifican neurotrofinas o sus receptores han permitido relacionar el gen CNTFR (receptor del factor neurotrófico ciliar) con el TDAH tanto en adultos como en niños. Además, los resultados presentados aportan evidencias de una asociación específica entre el TDAH infantil y los genes NTF3 (neurotrofina 3) y NTRK2 (receptor tirosina quinasa neurotrófico tipo 2), sugiriendo su potencial influencia en los cambios de la sintomatología del TDAH a lo largo de la vida. 3. El cuestionario ASRS v1.1 aprobado por la O.M.S. para su uso en español presenta unas adecuadas características psicométricas, que justifican su utilidad como herramienta para detectar casos de pacientes adultos con TDAH en el contexto clínico ambulatorio. El cuestionario ASRS v1.1 optimiza su rendimiento al ser puntuado en un rango entre 0 y 24 y considerando como punto de corte un total de 12 unidades. 4. El metilfenidato en sus dos formulaciones LI y OROS es un tratamiento efectivo y seguro. El cambio de metilenidato LI a metilfenidato OROS es seguro y efectivo en adultos con TDAH. El tratamiento con metilfenidato OROS se asocia a una mejora en el cumplimiento terapéutico y la efectividad. La mayoría de pacientes prefieren realizar el tratamiento con metilfenidato OROS. / That doctoral thesis is focus on the study of Attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) in adults. It is composed by four papers published in journals with impact factor. The first two papers are focus on genetic factors; the third is the Spanish validation of WHO ASRS 1.1 screening scale for adults and the last is focus on pharmacological treatment of ADHD in adults. The most relevant conclusions are: 1. Results of the poblational case-control association studies performed on 19 candidate genes involved in the serotoninergic neurotransmission pathway showed evidences of the contribution of the DDC and 5HT2A genes as in adults as in children. The effect of the 5HT2A gene is specific for the combined ADHD clinical subtype. An association between MAOB gene and ADHD only in adults was observed, that suggest a role in the persistence of ADHD across life span.2. Results of the poblational case-control studies performed on 10 genes that encode neurotrophins or their receptors showed an association between CNTFR gene with ADHD as in adults as in children. Results presented showed evidences of an specific association between childhood ADHD and NTF3 and NTRK2 genes, that suggested their potential influence in the changes of ADHD symptoms across the life span. 3. The ASRS v1.1 scale approved by WHO for its use in Spanish presents good psychometric characteristics that justify its utility as tool for screen ADHD in adults in clinical out-patient context. We found the best psychometric characteristics of ASRS v. 1.1 using a quantitative ranking between 0 and 24 points, setting as cut-off 12 points. 4. Methylphenidate in its two formulations IR and OROS is an effective and safe treatment in adults with ADHD. The change of Methylphenidate IR to Methylphenidate OROS is safety and effective in adults with ADHD. The switch from IR to OROS methylphenidate was associated with an improvement in both adherence and effectiveness. OROS methylphenidate was preferred by the majority of the patients.

