Objetivo: El estudio que aquí se expone tiene como objetivo principal la mejora de la usabilidad de los planos táctiles orientados a personas con discapacidad visual. Metodología: A partir de una metodología experimental principalmente cuantitativa como la medición de los tiempos de ejecución y errores cometidos en tareas propias del empleo de planos táctiles y, también, el uso de instrumentos como encuestas y mapas cognitivos, se han realizado una serie de cinco experimentos con usuarios de los que se ha extraído una amplio numero de datos indicadores de la eficacia y eficiencia en el uso de este tipo de dispositivos, así como de su valoración subjetiva. Resultados: Los resultados obtenidos en estos experimentos indican una valoración positiva de los planos táctiles como instrumentos para la mejora del aprendizaje espacial por parte de usuarios con discapacidad visual, así como una mejoría en términos de usabilidad producida por el efecto de introducir determinada simbología tridimensional en planos táctiles. / Objective: The study presented here has as main objective the improvement of the usability of tactile maps oriented to people with visual disabilities. Methodology: On basis of a quantitative experimental methodology seven experiments with users have been conducted, mesuring time on task and errors; survey have been conducted as well. A large number of data indicative of the effectiveness and efficiency of tactile maps and their subjetive rating have been obtained. In addition, cognitive maps have been used as qualitative methodology. Results: The results of these experiments indicate a positive assessment of tactile maps as devices for improving spatial learning by visually impaired users, as well as an improvement of tactile maps, in terms of usability, by the effect of introducing three-dimensional symbology.

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L’objectiu d’aquesta tesis doctoral és el desenvolupament d’un sistema d’emmagatzematge d’energia tèrmica (TES) mitjançant la utilització de materials de canvi de fase (PCM) per aplicacions a baixa temperatura, en particular, per a congeladors comercials. Es provarà tant experimental com numèricament la millora de les condicions de l’emmagatzematge i també la millora de la qualitat dels aliments emmagatzemats/transportats. També inclou la investigació de nous PCMs, estudiant la modificació de la temperatura de canvi de fase i analitzant velocitats de degradació i corrosió amb els materials recipients. Els resultats obtinguts a les diferents aplicacions estudiades demostren el clarament el benefici de la utilització de PCM, reduint les fluctuacions i les caigudes de temperatura tant al interior dels sistemes com del producte, i per tant millorant la qualitat d’aquests. / El objetivo de esta tesis doctoral es el desarrollo de un sistema de almacenamiento de energía térmica (TES) mediante la utilización de materiales de cambio de fase (PCM) para aplicaciones a baja temperatura, en particular, para los congeladores comerciales. Se probará experimental y numéricamente la mejora de las condiciones de almacenamiento, y también la mejora de la calidad de los alimentos almacenados/transportados. También incluye la investigación de nuevos PCM, estudiando la modificación de la temperatura de cambio de fase y analizando velocidades de degradación y corrosión con los materiales contenedores. Los resultados obtenidos en las diferentes aplicaciones demuestran el beneficio de usar PCM, reduciendo las fluctuaciones y las caídas de temperatura tanto del interior de los sistemas como del producto almacenado y por tanto la mejoría de la calidad de éstos. / The aim of this PhD thesis is to develop a thermal energy storage (TES) system using phase change materials (PCM) for cold temperature applications in particular for commercial freezers testing experimentally and numerically the improvement of its thermal performance and the food quality stored. This thesis also includes the research on PCM with attractive properties for low temperature applications such as controllable phase change temperature and low corrosion and degradation rate. The results obtained in the proposed applications have proved the benefit of using PCM in the proposed cold applications based on reduction of the interior/product temperature fluctuations and

