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Les mélanocytes, cellules responsables de la pigmentation de la peau et des poils, protègent les cellules des stress environnementaux, en particulier des rayonnements ultra-violets (UV) présents à la surface de la Terre. Les UV induisent des dommages moléculaires et régulent de nombreuses voies de signalisation en aval de MC1R, MAPK, PI3K, ou PKC. A court terme, les UV peuvent induire la mélanogenèse et à long terme participent à la mélanomagenèse. Dicer, protéine clef de la maturation des microARN, est régulée par différents stress. La protéine multifonctionnelle β-caténine est impliquée dans le développement des mélanocytes. Ces deux protéines participent à la régulation fine de l'expression génique. L'objectif de cette thèse est de mettre en évidence le rôle et la régulation de Dicer dans le lignage mélanocytaire dans des conditions normales et de stress (UVB). Dans une première partie, nous nous sommes intéressés au rôle de Dicer dans la pigmentation et sa régulation dans le lignage mélanocytaire. Nous avons montré, in vivo dans un modèle murin, que Dicer est nécessaire à la fois à la mise en place du lignage mélanocytaire et au fonctionnement de ce lignage chez l'adulte. L'absence de Dicer dans le lignage mélanocytaire affecte la localisation des mélanocytes de la papille dermique du follicule pileux et empêche la pigmentation du poil. In vitro, la transcription de Dicer est régulée par différentes voies, en particulier par les protéines PI3K, RSK, GSK3β et β-caténine. L'activité répressive de β-caténine sur la transcription de Dicer est dépendante de sites LEF/TCF. Dans une deuxième partie, nous nous sommes intéressés à l'implication de Dicer, en relation avec β-caténine, dans la réponse aux UVB. Nous avons mis en évidence in vivo et in vitro la relocalisation nucléaire et l'activation transcriptionnelle de β-caténine induites par les UV. Tout comme β-caténine, les UVB répriment la migration des mélanocytes in vitro. Nous avons montré in vitro que les UVB répriment l'expression de Dicer et que cette répression est dépendante de sites de fixation de facteurs de transcription, dont LEF/TCF, présents dans la région promotrice de Dicer. Une diminution de Dicer participe à la protection des mélanocytes contre les UVB. Ce travail de thèse a donc permis de montrer le rôle de Dicer dans la pigmentation adulte et de mettre en évidence des voies de régulation de l'expression de Dicer dans les mélanocytes non stressés et dans les mélanocytes soumis à un stress UVB. / Melanocytes, cells responsible for pigmentation of the skin and hair, protect cells from environmental stress, especially ultra-violet radiations (UV) present on Earth floor. UV induce molecular damages and regulate many signaling pathways downstream of MC1R, MAPK, PI3K, or PKC. In the short term, UV can increase melanogenesis and in the long term, participate in melanomagenesis. Dicer, a key protein involved in microRNA maturation, is regulated by different types of stress. The multifunctional protein β-catenin is implicated in melanocyte development. These two proteins participate in fine regulation of gene expression. The goal of this thesis is to highlight the role and regulation of Dicer in the melanocyte lineage in normal and UVB stress conditions. In the first part, we focused on the role of Dicer in pigmentation and its regulation in the melanocyte lineage. We showed that, in a mouse model in vivo, Dicer is necessary for both establishment of melanocyte lineage and proper function of this lineage in adults. The lack of Dicer in the melanocyte lineage affects localization of melanocytes in the dermal papilla of hair follicles, preventing hair pigmentation. In vitro, Dicer transcription is regulated by different pathways, including PI3K, RSK, GSK3β and β-catenin. LEF/TCF sites mediate the repressive activity of β-catenin on Dicer transcription. In the second part, we focused on the implication of Dicer, in connection with β-catenin, in the response to UVB by melanocytes. We showed the nuclear relocalization and transcriptional activation of β-catenin induced by UV both in vivo and in vitro. Like β-catenin, UVB represses melanocyte migration in vitro. We showed in vitro that UVB represses Dicer expression and that this repression is dependent on transcription factors binding sites in the Dicer promoter region including LEF/TCF. Decreased level of Dicer participates in protection of melanocytes against UVB. This thesis work allowed us to show the role of Dicer in adult pigmentation and to highlight signaling pathways implicated in Dicer expression regulation in non-stressed melanocytes and in UVB-stressed melanocytes.