Los trastornos de ansiedad constituyen un reto para la psiquiatría y la psicología clínica. Cerca de un 30% de la población sufre, o ha sufrido, uno o más trastornos de ansiedad a lo largo de su vida, siendo dicho grupo de trastornos el más frecuente dentro del DSM-IV. Las aproximaciones teóricas basadas en los modelos de aprendizaje aversivo han ocupado un lugar muy importante entre los modelos etiológicos de dichos trastornos. A pesar de que el condicionamiento del miedo es un proceso adaptativo y de gran importancia para la supervivencia, puede acabar convirtiéndose en clínicamente relevante cuando la reactividad al Estímulo Condicionado (EC) persiste en ausencia de contingencia entre el EC y el Estímulo Incondicionado (EI). Mediante procesos de condicionamiento clásico aversivo pueda aparecer un trastorno de ansiedad durante o después de un acontecimiento traumático o en un período de estrés significativo. Sin embargo, no todas las personas expuestas a este tipo de sucesos acaban desarrollando un trastorno. Algunos estudios han demostrado un mayor condicionamiento y una mayor resistencia a la extinción en pacientes ansiosos comparados con controles sanos sugiriendo que pacientes con trastornos de ansiedad se caracterizan por una elevada condicionabilidad y que ésta es una de las razones por las que, en situaciones de exposición a incidentes aversivos, sólo algunos individuos desarrollan miedos patológicos, mientras que otros muestran una respuesta adaptativa de miedo. La mayoría de estudios han utilizado el reflejo de sobresalto como índice de procesamiento afectivo. Consiste en una respuesta defensiva súbita que presentan muchas especies animales ante un estímulo intenso e inesperado. En humanos, puede ser medido de forma bastante sencilla registrando la respuesta electromiográfica en el músculo orbicularis oculi. El incremento del reflejo de sobresalto cuando un individuo está experimentando un estado de miedo o ansiedad se denomina reflejo de sobresalto potenciado por miedo. Durante los últimos años, éste se ha convertido en una herramienta de gran utilidad para la investigación traslacional de los trastornos de ansiedad. La mayor parte de los trabajos han utilizado estímulos evolutivamente poco “preparados” y algunos no han demostrado mayor condicionabilidad en pacientes con trastornos de ansiedad. Esto nos alerta de la necesidad de emplear paradigmas que contemplen estímulos incondicionados más relevantes para el trastorno objeto de estudio. Por tanto, el objetivo general del presente proyecto fue investigar el papel del condicionamiento aversivo de estímulos socialmente relevantes como factor específico de vulnerabilidad a la fobia social, utilizando el reflejo de sobresalto en pacientes con fobia social respecto a pacientes con trastorno de pánico con agorafobia y controles sanos. Para llevarlo a cabo, se empleó un paradigma de condicionamiento diferencial desarrollado por Lissek et al. (2008) en el que imágenes de personas con una expresión facial neutra (EC) se aparearon con tres tipos de estímulos visuales/auditivos: insultos y expresiones faciales de crítica (EIneg); comentarios y expresiones faciales neutras (EIneu); y cumplidos y expresiones faciales positivas (EIpos). Los resultados del presente trabajo no demostraron una mayor condicionabilidad en pacientes con fobia social respecto a pacientes con trastorno de pánico con agorafobia y controles sanos. Es posible que otros procesos tanto asociativos (por ejemplo, extinción del miedo) como no asociativos (por ejemplo, procesos cognitivos y atencionales) tengan un papel más importante en la fobia social que un mayor condicionamiento. / Anxiety disorders represent a challenge for psychiatry and clinical psychology. Near 30 % of the population suffers, or has suffered, one or more anxiety disorder along his life, being this disorder the most frequent group of them inside the DSM-IV. The theoretical approximations based on aversive learning models have occupied traditionally a very important place among the etiological models of these disorders. Despite the fact that fear conditioning is an adaptative process of great importance for survival, it can turn into clinical relevant when the reactivity to the Conditioned Stimulus (CS) persists in absence of contingency between the CS and the Unconditioned Stimulus (US). By means of classical fear conditioning processes, an anxiety disorder could appear during or after a traumatic event or in a period of significant stress. Nevertheless, not all the persons exposed to this type of events end up developing a disorder. Some studies have demonstrated that patients with anxiety disorders are characterized by a high conditionability and resistance to extinction in anxiety patients compared to healthy controls suggesting that patients are characterized by en enhanced conditioning and that this is one of the reasons for which, in situations of exhibition to aversive incidents, only some individuals go on to develop pathological fears, whereas others show an adaptative response of fear. Many of these studies have use the startle reflex as an index of emotional activation. It consists of a defensive sudden response that many animal species present in presence of an intense and unexpected stimulus. In humans, it can be measured very simply by registering the electromyographic response in the orbicularis oculi muscle. The increase of the startle reflex when an individual is experiencing fear or anxiety is named fear potentiated startle. During the last years, it has been converted into a very useful tool for traslational investigation of anxiety disorders. Up to recent dates, most of the published studies with humans using classical conditioning paradigms have used evolutionarily “unprepared” stimuli to be conditioned, and many have not demonstrated an enhanced conditioning in anxiety patients. This alerts us of the importance to use paradigms that take into account unconditioned stimuli relevant to the disorder object of study. The overall goal of the present dissertation was to investigate fear conditioning processes in social anxiety using the fear potentiated startle in patients with social anxiety compared to patients with panic disorder with agoraphobia and healthy controls. To address this goal, we used a novel paradigm developed by Lissek et al. (2008) in which neutral facial expressions from three female actors served as the CS and were paired with one of three types audiovisual stimuli: insults and critical facial expressions (USneg); comments and neutral facial expressions (USneu); and compliments and positive facial expressions (USpos). Our results did not demonstrate an enhanced conditioning among patients with social anxiety compared to patients with panic disorder with agoraphobia and healthy controls. It is plausible that other associative (e.g. fear extinction) and non-associative processes (e.g cognitive and attentional processes) play a greater role in explaining social anxiety rather than enhanced fear conditioning.