L’objectiu d’aquesta tesis és el de analitzar el comportament tèrmic d’una façana ventilada amb material de canvi de fase macro encapsulat en el seu canal d’aire. L’ús de materials de canvi de fase incrementa la capacitat d’emmagatzematge d’energia tèrmica en la solució constructiva proposada, i intensifica l’emmagatzematge i l’operació de la façana ventilada a un rang de temperatures desitjat. El rendiment energètic d’aquest nou tipus de façana ventilada s’estudia de forma experimental per veure el seu potencial en reduir els consums energètics tant de calefacció com de refrigeració. Posteriorment, s’estudia mitjançant l’anàlisi de cicle de vida, quin és l’impacte mediambiental que suposa la manufactura i operació d’aquest sistema. Finalment, es desenvolupa un model numèric per optimitzar el funcionament i disseny d’aquesta façana. Aquest model numèric utilitza una nova correlació empírica de nombre de Nusselt, per al càlcul dels coeficients de transferència de calor entre el material de canvi de fase i el flux d’aire circulant per la cambra. / El objetivo de esta tesis es el de analizar el comportamiento térmico de una fachada ventilada con material de cambio de fase macro encapsulado en su canal de aire. El uso de materiales de cambio de fase aumenta la capacidad de almacenamiento de energía térmica en la solución constructiva propuesta, e intensifica el almacenamiento y la operación de la fachada ventilada a un rango de temperaturas deseado. El rendimiento energético de este nuevo tipo de fachada ventilada se estudia experimentalmente para ver su potencial en reducir los consumos energéticos tanto de calefacción como de refrigeración. Posteriormente, se estudia mediante el análisis de ciclo de vida, el impacto medioambiental que supone la manufactura y operación de este sistema. Finalmente, se desarrolla un modelo numérico que optimiza el funcionamiento y diseño de esta fachada. Este modelo numérico utiliza una nueva correlación empírica de número de Nusselt, para el cálculo de los coeficientes de transferencia de calor entre el material de cambio de fase y el flujo de aire circulando por la cámara. / The objective of this thesis is to analyse the thermal behaviour of a ventilated façade with macro-encapsulated phase change material in its air channel. The use of phase change materials increases the ability of thermal energy storage in the proposed constructive system, and enhances the storage and operation of the ventilated facade to a desired temperature range. The energy efficiency of this new type of ventilated facade is experimentally studied to determine its potential in reducing the energy consumption both for heating and cooling. Hereafter, the environmental impact of the manufacture and operation of this system is studied by a life cycle analysis. Finally, a numerical model is developed to optimize the operation and design of this facade. This numerical model uses a new empirical correlation for the Nusselt number to calculate the convective heat transfer coefficients between the phase change material and the air flow circulating in the chamber.

Recentment, les simulacions tridimensionals per ordinador han esdevingut bastant populars per modelar l’acústica del tracte vocal. Aquestes són capaces de superar algunes de les limitacions clàssiques de les tècniques unidimensionals i permeten incloure tots els detalls de la geometria del tracte vocal, millorant d’aquesta manera la qualitat dels sons generats. El mètode dels elements finits (FEM) és probablement l’aproximació més indicada per resoldre les equacions subjacents de la veu. En la primera part de la tesi s’aborda el problema de generació de vocals. S’utilitza FEM per resoldre l’equació d’ones per a la pressió acústica, la qual es combina amb una capa perfectament adaptada (PML) per tal de considerar condicions de radiació en camp lliure. Això permet la simulació d’ones acústiques propagant-se a través del tracte vocal i emanant de l’obertura de la boca. L’aproximació FEM proposada es valida després mitjançant experiments realitzats en rèpliques simplificades del tracte vocal. A continuació s’adapta el mètode de la funció de transferència entre dos micròfons per tal de calcular impedàncies del tracte vocal. Aquest s’utilitza a posteriori per a analitzar els efectes de radiació en vocals que comporten simplificacions del cap humà. Finalment, es proposa realitzar simulacions en dues dimensions (2D) basades en un procés d’ajust que permet a tractes vocals 2D imitar en gran mesura l’acústica de tractes vocals 3D, aconseguint un molt bon balanç entre cost