Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

One of the main current research activities in Software engineering is concerned about modelling the development process of huge softwares in order to bring some help to the engineer to design and maintain an application. In general, every design process is seen as rational application of transformation operators to one or more products (mainly specifications) in order to produce new products that satisfy to some given criteria. This modelling mainly allows a methodological guidance. Indeed, at each step of the process, the set of pertinent activities and types of products are proposed to the designer, without any other. This guidance may possibly be reinforced with some help. Furthermore, this modelling allows to document the process with its history, ie with a representation of performed actvities. This history is itself the basis of maintenance activities. Two examples : a Replay function that allows, during a modification, to do (automatically or assisted) the same activities as during the design, and Reverse Engineering that allows to recover not only some technical and functional documentation of an application, but also a plausible history of its design. The thesis aims at elaborating a general model of design processes, applying it to database engineering and implementing it in the DB-MAIN CASE tool. It will be done in four phases : 1. elaboration of a model, a method specification language and a history representation 2. evaluation of this model with the specification of classical methods and case studies 3. methodological recommandation proposals for the elaboration of design methods 4. development and integration of some methodological control functions in the DB-MAIN CASE tool; this includes an extension of the repository, the definition of the interface of the methodological functions, the development of the methodological engine and the development of an history processor (analysis, replay,...)./Un des principaux sujets de recherche actuels dans le monde de l'ingénierie logicielle concerne la modélisation des processus de développement de grosses applications afin d'apporter de l'aide aux ingénieurs pour concevoir et maintenir leurs applications. En général, un processus de conception est vu comme l'application rationnelle d'opérateurs de transformation à un ou plusieurs produits (généralement des spécifications) pour obtenir de nouveaux produits qui satisfont une série de critères donnés. Cette modélisation permet principalement une aide méthodologique: à chaque étape du processus, seul l'ensemble des outils pertinents est mis à disposition du concepteur. Ce guidage peut être renforcé par des messages d'aide. Cette aide s'étend l'enregistrement de l'historique du processus, c'est-à-dire d'une représentation des actions entreprises. Cet historique peut lui-même être à la base d'activités de maintenance. Deux exemples: une fonction qui permet de rejouer, lors d'une modification, de manière automatique ou assistée, les mêmes actions que pendant la conception, et la rétro-ingénierie qui permet de recouvrer non seulement la documentation technique et fonctionnelle d'une application, mais aussi un historique plausible de la conception originelle. La thèse s'attache à élaborer un modèle général de processus de conception, à l'appliquer au monde des bases de données et à l'implémenter dans l'AGL DB-MAIN. Cela, en 4 phases: 1. Élaboration d'un modèle, d'un langage de spécification (MDL) et d'une représentation des historiques 2. Évaluation de ce modèle avec des méthodes de spécification classiques et études de cas 3. Propositions de recommandations méthodologiques pour l'élaboration de méthodes d'ingénierie 4. Développement et intégration de fonctions de contrôle méthodologique dans l'atelier DB-MAIN; ceci inclut l'extension du référentiel, la définition de l'interface homme-machine des fonctions méthodologiques et le développement du moteur méthodologique.

<p>The artificial grammar learning (AGL) paradigm has been intensively researched since the 60-s. In general, these investigations attempt to study the implicit acquisition of structural regularities. Among other things, it has been suggested that the AGL paradigm can serve as a model for the process of acquiring a natural language. Thus it can serve as a well-controlled laboratory task that might be used to understand certain aspects of the process of language acquisition. For example the AGL paradigm has been used in an attempt to isolate the acquisition of syntactic aspects of language. Several experimental studies show that the participants acquire knowledge of the underlying rule system since they are able to differentiate grammatical strings from non-grammatical ones. It has been argued that the traditionally conducted AGL paradigm with grammaticality instructions might make the task explicit, at least during the test phase. In order to imitate the language learning process as close as possible, to rule out the possibility of an explicit component during the testing phase (i.e., keeping the retrieval process implicit) and to rule out explicit rule conformity or rule following, we modified the classical AGL paradigm. In a behavioural study we combined the AGL paradigm with an altered mere exposure paradigm in an attempt to better model aspects of language acquisition. We were able to show that subjects, classifying under mere exposure instructions, categorize grammatical and non-grammatical strings just as well as those solving the classification task with the grammaticality instructions. This indicates that the mere exposure version might serve as a more appropriate model for language acquisition.</p>

The artificial grammar learning (AGL) paradigm has been intensively researched since the 60-s. In general, these investigations attempt to study the implicit acquisition of structural regularities. Among other things, it has been suggested that the AGL paradigm can serve as a model for the process of acquiring a natural language. Thus it can serve as a well-controlled laboratory task that might be used to understand certain aspects of the process of language acquisition. For example the AGL paradigm has been used in an attempt to isolate the acquisition of syntactic aspects of language. Several experimental studies show that the participants acquire knowledge of the underlying rule system since they are able to differentiate grammatical strings from non-grammatical ones. It has been argued that the traditionally conducted AGL paradigm with grammaticality instructions might make the task explicit, at least during the test phase. In order to imitate the language learning process as close as possible, to rule out the possibility of an explicit component during the testing phase (i.e., keeping the retrieval process implicit) and to rule out explicit rule conformity or rule following, we modified the classical AGL paradigm. In a behavioural study we combined the AGL paradigm with an altered mere exposure paradigm in an attempt to better model aspects of language acquisition. We were able to show that subjects, classifying under mere exposure instructions, categorize grammatical and non-grammatical strings just as well as those solving the classification task with the grammaticality instructions. This indicates that the mere exposure version might serve as a more appropriate model for language acquisition.