Tesi realitzada a l'Institut d’Investigacions Biomédiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS) / INTRODUCCIÓ En malalties com la hepatitis C crònica (HCC) l’administració exògena de citocines (interferó alfa; IFN alfa) s’ha associat amb l’aparició de símptomes neuropsiquiàtrics com pot ser un episodi depressiu major. El coneixement de la incidència i dels factors de risc (sociodemogràfics, clínics i genètics) de depressió en aquests pacients, així com dels potencials tractaments profilàctics, pot facilitar el maneig clínic i aportar una millor comprensió dels mecanismes fisiopatològics implicats en els trastorns afectius. OBJECTIUS Estudiar en els pacients amb HCC i en tractament amb IFN alfa i ribavirina: - La incidència de depressió durant el tractament antiviral i la seva associació amb variables clíniques, biològiques i sociodemogràfiques basals. - L’associació de la simptomatologia depressiva amb els polimorfismes genètics del transportador de la serotonina (SERT) i de la interleucina-6 (IL-6). - El benefici clínic de l’administració profilàctica d’antidepressius. MÈTODES - Revisió sistematitzada i metanàlisi de la literatura amb protocol “a priori” seguint les guies MOOSE (per estudis observacionals) o PRISMA (per assajos clínics randomitzats). En funció de les variables d’estudi es van calcular les odds ratios (OR) o les diferències mitjes (DM). Càlcul del número necessari de pacients a tractar per a prevenir un episodi (NNT). Evaluació de qualitat, estudi de biaixos (Cochrane), estudi de sensitivitat i biaix de publicació (Begg i Egger). Es va utilizar el programa RevMan v. 5.0 (estudis 1 i 3). - Estudi de cohorts: 385 pacients caucàsics, eutímics, amb HCC i tractats amb IFN alfa i ribavirina. Van ser evaluats basalment, a les 4, 12, 24 i/o 48 setmanes de tractament i a les 24 setmanes post-tractament: variables sociodemogràfiques, clíniques, entrevista psiquiàtrica (SCID-DSM-IV), símptomes depressius (HADS-D), ansiosos (HADS-A) i de fatiga (VAS), i RNA viral (resposta virològica sostinguda; RVS). Anàlisi genètica: Extracció i quantificació ADN; genotipació dels polimorfismes del transportador de serotonina (SERT/5-HTTLPR), i interleucina 6 (IL-6/rs1800795). Anàlisi estadística: descriptiva, univariant i multivariant (model de regressió logística). Es va utilitzar el paquet estadístic R v. 2.13.1 i SPSS v.19 (estudi 2). RESULTATS La incidència acumulada d’espisodi depressiu major va ser del 0.25 i del 0.28 a les 24 i a les 48 setmanes de tractament antiviral. El número de pacients que presenten “de novo” un episodi depressiu augmenta sobretot entre les setmanes 8 i 12 de tractament. Pel que fa als factors de risc: nivells elevats de IL-6 (DM 1.81), el gènere femení (OR 1.40), els antecedents de depressió (OR 3.96), els antecedents psiquiàtrics (OR 3.18), la simptomatologia depressiva subsindròmica (DM 0.96), i un baix nivell educatiu (DM -0.99) són variables predictives de depressió associada al tractament antiviral, segons el metanàlisis (estudi 1). En la cohort estudiada es va observar que els símptomes depressius segueixen un patró diferent al de símptomes neurovegetatius com la fatiga. Els pacients amb variants funcionals del polimorfisme de la IL-6 (genotip “CC”, associat amb baixes concentracions de IL-6 plasmàtiques) presentaven un increment menor de simptomatologia depressiva (p= 0.005) i ansiosa (p= 0.004) al llarg del tractament antiviral. Respecte al polimorfisme del SERT es va observar que els pacients portadors del genotip “LL” presentaven menys símptomes depressius (p= 0.21) i ansiosos (p= 0.15) durant el tractament, però aquestes diferències no eren estadísticament significatives. A nivell basal els diferents genotips entre sí no presentaven diferències considerables (diferència mitja estandaritzada < 