computacional i qualitat de la veu. En la segona part de la tesi es generen diftongs. Per a aquesta finalitat es desenvolupa un esquema estabilitzat d’elements finits que resol l’equació d’ones en forma mixta expressada en un marc Lagrangià-Eulerià Arbitrari (ALE). Es produeixen diftongs tant usant tractes vocals mòbils 3D com ara tractes vocals 2D. L’enfocament proposat per a vocals i diftongs permet no només visualitzar ones propagant-se a través del tracte vocal sinó també escoltar-ne els corresponents sons generats. / Recientemente, las simulaciones tridimensionales por ordenador han resultado bastante populares para modelar la acústica del tracto vocal. Éstas son capaces de superar algunas de las limitaciones clásicas de las técnicas unidimensionales y permiten incluir todos los detalles de la geometría del tracto vocal, mejorando de esta manera la calidad de los sonidos generados. El método de los elementos finitos (FEM) es probablemente la aproximación más indicada para resolver las ecuaciones subyacentes de la voz. En la primera parte de la tesis se aborda el problema de generación de vocales. Se utiliza FEM para resolver la ecuación de ondas para la presión acústica, la cual se combina con una capa perfectamente adaptada (PML) para considerar condiciones de radiación en campo libre. Esto permite la simulación de ondas acústicas propagándose a través del tracto vocal y emanando de la obertura de la boca. La aproximación FEM propuesta se valida después mediante experimentos realizados en réplicas simplificadas del tracto vocal. A continuación se adapta el método de la función de transferencia entre dos micrófonos para calcular impedancias del tracto vocal. Éste se utiliza a posteriori para analizar los efectos de radiación en vocales que conllevan simplificaciones de la cabeza humana. Finalmente, se propone realizar simulaciones en dos dimensiones (2D) basadas en un proceso de ajuste que permite a tractos vocales 2D imitar en gran medida la acústica de tractos vocales 3D, consiguiendo un muy buen balance entre coste computacional y calidad de la voz. En la segunda parte de la tesis se generan diptongos. Per a esta finalidad se desarrolla un esquema estabilizado de elementos finitos que resuelve la ecuación de ondas en forma mixta expresada en un marco Lagrangiano-Euleriano Arbitrario (ALE). Se produce diptongos tanto usando tractos vocales móviles 3D como tractos vocales 2D. El enfoque propuesto para vocales y diptongos permite no solo visualizar ondas propagándose a través del tracto vocal sino que también escuchar los correspondientes sonidos generados. / In recent times, three-dimensional computer simulations have become quite popular to model the acoustics of the vocal tract. They can overcome some of the classical limitations of one-dimensional techniques and include all intricate details of the vocal tract geometry, greatly improving the quality of the generated sounds. The finite element method (FEM) is probably the most appropriate approach for solving the underlying equations of voice. In the first part of this thesis the problem of vowel production is addressed. FEM is used to solve the wave equation for the acoustic pressure combined with a Perfectly Matched Layer (PML) to account for free-field radiation conditions. This allows the simulation of acoustic waves propagating through the vocal tract and emanating from the mouth aperture. The proposed FEM approach is then validated against experiments performed with simplified vocal tract replicas. Following is an adaptation of a two-microphone transfer function method to compute vocal tract impedances, which becomes later used to analyze the radiation effects of human head simplifications on vowels. Finally, it is proposed to perform two-dimensional (2D) simulations based on a tuning process that allows 2D vocal tracts to mimic the acoustics of 3D vocal tracts, to a large extent. This results in a very good balance between computational cost and voice quality. In the second part of the thesis diphthong sounds are generated. A stabilized finite element scheme for the mixed wave equation in an Arbitrary Lagrangian-Eulerian (ALE) framework is derived for that purpose. Diphthongs are produced using both, 3D moving vocal tracts as well as 2D tuned vocal tracts. The proposed approach for vowels and diphthongs allows not only to visualize waves propagating within the vocal tract but also to listen to the corresponding generated sounds.