Les accouchements prématurés restent un défi pour la médecine moderne. Malgré les efforts de préventions déployés, les taux de naissances prématurés sont en constante augmentation dans les pays industrialisés. Le récepteur interleukine-1 (IL-1R) a été étudié dans le but de développer des agents thérapeutiques pouvant prolonger la gestation et mener à des prognostiques néonataux. Dans cette optique, il y a été démontré que le peptide 101.10 possède a démontré une capacité à moduler le récepteur IL-1R, retarder les accouchements prématurés et réduire l’incidence de la rétinopathie prématurée par un mécanisme allostérique impliquant une signalisation biaisée. Dans le but d’étudier la conformation active du peptide 101.10 et d’en améliorer l’activité, nous avons développé une méthode pour introduire des α-amino γ-lactames β-substituées dans des séquences peptidiques. Appliquer cette stratégie au peptide 101.10 a permis d’améliorer la compréhension de la relation structure-activité pour la modulation allostérique du récepteur IL-1R. Les composés peptidomimétiques ont le potentiel de mimer la conformation et l’activité des peptides bioactifs. Ils offrent le potentiel d’améliorer la reconnaissance moléculaire, d’optimiser le transport à travers des différentes membranes biologiques et d’augmenter la résistance métabolique. Parmi les différentes classes de composés peptidomimétiques, les α-amino γ-lactames (Agl) permet de rigidifier par des liens covalents la chaine peptidique principale favorisant les structures secondaires de type tour β. Les analogues Agl β-substituées mimer et rigidifier la chaine latérale des acides aminés. Cette thèse introduit des méthodes efficaces pour la synthèse stéréocontrolée des résidus α-amino γ-lactames β-substituées possédant diverses fonctionnalités. L’introduction de ces résidus dans différents peptides bioactifs a été effectuée pour étudier leur relation structure-activité. En utilisant le peptide modulateur du récepteur IL-1R 101.10 comme peptide représentatif, la présente recherche a permis d’identifier de nouveaux agents tocolytiques qui peuvent prolonger la gestation et améliorer le pronostique néonatal. Dans le chapitre 2, des stéréo-isomères de (Agl) et β-hydroxy-α-amino-γ-lactam (Hgl) ont été utilisés pour étudier l’influence de la configuration du groupement hydroxyle sur la conformation et l’activité du peptide 101.10. L’orientation de ce groupement dans les peptides Agl et Hgl s’est avéré avoir une influence conformationnelle et sur l’activité. La spectroscopie par dichroïsme circulaire (CD) a illustré la propension de certains analogues, comme le [(3R,4S)-Hgl3]-101.10, à adopter des tours β. Les analogues Agl et Hgl ont été examinés dans une série d’essais in vitro et in vivo modélisant les accouchements prématurés. Dépendant de leur structure et configuration, les analogues lactames ont démontré une sélectivité fonctionnelle différente dans diverse processus biologiques, démontrant les particularités de divers phénotypes. Par exemple, l’inhibition des JNK et ROCK kinases s’est avérée importante respectivement dans leurs effets tocolytiques et dans la diminution de la vaso-oblitération. Notamment, parmi les douze analogues testés, [(3R,4S)-Hgl3]-101.10 s’est avéré démontrer la même activité in vitro et in vitro que le peptide parent. Dans le chapitre 3, des méthodes de déplacement du groupement hydroxyle des résidus Hgl ont permis l’introduction stéréosélective de substituent en position β des résidus Agl. Une combinaison de réaction de Mitsunobu sur les résidus trans Hgl et une ouverture nucléophile les sulfamidates cycliques dérivés des lactames cis, ont mené à l’obtention de mime rigidifiés de résidus Ser, Thr, Cys, Dap, Dab, His et Met. Dans le chapitre 4, différentes lactames β-substitués ont été introduits dans la séquence du peptide 101.10 par une combinaison de chimie en solution et sur support solide pour étudier d’avantage les éléments structurels nécessaire pour réguler l’activité et la signalisation de cette cytokine clef dans la médiation de l’inflammation. Considérant l’activité de l’analogue [(3R,4S)-Hgl3]-101.10, plusieurs analogues β-substitués possédant une orientation similaire pour la chaine principale et latérale ont été synthétisés. Certains analogues ont démontré une activité biologique prometteuse dans des modèles de rétinopathie et seront étudiés dans le futur. En conclusion, des méthodes de synthèse d’α-amino-γ-lactames et de leur contrepartie β-substitués et leur introduction dans des peptides d’intérêt pour étudier leur relation structure-activité ont été développés. En utilisant ces méthodologies sur le modulateur allostérique du récepteur IL-1R 101.10, le conformère actif in vivo responsable de l’activité tocolytique et protectrice contre la rétinopathie associée aux accouchements prématures ont été identifiés. Considérant l’utilité de la synthèse de lactames pour le développement d’agents susceptibles