0.2) respecte a la majoria de variables estudiades (estudi 2). Els inhibidors selectius de la recaptació de la serotonina (ISRS) reduiren la incidència de depressió major durant el tractament antiviral (OR 0.53). El NNT va ser de 12. A les 24 setmanes de tractament el grup tractat amb ISRS presentava menys símptomes depressius que els pacients tractats amb placebo (DM -2.18). Els antidepressius van mostrar un bon perfil de tolerabilitat i no van alterar la RVS ni el número de pacients que van abandonar el seguiment (estudi 3). CONCLUSIONS La depressió associada al tractament amb IFN alfa i ribavirina en la HCC té una alta incidència i que existeixen variables clíniques, sociodemogràfiques i genètiques, com certes variants funcionals del gen de la IL-6, que són factors de risc. El tractament profilàctic amb ISRS podria ser beneficiós en aquests pacients. / BACKGROUND Administration of exogenous cytokines such as interferon-alpha (IFN-alfa) in chronic hepatitis C patients (CHC) has a high profile of neuropsychiatric side effects, including a full major depressive episode. The knowledge of the incidence and risk factors (sociodemographic, clinical and genetics) for depression in these patients, as well as potential prophylactical treatments, may help to optimize clinical management and to better understand pathways involved in the pathophysiology of the affective disorders. AIMS To evaluate in patients with CHC under treatment with IFN-alfa and ribavirin: - The incidence of a major depressive episode during antiviral treatment and the identification of the risk factors related to depression. - The association between depressive symptoms appeared during antiviral treatment and functional genetic variants at the interleukin-6 gene (IL-6) and at the serotonin transporter gene (SERT). - The utility of the prophylactic administration of antidepressants. METHODS - A systematic review and meta-analysis of data using an advanced document protocol in accordance with the PRISMA (observational studies) or the MOOSE (clinical trials) guidelines. The odds ratios (OR) and mean differences (MD) with 95% confidence interval (95%CI) were used. The number needed to treat statistic (NNT) was calculated. Quality assessment, biases (Cochrane risk of bias), sensitivity analyses and publication bias (Begg-Egger) (studies 1 and 3). - Clinical cohort: Three hundred and eighty-five euthymic, Caucasian outpatients with CHC who were candidates to receive combined treatment with IFN-alpha and ribavirin. Evaluation at baseline, 4, 12, 24 and/or 48 weeks, and at 24 weeks after treatment: Extraction of clinical and sociodemographic variables, psychiatric interview (PHQ and SCID-DSM-IV), depressive (HADS-D) and anxiety (HADS-A) symptoms, fatigue (VAS). Evaluation at: HADS, VAS. Evaluation: HCV RNA levels. Genetic analysis: DNA extraction and quantification; genotyping of the serotonin transporter (SERT, 5-HTTLPR) and interleukin-6 (IL-6, rs1800795) polymorphisms. Statistical analysis: descriptive, univariant and multivariant (Study 2). RESULTS Overall cumulative incidence of depression was 0.25 (IC95% 0.16-0.35) and 0.28 (95%CI 0.17-0.42) at 24 and 48 weeks of treatment, respectively. As regard with risk factors: high baseline levels of interleukin 6 (MD 1.81, 95%CI 1.09 to 2.52), female gender (OR 1.40 95%CI 1.02-1.91), history of depression (OR 3.96, 95%CI 2.52-6.21), history of any psychiatric disorder (OR 3.18, 95%CI 1.60-6.32), subthreshold depressive symptoms (MD 0.96, 95%CI 0.31-1.61), and low educational level (MD −0.99, 95%CI –1.59 to −0.39) were predictive variables of major depressive episode appeared during antiviral treatment according the meta-analysis (Study 1). In the cohort study, we observed that changes in depressive symptoms followed a different pattern from neurovegetative symptoms such as fatigue, which appeared mainly during the first four weeks of treatment. During antiviral treatment we reported that subjects with CC genotype in the IL-6 gene (associated with low IL-6 plasmatic concentrations) presented significantly lower changes from baseline in IFN-induced depression (p=0.005) and IFN-induced anxiety (p=0.004). We did not find statistically significant differences on depression (p=0.21) or anxiety (p=0.15) between SS/SL and LL genotypes of SERT (Study 2). Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) reduce the incidence of a major depressive episode during antiviral treatment (OR 0.53, 95%CI 0.33 to 0.84). The estimated number needed to treat (NNT) was 12 (95%CI 7.0 to 37.9). Antidepressants showed a good tolerability and there were neither differences in sustained virological response nor in treatment discontinuation (Study 3). CONCLUSIONS The study confirms a high incidence of depression during treatment with IFN-alfa and ribavirin for CHC. Moreover, sociodemographic, clinical and genetic variables such as functional variants of the IL-6 gene are risk factors for IFN-induced depression. Prophylactic administration of SSRI may be useful in these patients.

El trastorn bipolar és una malaltia crònica i recurrent, caracteritzada per l’aparició d’episodis d´(hipo)mania i/o estats mixtes, que alternen, de manera irregular, amb episodis de depressió. Tot i que l’elevació i expansió de l’estat d’ànim és la principal característica clínica que permet distingir el trastorn bipolar del trastorn depressiu recurrent, és la depressió, més que la mania, la principal causa de discapacitat i mort en els pacients bipolars. A més, els pacients amb trastorn bipolar passen més temps amb simptomatologia depressiva que amb simptomatologia (hipo)maníaca o mixta. D’altra banda, el tractament de la depressió bipolar és complex i el número d’opcions terapèutiques basades en l’evidència és molt limitat. L’ús d’antidepressius com a tractament de la depressió bipolar és àmpliament debatut. Les dades que recolzen el seu ús són metodològicament pobres i insuficients; i, de la mateixa manera, existeix una extesa creença que els antidepressius poden induir nous episodis d´(hipo)mania (viratges), que estan relacionats amb el desenvolupament de fases mixtes o que poden accelerar la taxa de ciclació, afirmacions que no han estat ni confirmades ni rebutjades per estudis controlats amb placebo. Tot i això, en la pràctica clínica són àmpliament usats, tant associats amb fàrmacs estabilitzadors de l’estat d’ànim com en monoteràpia. Les fases mixtes es caracteritzen per la presència concomitant de símptomes d’ambdós pols afectius i representen un dels principals reptes del maneig dels pacients amb trastorn bipolar tipus I (prevalença del 40% al llarg de la vida, dificultat diagnòstica, alta complexitat terapèutica). Per aportar informació innovadora en la relació entre l’ús d’antidepressius i el desenvolupament de fases mixtes, estudiàrem una mostra de 144 pacients bipolars tipus I, els quals foren seguits durant un període de fins a 20 anys. Tots aquests pacients havien estat tractats, al menys una vegada al llarg de l’evolució de la seva malaltia, amb antidepressius. D’aquesta manera vam poder determinar el percentatge de pacients que desenvolupava una fase mixta i aclarir les característiques clíniques associades a aquest fet, així com el rol dels antidepressius en el curs i l’evolució de la malaltia. L’estudi identificà que prop del 40% dels pacients desenvolupava al menys un episodi mixte al llarg del curs de la malaltia. Així mateix, vam determinar que l’ocurrència d’episodis mixtes està associada a cronicitat, a una pitjor evolució clínica, a un major número d’episodis depressius previs i a un major ús