Communication networks increase flexibility of industrial monitoring, supervisory and control systems. However, they introduce delays or even dropouts on the transmitted information that affect the performance and robustness on the decision and control mechanisms in the system. This thesis contributes theoretically to the state estimation and fault diagnosis problem over networks. First, we study the state estimation problem. Motivated by reducing the implementation computational load of Luenberger-type estimators, we focus on predefined gain approaches for different network transmission conditions. In general, we propose jump estimators whose gains are related to the different network-induced data reception scenarios. We define the estimator complexity in terms of the number of different stored gains. Considering constant successful transmission probabilities, our main contribution here is the design of jump linear estimators to attain favorable trade-offs between estimation performance and estimator complexity. We show that one can reduce the estimator complexity while guaranteeing a similar performance than the optimal Kalman Filter. When dropouts are governed by a non-stationary stochastic process, the successful transmission probability is time-varying and may be unknown. For this case, we propose an estimator whose gains are scheduled in real-time with rational functions of the estimated packet arrival rate. We turn the design procedure into an optimization problem over polynomials that is numerically solved employing sum-of-squares (SOS) decomposition techniques. Second, motivated by reducing the network resource consumption without considerably degrading the estimation performance, we study the jointly design of jump linear estimators and predefined network operation conditions (co-design) to guarantee a favorable trade-off. Focusing on wireless networks with self-powered nodes, where transmitting is the most energy consuming task, we analyze two approaches for the network operation: event-based transmissions and power control. For the event-based approach, we use a Send-on-Delta protocol which reduces the number of transmissions with respect to transmitting at each sampling instant. However, it leads to an unknown successful transmission probability. For this framework, we contribute by characterizing this uncertainty and including it on the stochastic behavior of the estimator by means of a SOS-based design. Power control strategies are developed over a multi-hop wireless network with fading channels. Instead of reducing the number of transmission, power control acts directly on the transmission power. Higher transmission powers imply higher successful transmission probability values. Finally, motivated by the need of assuring a reliable operation of the networked system, we study the fault diagnosis problem. We explore and point out the trade-offs between fast fault detection and fault tracking conditions. We design jump estimatorbased fault diagnosers in which we can specify the minimum detectable faults, false alarm rate and response time to faults. Another contribution is a tightened version of existing false alarm rate bounds. Moreover, we also address the case when the control input is transmitted through a network without delivery acknowledgement. In this case, we improve fault diagnosisaccuracy by scheduling in real time the estimator jumping gains with rational functions that depend on a statistic of the control input error (difference between the control command being applied in the process and the one being used in the estimator). Again, we use a SOS-based solution approach to make the design problem tractable.

Controlled release systems have become an innovative technique to treat diseases like cancer by the targeted delivery to individual cells and tissues. There is an urgent need to achieve efficacious and safe delivery with minimal nonspecific uptake by healthy tissues. Among the polymer-based nanoparticulate systems for drug delivery, nanoparticles (NPs) have represented a promising opportunity as delivery system due to their degradation in water-soluble compounds that enter the normal metabolic pathways of the organism and their capacity to modify pharmacokinetics and the drug tissue distribution profile. An engineered and versatile targeted nano-platform for the delivery of paclitaxel (PTX) across the blood brain barrier (BBB) with the aim to improve its therapeutic effect on human glioma cells has been developed. A novel biodegradable polymer has been synthetized and custom tailored NPs have been obtained. The method allows to modify the targeted drug delivery for efficiently transport and release of active drug molecule across the BBB. Aiming a dual targeting strategy, functionalization with ligands known to be efficiently transported across BBB by a membrane receptor that also is over-expressed on human glioma cells has been employed to shuttle PTX from blood to brain and then target glioma cells. In vivo properties of the NPs have been explored to assess their biological profile and since the pressing need for careful evaluation, new strategies for NPs radiolabeling with the aim to investigate their in vivo fate, specifically stability in biological environments (stealthiness), biodistribution and pharmacokinetic, have been adopted. / Los sistemas de liberación controlada de medicamentos, mediante la administración dirigida individualmente a células y tejidos, se han convertido en una técnica innovadora para tratar enfermedades como el cáncer. Existe una necesidad