Les dysplasies corticales (FCD) sont une cause fréquente d’épilepsie lésionnelle requérant un traitement chirurgical, caractérisées par l’association de troubles de l’architecture corticale et la présence de cellules neuronales et/ou gliales anormales Les FCD restent parfois difficiles à identifier / localiser et la physiopathologie des activités épileptiques qu’elles produisent reste mal connue. L’objectif de ce travail est d’optimiser la localisation anatomique et fonctionnelle des FCD chez l’enfant et d’étudier leur épileptogénicité par une double approche, in vivo en imagerie de perfusion IRM-ASL (Arterial Spin Labeling), et in vitro par enregistrements de tissus humains post-opératoires sur matrice de micro électrodes. L’intérêt de l’étude de ces dysplasies chez l’enfant est majeure à un âge où la récurrence des crises n’a pas encore modifié le réseau … Tout d’abord, nous avons montré une hypoperfusion focale des dysplasies corticales focales de type II colocalisée à l’hypo métabolisme en 18FDG-PET scan et au défect histologique. Nous avons développé une méthode d’analyse statistique du signal ASL permettant l’intégration des données objectives de l’imagerie dans une approche multimodale des anomalies interictales associant ASL et IRM fonctionnelle-EEG. Ensuite, nous avons exploré in vitro des tranches de cortex humain dysplasique post-opératoire. La présence d’activités épileptiques interictales spontanées témoignait de la persistance des caractéristiques épileptogéniques des FCD, variables selon les sous types histologiques. L’étude de la signalisation GABAergique et de la régulation du chlore a montré que le co transporteur du chlore NKCC1 chargeait excessivement les neurones en chlore alors que son concurrent KCC2, extrudant normalement ces anions, était down-régulé. La dérégulation neuronale du chlore qui en résulte est à l’origine d’effets paradoxalement dépolarisants du GABA, rendant compte non pas d’une perte d’inhibition GABAergique mais de son implication active dans les processus épileptiques. Enfin, nous avons contribué à mettre en évidence le rôle des hémicanaux Pannexines1, et de la transmission purinergique dans l’initiation et la maintenance des activités ictales, ouvrant une nouvelle piste thérapeutique chez les patients présentant ces épilepsies pharmaco résistantes. / Focal cortical Dysplasias (FCD) are a frequent etiology of lesional epilepsy, requiring surgical treatment. They are defined by abnormalities of cortical architecture intermixed with the presence of abnormal neuronal or glial cells. Imaging FCD remains challenging, both to detect and map the lesion, and the pathophysiology of the epileptic discharges they produce is incompletely understood. The aim of this PhD is to improve in vivo FCD mapping in children with perfusion MRI, and to study in vitro their epileptogenicity with human postoperative cortical slices electrophysiological recordings on micro electrode arrays. First, we showed with ASL MRI (Arterial Spin Labeling) a focal hypoperfusion in type II FCD, colocalized with 18FDG-PET hypo metabolism and histological defects. We developed a statistical analysis of ASL under SPM integrated in a multimodal approach of FCD with EEG-fMRI and ASL-MRI. Second, we studied in vitro slices of human postoperative dysplastic cortex. We could record reliable spontaneous inter ictal discharges, specific of the histological subtype, showing that tissues retain epileptogenic features. We focused our study on GABAergic signaling and neuronal chloride regulation. We have identified an excessive chloride load in neurons by the co transporter NKCC1 whereas chloride extrusion was deficient because of KCC2 down regulation. The consequent chloride dysregulation resulted in paradoxical GABAergic depolarization, responsible for a loss of inhibitory processes but also a shift to excitatory effects of GABAergic signals. Third, we also contributed to a study on Pannexin hemichannels, revealing that Pannexin1 channels sustain initiation and maintenance of ictal activity though purinergic neurotransmission in human cortical slices, supporting new anti epileptic targets in human pharmaco resistant epilepsies.

Les troubles du spectre autistique (TSA) sont des troubles neuro-développementaux caractérisés notamment par des anomalies des interactions sociales. Des études en eye-tracking ont permis de mettre en évidence de façon objective des anomalies de la perception sociale dans les TSA, caractérisées par une diminution du regard vers des stimuli sociaux. Des études sur le fonctionnement cérébral, par des méthodes TEP et SPECT, ont mis en évidence une diminution du débit sanguin cérébral (DSC) au repos au niveau des régions temporales, notamment au niveau du sillon temporal supérieur (STS), chez des enfants avec TSA. Nous avons aujourd’hui la possibilité de mesurer le DSC au repos en IRM avec la séquence arterial spin labelling (ASL). Dans cette thèse nous avons confirmé la diminution du DSC au repos au niveau du STS chez des enfants avec TSA par la méthode IRM-ASL, ce qui pourraient permettre son utilisation en tant que biomarqueur dans les TSA. Nous suggérons également que le DSC au repos pourrait être un indice plus pertinent pour l’étude du fonctionnement cérébral de base dans les TSA. De plus, par une étude transversale en eye-tracking utilisant les mêmes stimuli sur une large tranche d’âge, nous avons montré l’impact de l’âge sur la perception sociale chez des participants avec TSA et des témoins. Enfin, nous avons mis en évidence des anomalies de perception sociale par l’eye-tracking et de fonctionnement cortical au niveau du STS par l’IRM-ASL, chez des enfants ayant un kyste arachnoïdien de la fosse postérieure. Une meilleure connaissance des difficultés sociales subjacentes à ce trouble peut avoir un impact majeur sur la prise en charge de ces enfants. / Autism Spectrum Disorders (ASD) are neurodevelopmental disorders characterized by abnormal social interactions. Eye-tracking studies have objectively reported social perception abnormalities in ASD, characterized by a decrease of gaze towards social stimuli. Brain imaging studies, using PET and SPECT methods, have revealed a decrease in cerebral blood flow (CSF) at rest in the temporal regions, particularly in the superior temporal sulcus (STS), in children with ASD. Nowadays, it is possible to measure rest CBF with MRI using arterial spin labeling (ASL) sequence. In this thesis, we confirmed the decreased in rest CBF within the STS in children with ASD using MRI-ASL, which could allow its use as a biomarker in ASD. We also suggest that rest CBF could be a more relevant index for studying basic brain function in ASD. In addition, we performed a cross-sectional eye-tracking study using the same stimuli over a wide age-range and showed the impact of age on social perception in ASD and in typical development. Finally, we showed social perception abnormalities, using eye-tracking, and cortical functioning abnormalities within the STS using MRI-ASL, in children with posterior fossa arachnoid cyst. A better understanding of the social difficulties underlying this disorder could have a major impact on patient outcome.