d’antidepressius, especialment Inhibidors de la Recaptació de Serotonina i Noradrenalina. Molt pocs estudis s’han focalitzat en l´impacte dels antidepressius en el curs i l´evolució del trastorn bipolar, especialment pel que es refereix al desenvolupament de viratges, i a les característiques clíniques associades. Per això, vam portar a terme un segon estudi de cohorts, prospectiu, combinat amb avaluacions retrospectives, i amb una mostra de 221 pacients bipolar tipus I i II deprimits. Els pacients van ser seguits des del primer dia de la introducció d’un antidepressiu a la pauta psicofarmacològica prèvia (estabilitzadors de l’estat d’ànim i/o antipsicòtics atípics) i durant sis mesos. L’estudi determinà que una quarta part dels pacients desenvolupava un viratge de depressió a (hipo)mania o a estat mixte associat al tractament antidepressiu, i que els principals factors de risc eren un debut precoç de la malaltia i un curs clínic caracteritzat per baixes taxes de resposta i altes taxes de viratge amb antidepressius. Així mateix, l’estudi no trobà una associació estadísticament significativa entre l’ús d’un nombre elevat d’antidepressius i el desenvolupament de viratges. / Treatment of bipolar depression with antidepressants is strongly debated on the basis of the methodologically poor and insufficient data supporting their use and the widely held belief that antidepressants can induce switch into hypomania, mania, or mixed states, or accelerate the rate of cycling. On the other hand, in clinical practice, antidepressants are frequently used either as monotherapy or as adjuncts to mood stabilizing medication for the treatment of bipolar depression, despite the limited evidence of the short- and long-term benefits and potential risks. In fact, the most common treatment of bipolar depression appears to be antidepressant monotherapy. The first study aimed at identifying clinical risk factors for switch into hypomania, mania, or mixed states, within 8 weeks after introduction of an antidepressant or after increasing its dosage, in a prospective, longitudinal design. 221 depressed bipolar I and II disorder patients were treated with antidepressants, which were added to previously prescribed mood stabilizers and/or atypical antipsychotics. Both groups were compared with analysis of variance and χ2 procedures. Treatment-emergent affective switch was detected in 54 patients, while 176 did not. After performing logistic regression analysis, we concluded that bipolar patients with an earlier age at onset and an illness course characterized by lower rate of response to antidepressants and higher rate of switches into mania or hypomania were found to be the ones with higher switch risk. Nevertheless, a greater number of previous antidepressant exposures was not associated with the occurrence of an antidepressant-associated switch. The aim of the second study was to elucidate the factors associated with the occurrence of mixed episodes, characterized by the presence of concomitant symptoms of both affective poles, during the course of illness in bipolar I disorder patients treated with an antidepressant, as well as the role of antidepressants in the course and outcome of the disorder.We enrolled a sample of 144 patients followed for up to 20 years and compared subjects who had experienced at least one mixed episode during the follow-up (n = 60) with subjects who had never experienced a mixed episode (n = 84) regarding clinical variables. Several differences regarding clinical variables were found between the two groups, but after performing logistic regression analysis, we concluded that the occurrence of mixed episodes is associated with a tendency to chronicity, with a poorer outcome, a higher number of depressive episodes, and greater use of antidepressants.