urgente para lograr una liberación eficaz y segura que incluya una mínima absorción no específica para los tejidos sanos. Entre los sistemas nanopartículados a base de polímeros para la administración de fármacos, las nanopartículas (NPs) han representado una oportunidad prometedora como sistema de suministro. Entre sus ventajas se puede destacar su perfil de degradación en compuestos hidrosolubles y no tóxicos, que se eliminan siguiendo las vías metabólicas normales del organismo. Por otro lado, presentan una elevada capacidad de modificar la farmacocinética y el perfil de distribución del medicamento en los tejidos. En esta tesis se ha desarrollado una nano-plataforma específica y versátil para la liberación de paclitaxel (PTX) a través de la barrera hematoencefálica (BHE) con el objetivo de mejorar su efecto terapéutico sobre las células de glioma humano. Se ha sintetizado un nuevo polímero biodegradable gracias al cual se han obtenido NPs personalizadas a medida. El método permite modificar el tipo administración dirigida de los fármacos para conseguir un transporte y una liberación de las moléculas de principio activo eficiente y segura. Se ha desarrollado el objetivo de seguir una estrategia de selección dual que consiste en transportar el PTX desde la sangre hasta el cerebro y luego dirigirse a las células de glioma. Para ello se ha empleado la funcionalización con marcadores capaces de atravesar eficientemente la BHE a través de un receptor de membrana que también está sobre-expresado en las células de glioma humano. Para evaluar el perfil biológico de las NPs se han explorado sus propiedades in vivo y dada la urgente necesidad de una evaluación fiable, se han adoptado nuevas estrategias para radiomarcar NPs con el objetivo de investigar su destino in vivo, la estabilidad en entornos biológicos, la biodistribución y la farmacocinética. / Els sistemes d'alliberament controlat de medicaments, mitjançant l'administració dirigida individualment a cèl•lules i teixits, s'han convertit en una tècnica innovadora per tractar malalties com el càncer. Hi ha una necessitat urgent per aconseguir un alliberament eficaç i segura que inclogui una mínima absorció no específica per als teixits sans. Entre els sistemes nanoparticulats a base de polímers per a l'administració de fàrmacs, les nanopartícules (NPs) han representat una oportunitat prometedora com a sistema de subministrament. Entre els seus avantatges es pot destacar el seu perfil de degradació en en compostos hidrosolubles i no tòxics, que s'eliminen seguint les vies metabòliques normals de l'organisme. D'altra banda, presenten una elevada capacitat de modificar la farmacocinètica i el perfil de distribució del medicament en els teixits. En aquesta tesi s'ha desenvolupat una nano‐plataforma específica i versàtil per a l'alliberament de paclitaxel (PTX) a través de la barrera hematoencefàlica (BHE) amb l'objectiu de millorar el seu efecte terapèutic sobre les cèl•lules de glioma humà. S'ha sintetitzat un nou polímer biodegradable gràcies al qual s'han obtingut NPs personalitzades a mida. El mètode permet modificar el tipus administració dirigida dels fàrmacs per aconseguir un transport i un alliberament de les molècules de principi actiu eficient i segura. S'ha desenvolupat l'objectiu de seguir una estratègia de selecció dual que consisteix a transportar el PTX des de la sang fins al cervell i després dirigir‐se a les cèl•lules de glioma. Per a això s'ha emprat la funcionalització amb marcadors capaços de travessar eficientment la BHE a través d'un receptor de membrana que també està sobre-expressat en les cèl•lules de glioma humà. Per avaluar el perfil biològic de les NPs s'han explorat les seves propietats in vivo i donada la urgent necessitat d'una avaluació fiable, s'han adoptat noves estratègies per radiomarcar NPs amb l'objectiu d'investigar la seva destinació in vivo, l'estabilitat en entorns biològics, la biodistribució i la farmacocinètica.

El present treball de tesi doctoral tracta sobre la utilització d'una màquina asíncrona, amb un rotor de gàbia d'esquirol estàndard i un estator amb dos debanaments independents amb diferent nombre de pols, per a l'obtenció d'energia elèctrica a partir d'un sistema motriu accionat per una turbina eòlica. S'ha desenvolupat un prototip i el model matemàtic, s'han realitzat simulacions i assajos experimentals per demostrar la validesa del generador. Així mateix, s'ha realitzat el disseny de l'etapa de control de la màquina. En el generador s'utilitza un dels debanats per a controlar la producció d'energia elèctrica en règim de baixa velocitat a través d'un convertidor bidireccional, el qual pot estar connectat a un bus de contínua o a la xarxa elèctrica. L'altre debanat proporciona directament l'energia elèctrica a la xarxa, de forma conjunta al primer, a partir d'un cert valor de velocitat. Aconseguint-se una òptima eficiència per a diferents condicions de velocitat del vent i una bona qualitat de l'energia elèctrica subministrada. És la principal novetat d'aquest treball, la utilització d'aquest tipus de màquina per a l'aprofitament de l'energia eòlica en un rang de velocitat variable, amb la utilització d'un control senzill i en llaç obert en el control del convertidor del costat del generador. / El presente trabajo de tesis doctoral trata sobre la utilización de una máquina asíncrona, con un rotor de jaula de ardilla estándar y un estátor con dos devanados independientes con diferente número de polos, para la obtención de energía eléctrica a partir de un sistema motriz accionado por una turbina eólica. Se