ARCA2 est une ataxie récessive qui se caractérise par une atrophie du cervelet et un léger déficit en coenzyme Q10. Des mutations dans le gène ADCK3 ont été récemment identifiées comme étant la cause d’ARCA2. ADCK3 code pour une kinase mitochondriale atypique, qui pourrait être impliquée dans la biosynthèse du coenzyme Q10. L’objectif de mon projet de thèse était d’élucider la physiopathologie d’ARCA2 en utilisant le modèle murin knockout pour Adck3. J’ai ainsi pu montrer que les souris Adck3-/- reproduisent de nombreux symptômes associés à ARCA2 et constituent un bon modèle pour étudier ARCA2. Au niveau du cervelet, les cellules de Purkinje sont spécifiquement touchées et présentent des anomalies morphologiques et fonctionnelles. Un léger défaut mitochondrial a été observé dans les muscles squelettiques des souris Adck3-/-. Enfin, une analyse transcriptomique de ces deux tissus a révélé des altérations de nombreuses voies, impliquant ADCK3 dans de nouveaux processus cellulaires. / ARCA2 is a form of recessive ataxia characterized by a slow progression of the ataxic phenotype, cerebellar atrophy and mild deficit in Coenzyme Q10. ARCA2 was recently found associated with mutations in the ADCK3 gene that encodes a putativemitochondrial kinase homologous to the yeast Coq8 and the bacterial UbiB proteins, which are required for Coenzyme Q biosynthesis. In order to elucidate the pathophysiology of ARCA2, a constitutive knockout mouse for Adck3 was generated.Adck3-/- mice reproduce many ARCA2 symptoms such as slow progression of the ataxic phenotype and mild Coenzyme Q deficit, suggesting that Adck3-/- mice are a good model to study ARCA2. Strikingly, a morphological and functional impairmentwas found in cerebellar Adck3-/- Purkinje cells, whereas a mild mitochondrial defect was observed in the skeletal muscle of Adck3-/- mice. Interestingly, transcriptomic analyses revealed alteration in a number of molecular pathways implicating ADCK3in novel cellular processes.

ARCA2 est une ataxie autosomique récessive rare, caractérisée par une atrophie du cervelet et un léger déficit en Coenzyme Q10 (CoQ). La majorité des patients présentent des signes neurologiques supplémentaires comme l’épilepsie ou l’intolérance à l’exercice. La maladie est due à des mutations dans le gène COQ8A qui semble encoder une protéine kinase-like atypique, impliquée dans la biosynthèse du CoQ. Pour comprendre les mécanismes physiopathologiques, une souris Coq8a knock-out (KO) constitutif a été générée et récapitule les symptômes observés chez les patients. Le but de ce travail de thèse était de mieux comprendre certains aspects, notamment l’intolérance à l’exercice et l’ataxie. Malgré un déficit en CoQ dans les muscles, aucun défaut de respiration mitochondriale n’a été détecté dans un modèle cellulaire de muscle. Néanmoins, dans le cervelet, les niveaux de transcrits de 27 gènes sont dérégulés, précocement dans l’apparition de la pathologie chez les souris KO. Les voies métaboliques vont être explorées, ce qui devrait permettre de relier la fonction de COQ8A au taux de CoQ et aux symptômes observés chez les patients. / ARCA2, a rare form of recessive ataxia, is characterized by early onset progressive ataxia, cerebellar atrophy and a mild Coenzyme Q10 deficiency. Most of the patients show additional neurological signs such as epilepsy and exercise intolerance. Mutations in the COQ8A gene lead to ARCA2. COQ8A is suggested as being an unorthodox protein kinase like, with a regulatory role in CoQ biosynthesis, in mammals. To better understand ARCA2, a constitutive Coq8a knock-out (KO) mouse model was generated, which recapitulates most of the patient’s symptoms. Here we report the use of cellular models and the affected tissues to uncover the molecular signature of COQ8A loss and CoQ deficit. Despite CoQ deficit in the muscle, no mitochondrial bioenergetics defect was uncovered. In parallel, we have identified, by RT-qPCR, a key set of genes that are dysregulated in cerebellum, very early on in the pathology. We are currently investigating these pathways to uncover the link with COQ8A function. Altogether, our experiments will shed light on the early molecular events that lead to ARCA2 and may help draw a link between COQ8A function, CoQ pools and the symptoms observed in patients.