L'Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) est une modalité d'imagerie médicale reposant sur l'utilisation de champs électromagnétiques pour acquérir des images tomodensitométriques du corps humain. Bien qu'appartenant à la catégorie des rayonnements non-ionisants (RNI), des effets transitoires peuvent être ressentis par les personnels travaillant à proximité d'une IRM. Ces travailleurs sont dits exposés aux champs électromagnétiques, même si les différents comités d’experts s’accordent pour dire qu’aucun effet d’accumulation de dose ou d’effet à long terme n’a été trouvé. Ces effets à court terme, allant d’un goût métallique au niveau de la bouche à la stimulation nerveuse et à l'échauffement, sont connus et identifiés. Ils peuvent néanmoins provoquer une gêne, voire un danger, pour le travailleur. Ces préoccupations concernent spécifiquement le champ magnétique permanent (de 1,5 T à 7 T) utilisé par l'IRM. Un groupement d'experts mandatés par l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS) a ainsi déterminé l'évaluation de l'exposition des travailleurs au champ magnétique statique comme une priorité importante. Les travaux de cette thèse ont permis de répondre à cette demande en définissant et en implémentant un dispositif de mesure autonome et léger permettant la mesure de cette exposition ainsi que la caractérisation des mouvements du travailleur. La justesse de la mesure d'induction magnétique réalisée par le dispositif est garantie par une méthode de correction numérique prenant en compte les défauts de linéarité et d'orthogonalité du capteur. Basée sur les données du capteur, une méthode d'ajustement de la mesure d'induction magnétique a ensuite été définie. Cette méthode permet, à partir d'une mesure réalisée au niveau du torse du travailleur, d'extrapoler la valeur d'induction magnétique au niveau de la tête de celui-ci. Enfin, une validation pratique du dispositif de mesure a été effectuée à travers un suivi de l'exposition des travailleurs IRM de trois centres d'imagerie médicale : imagerie clinique, imagerie interventionnelle et IRM ultra hauts champs (7~T). Des méthodes d'extraction de métriques permettant l'analyse précise et la comparaison de l'exposition des travailleurs au champ magnétique statique ont été proposées. Les travaux présentés dans cette thèse ont ouvert des perspectives intéressantes, permettant de réaliser le suivi à long terme de l'exposition des travailleurs au champ magnétique statique de façon quasi autonome. De plus, une industrialisation des outils et méthodes définis a pu être réalisée et est actuellement en cours de validation / The Magnetic Resonance Imaging (MRI) is a medical imaging modality using electromagnetic fields (EMF) in order to perform human body tomodensitometric images. Even if these fields are Non-Ionizing Radiations (NIR), some transitory effects can be felt by the staff working in the vicinity of the MRI. Such workers are qualified as “exposed” to EMF, even if all expert comities agree to say that no accumulative or long term effects have been identified yet. Short term effects are known and identified, from metallic taste in the mouth, nerve and muscle stimulation, to biologic tissue heating, which can be troublesome or dangerous. The main exposure concern comes from the MRI permanent static magnetic field (ranging from 1.5 T to 7 T). An expert comity, mandated by the World Health Organization (WHO), has therefore defined the evaluation of the exposure of the MRI workers to the static magnetic field as a priority. This was the focus of this PhD thesis. A light and autonomous static magnetic field monitor (called "exposimeter") has been developed. It allows the recording of the three-dimensional magnetic fields as well as workers’ movements. Its magnetic induction measurement accuracy has been ensured by a specific calibration, which takes into account non-linearity and non-orthogonality of the magnetic sensors. Based on exposimeter data, a magnetic induction extrapolation method has then been developed. This method allows the estimation of the EMF exposure at the head with sensors placed on the torso. Finally, a practical validation of the device has been performed in multiple MRI clinical and research centers, included clinical MRIs (1.5 T and 3 T), an interventional MRI (1.5 T) and an ultra-high field MRI (7 T). Metrics have been defined in order to precisely analyze and compare workers exposure. All the works presented in this PhD thesis open new perspectives such as long term static magnetic field exposure follow-up. Moreover, industrial transfer of the device has been performed and is currently being validated

L’utilisation de systèmes d’imagerie à rayons X lors de chirurgies mini-invasives expose patients et staff médical à des radiations ionisantes. Même si les doses absorbées peuvent être faibles, l’exposition chronique peut causer des effets nocifs (e.g. cancer). Dans cette thèse, nous proposons des nouvelles méthodes pour améliorer la sécurité vis-à-vis des radiations ionisantes en salle opératoire hybride dans deux directions complémentaires. Premièrement, nous présentons des approches pour rendre les cliniciens plus conscients des irradiations grâce à des visualisations par réalité augmentée. Deuxièmement, nous proposons une méthode d'optimisation pour suggérer une pose de l’imageur réduisant la dose au personnel et patient, tout en conservant la qualité de l’image. Pour rendre ces applications possibles, des nouvelles approches pour la perception de la salle grâce à des caméras RGBD et pour la simulation en temps-réel de la propagation et doses de radiation ont aussi été proposées. / The use of X-ray imaging technologies during minimally-invasive procedures exposes both patients and medical staff to ionizing radiation. Even if the dose absorbed during a single procedure can be low, long-term exposure can lead to noxious effects (e.g. cancer). In this thesis, we therefore propose methods to improve the overall radiation safety in the hybrid operating room by acting in two complementary directions. First, we propose approaches to make clinicians more aware of exposure by providing in-situ visual feedback of the ongoing radiation dose by means of augmented reality. Second, we propose to act on the X-ray device positioning with an optimization approach for recommending an angulation reducing the dose deposited to both patient and staff, while maintaining the clinical quality of the outcome image. Both applications rely on approaches proposed to perceive the room using RGBD cameras and to simulate in real-time the propagation of radiation and the deposited dose.