ha desarrollado un prototipo y el modelo matemático, se han realizado simulaciones y ensayos experimentales para demostrar la validez del generador. Así mismo, se ha realizado el diseño de la etapa de control de la máquina. En el generador se utiliza uno de los devanados para controlar la producción de energía eléctrica en régimen de baja velocidad a través de un convertidor bidireccional, el cual puede estar conectado a un bus de continua o a la red eléctrica. El otro devanado proporciona directamente la energía eléctrica a la red, de forma conjunta al primero, a partir de un cierto valor de velocidad. Lográndose una óptima eficiencia para diferentes condiciones de velocidad del viento y calidad en el suministro de energía eléctrica. Siendo la principal novedad del presente trabajo, la utilización de este tipo de máquina para el aprovechamiento de la energía eólica en un rango de velocidad variable, con la utilización de un control sencillo y en lazo abierto en el control del convertidor del lado del generador. / The present doctoral dissertation deals with the use of an asynchronous machine, with a standard rotor squirrel cage and a stator with two independent windings with a different number of poles, for obtaining electrical energy from a motor system powered by a wind turbine. We have developed a prototype and the mathematical models; we have performed simulations and have undertaken experimental tests to demonstrate the effectiveness of the generator. We have also designed the machine control stage. In the generator, one of the windings is used to control the production of electricity in a low-speed regime through a bidirectional converter, which can be connected to a DC bus or to the mains. The other winding provides power directly to the mains, together with the previous winding, when reaching a given speed value, thereby achieving optimum efficiency for different wind speed conditions and quality in the power supply. The main new development is the use of this type of machine for the exploitation of wind energy in a variable speed range with the use of a simple open-loop control.

The main aim of this thesis is to define an environmental tax on products and services based on their carbon footprint. Hybrid-LCA is recognized as the most appropriate methodological tool for identifying the emission intensities on which the tax is based. The research highlights the significance of considering non-CO2 GHG emissions in environmental tax policies. Despite the fact that CO2 is the most important GHG and it is in the spotlight of most climate change mitigation actions, there are also other gases with higher global warming potential which are usually not considered. The potential impacts of the taxation are also assessed by using a Leontief price model, which allows the introduction of the tax on selected sector to induce changes in the production price. The effects of the tax both on the economy, on the environment and on the society are estimated. The results show that there is a clear trade-off between the environment, economy and society. The environmental and economic goals cannot be met at the same time with the environmental taxation unless there is a way in which the public revenues could be used to compensate those who are negatively affected by the tax. Furthermore, the implication of international trade between Spain and its important partners (import and export) in terms of emissions embodiment is also examined by constructing multi-regional input-output (MRIO) model. It highlights the high pollution embedded in the products imported from China. If pollution was taxed, then these imported products would have higher prices, making more competitive local markets. / El objetivo principal de esta tesis es definir un impuesto medioambiental sobre los productos y servicios basado en su huella de carbono. Hybrid-LCA se reconoce como la herramienta metodológica más adecuada para la identificación de las intensidades de emisión en las que se basa el impuesto. La investigación pone de relieve la importancia de considerar las emisiones de GEI distintas del CO2 en las políticas fiscales ambientales. A pesar del hecho de que el CO2 es el GEI más importante, y es el centro de atención de la mayoría de las acciones de mitigación del cambio climático, también hay otros gases con alto potencial de calentamiento global, que generalmente no se consideran. Se evalúan también los impactos potenciales de los impuestos mediante el uso de un modelo de precios de Leontief, que permite la introducción del impuesto sobre el sector seleccionado para inducir cambios en el precio de producción. Asimismo, se estiman los efectos de los impuestos tanto sobre la economía, el medio ambiente y la sociedad. Los resultados muestran que hay un claro compromiso entre estos tres sectores. Los objetivos ambientales y económicos no se pueden cumplir al mismo tiempo con la fiscalidad ambiental, a menos que haya una manera en la que los ingresos públicos pudieran utilizarse para compensar a aquellos que se vean afectados negativamente por el impuesto. Por otra parte, la implicación del comercio internacional entre España y sus socios importantes (importación y exportación), en términos de inclusión de emisiones también son examinados por la construcción del Modelo de Input-Output Multiregional (MRIO). Se destaca la alta contaminación contenida en los productos importados de China. Si la contaminación se grabara, entonces estos productos importados tendrían precios más altos, por lo que los mercados locales serían más competitivos.