de prolonger la gestation et d’améliorer le prognostique associé aux accouchements prématurés, cette thèse a permis la conception de prototypes de médicaments pour traiter les accouchements prématurés ainsi que l’évaluation des contraintes structurelles pertinentes pour la biologie des peptides. / Preterm birth (PTB) is an unmet biomedical need. Despite efforts to counter the onset of preterm labor, the rate of premature birth has increased steadily in developed countries. The interleukin-1 receptor (IL-1R) has been pursued as a target for designing agents which can prolong labor and improve neonatal outcomes. Towards these goals, a lead peptide 101.10 had been shown to modulate the IL-1R, to delay PTB and to mitigate associated retinopathy of prematurity (ROP) by an allosteric mechanism featuring biased signaling. With the goals of understanding the active conformers and improving the activity of 101.10, methods were conceived for the synthesis and introduction of β-substituted α-amino γ-lactams into peptides. Applying such methods on 101.10 has provided insight into the structure-activity relationships required for allosteric modulation of the IL-1R. Peptidomimetics are promising structures that replicate peptide function and conformation. They offer the potential to improve molecular-recognition, to enhance transport across biological membranes, and to resist metabolism. Among peptidomimetic classes, α-amino γ-lactam (Agl) residues introduce covalent constraint to rigidify the peptide backbone and have been employed to favor turn secondary structures. β-Substituted Agl analogs offer additional potential to mimic and restrict peptide side-chain geometry. This thesis introduces effective methods for the stereo-controlled synthesis of β-substituted α-amino γ-lactams residues having various side chain functionality. Introduction of the parent Agl residue and β-substituted counterparts into biologically active peptides has been explored to study structure-activity relationships. Employing the IL-1R modulator 101.10 as a representative peptide, the described research has furnished novel labor delaying agents that can improve neonatal outcomes. In chapter 2, α-amino-γ-lactam (Agl) and β-hydroxy-α-amino-γ-lactam (Hgl) stereoisomers were employed to study the influence of configuration and hydroxyl group side chain on conformation and activity of the interleukin-1 receptor modulator peptide 101.10. The configuration and hydroxyl group side chain influenced the conformation and biological activity of Agl and Hgl-101.10 analogs. Circular dichroism (CD) spectroscopy illustrated β-turn conformers for specific analogs, such as [(3R,4S)-Hgl3]-101.10. The Agl and Hgl analogs were examined in a series of in vitro assays and in vivo models of PTB. Contingent on their structure vi and configuration, the lactam analogs exhibited different functional selectivity in the various biological pathways, and indicated the requirement for specific phenotypes. For example, inhibition of the JNK and ROCK kinase pathways were respectively shown to be important for delaying labor and diminishing vaso-obliteration in the PTB and ROP models. Notably, among the twelve analogs, [(3R,4S)-Hgl3]-101.10 was found to exhibit identical in vitro and in vivo activity as the parent peptide. In chapter 3, methods were developed for displacement of the β-hydroxy-α-amino-γ-lactam (Hgl) residue alcohol to introduce stereo-selectively different β-substituents on Agl residues. A combination of Mitsunobu chemistry on the trans Hgl residue, and nucleophilic ring opening of the cyclic sulfamidate derived from the cis lactam counterpart provided constrained mimics of Ser, Thr, Cys, Dap, Dab, His and Met residues. In chapter 4, various β-substituted lactams were introduced into the sequence of 101.10 by combination of solution and solid phases chemistry to further study the structural requirements for regulating the activity and signaling of this key cytokine mediator of inflammasome activation. Considering the activity of [(3R,4S)-Hgl3]-101.10, the β-substituted Agl analogs were synthesized possessing similar backbone and side chain configurations. Certain analogs exhibited promising biological activity in the ROP model meriting further study. In sum, methods were conceived for the synthesis and application of α-amino-γ-lactams and their β-substituted analogs to study peptide structure-activity relationships. Employing this chemistry on the IL-1R allosteric modulator 101.10 has identified the active conformer and in vitro activity responsible for ability to delay labor and mitigate retinopathy of prematurity. Considering the utility of the lactam synthesis methods for the development of improved agents for delaying labor and improving neonatal outcomes, this thesis has conceived useful prototypes for drugs to treat PTB, as well as useful methods for dissecting the structural requirements for peptide chemical biology.