Existeix un interès creixent, tant en el món acadèmic com en la recerca industrial en el desenvolupament de sistemes d’alliberament de fàrmacs macromoleculars (proteïnes, pèptids, oligonucleotids) capaços de travessar la mucosa. En aquest sentit, la utilització de vectors sintètics per a l’alliberament de les esmentades macromolècules, permet disposar d’una plataforma versàtil i altament eficient. Tanmateix, la capa de mucosa amb propietats adhesives i altament viscoelàstica, té una elevada capacitat d’atrapar i eliminar qualsevol substància estranya que quedi adherida sobre la seva superfície, limitant, de forma evident, la eficàcia de qualsevol tractament Aquesta Tesi es centra en el desenvolupament de sistemes d’alliberament de DNA, dissenyats a mida, que presenten una elevada estabilitat i eficàcia de transfecció amb un nivell molt baix de toxicitat i molt important en el context de la tesi, una capacitat de permeació a través de la mucosa. A més la tesi també es centra en el disseny i el desenvolupament de mètodes i tècniques in vitro que ajudin a una millor selecció de sistemes eficients d’alliberament a través de la mucosa. Així s’ha desenvolupat un mètode simple i eficient, basat en la utilització de una microbalança de quartz amb dissipació (QCM-D). Aquest mètode ha permès avaluar la interacció de polímers i nanopartícules amb una capa de mucina. Els resultats obtinguts amb el mètode desenvolupat han permés dissenyar sistemes de nanopartícules amb un potencial més gran de permeació a través de la mucosa. Aquesta tècnica d’alta sensibilitat també ha ofert la possibilitat d’avaluar las dos propietats oposades, el coneixement de les quals és necessari per un correcte disseny de sistemes cpaços de creuar la mucosa: mucoadhesió vs mucopenetració. Los Poly(β-amino ester)s (PBAEs) s’han proposat com a sistemes biodegradables capaços de formar nanopartícules, per complexació amb DNA, que presenten una elevada capacitat de transfecció. Tanmateix, mostren problemes d’estabilitat en condicions fisiològiques i són incapaços de travessar la capa de mucosa. En aquesta tesi es descriu una nova solució en la preparació de les formulacions dels nanocomplejos basada en la utilització de recobriments que estabilitzen les nanopartícules i augmenten la seva permeabilitat. Els recubrimeintos proposats inclutyen: i) sucres (sucroses, trhalosa i manitol), ii) quitosà sense modificar de 22 KDa i amb 60-120 kDa, iii) quitosan modificat amb àcid tioglicolidoi i iv) acid poliacrílic-bromelaina. Totes les noves formulacions s’han avaluat amb diferents quantitat de recobriment. S’han determinat les seves propietats fisicoquímiques i la seva eficàcia de transfecció i citotoxicitat en front de cèl.lules COS-7. S’ha estudiat La difusió de las partícules a través de la mucosa gàstrica de porc utilitzant diferents tècniques com el tub rotatori de silicona o el multiple particle tracking (MPT). Els resultats obtinguts han mostrat la superior estabilitat, eficàcia de transfecció i permeabilitat sobre la mucosa de las noves formulacions dissenyades. / Existe un interés creciente, tanto en el mundo académico como en la investigación industrial en el desarrollo de sistemas de liberación de fármacos macromoleculares (proteínas, péptidos, oligonucleótidos) capaces de atravesar la mucosa. En este sentido, la utilización de vectores sintéticos para la liberación de dichas macromoléculas, permite disponer de una plataforma versátil y altamente eficiente. Sin embargo, la capa de mucosa con propiedades adhesivas y altamente viscoelástica, tiene una elevada capacidad de atrapar y eliminar cualquier sustancia extraña que quede adherida sobre su superficie, limitando, de forma evidente, la eficacia de cualquier tratamiento Esta Tesis se centra en el desarrollo de sistemas de liberación de ADN, diseñados a medida, que presentan una elevada estabilidad y eficacia de transfección con un nivel muy bajo de toxicidad y muy importante en el contexto de la tesis, una capacidad de permeación a través de la mucosa. Además la tesis también se centra en el diseño y el desarrollo de métodos y técnicas in vitro que ayuden a una mejor selección de sistemas eficientes de liberación a través de la mucosa. Así se ha desarrollado un método simple y eficiente, basado en la utilización de una microbalanza de cuarzo con disipación (QCM-D). Este método ha permitido evaluar la interacción de polímeros y nanopartículas con una capa de mucina. Los resultados obtenidos con el método desarrollado han permitido diseñar sistemas de nanopartículas con un mayor potencial de permeación a través de la mucosa. Esta técnica de alta sensibilidad también ha ofrecido la posibilidad de evaluar las dos propiedades opuestas, el conocimiento de las cuales es necesario para un correcto diseño de sistemas cpaços de cruzar la mucosa: mucoadhesió vs mucopenetració. Los Poly (β-amino ester)s (PBAEs) se han propuesto como sistemas biodegradables capaces de formar nanopartículas, por complejación con ADN, que presentan una elevada capacidad de transfección. Sin embargo, muestran problemas de estabilidad en condiciones fisiológicas y son incapaces de atravesar la capa de mucosa. En esta tesis se describe una nueva solución en la preparación de las formulaciones de los nanocomplejos basada en la utilización de recubrimientos que estabilizan las nanopartículas y aumentan su permeabilidad. Los recubrimeintos propuestos inclutyen: i) azúcares (sucrosa, trhalosa y manitol), ii) quitosano sin modificar de 22 KDa y con 60-120 kDa, iii) quitosano modificado con ácido tioglicólico y iv) ácido poliacrílico-bromelaina. Todas las nuevas formulaciones se han evaluado con diferentes cantidades de recubrimiento. Se han determinado sus propiedades fisicoquímicas y su eficacia de transfección y citotoxicidad frente a células COS-7. Se ha estudiado La difusión de las partículas a través de la mucosa gástrica de cerdo utilizando diferentes técnicas como el tubo rotatorio de silicona o el múltiple particle tracking (MPT). Los resultados obtenidos han mostrado superior estabilidad, eficacia de transfección y permeabilidad sobre la mucosa de las nuevas formulaciones diseñadas. / Mucus penetrating nanoparticle-based delivery systems of macromolecular drugs are currently receiving increasing attention in both academic and industrial research. Synthetic delivery systems provide highly suitable and tunable platform for the delivery of the macromolecules. However, a highly viscoelastic and adhesive mucus layer generally traps and rapidly removes most foreign substance from the mucosal surfaces, thereby limiting effectiveness of these nanocarriers. This Thesis is addressed to the development of engineering DNA delivery systems capable of high stability and transfection efficiency with low toxicity, and quickly crossing the mucus layer. Moreover, this Thesis is focused on design and development of methods and techniques in vitro in order to select more efficient delivery systems. A simple and efficient method, based on the use of the quartz crystal microbalance with dissipation (QCM-D) technique, is developed and evaluated the interaction of the polymers and nanoparticles with the mucin layer, resulting in the development of nanoparticle-based delivery systems to mucosal tissue. This highly sensitive technique also offers to evaluate the two opposing properties, needed for the design of efficient mucous permeation systems: mucoadhesion vs mucus penetration. Poly(β-amino ester)s (PBAEs) are currently considered of great interest as biodegradable polymeric carriers of DNA delivery, but they present limited stability in physiological conditions and the inability to penetrate the mucus layer. In this Thesis, we describe a novel surface-modified formulation of DNA delivery systems consisting of PBAE/DNA complexes and the coating agents, including: i) sugars (sucrose, trehalose or mannitol), ii) unmodified chitosan with a 22 kDa (CS) and a with a 60-120 kDa (CSM), iii) chitosan-thioglycolic acid (CS-TGA), and iv) poly(acrylic acid)-bromelain (PAA-BRO) conjugates. All novel formulations formed with different amounts of the coating agents are evaluated the physicochemical properties. The influence of coating agents on transfection efficiency and cytotoxicity is evaluated in COS-7 cells. Particle diffusion through porcine intestinal mucus (PImucus) is assessed by either rotating silicone tube technique or multiple particle tracking (MPT). The results highlight the superior stability, transfection efficiency and mucus permeability of the novel nanoparticle-based drug delivery systems. The effect of the amount of coating agents is also discussed.