L’objet de cette thèse est de présenter les spécificités épidémiologiques, étiologiques et thérapeutiques de la pathologie neurovasculaire dans la population noire spécifique que constitue la population martiniquaise. En 1998, l’étude ERMANCIA I a permis de mettre en évidence une surincidence des accidents vasculaires cérébraux (AVC) en Martinique d’environ 40% par rapport à la métropole avec une haute prévalence de l’hypertension artérielle et du diabète. Ces résultats ont participé à la création en 2003 de la 1ère unité neurovasculaire aux Antilles. Le suivi à 5 ans des patients ERMANCIA I a révélé que la moitié était décédée et que 50% des survivants présentaient une démence vasculaire (soit le double des cohortes métropolitaines), probablement favorisé par une microangiopathie cérébrale sous-jacente souvent sévère amplifiant l’impact cognitif de l’AVC. Ce suivi a également permis d’identifier les faiblesses de la prévention secondaire en Martinique avec près de 80% des hypertendus qui restent mal équilibrés justifiant la création en 2006 d’un réseau de prévention. L’efficacité de ce réseau a été évaluée montrant un taux élevé de bon contrôle tensionnel (74% vs 39%, p=0,01) et une morbi-mortalité vasculaire moindre à 2,5 ans (8,3% vs 24%, p<0,001) que chez les patients contrôles. En 2012, ERMANCIA II a permis de révéler une diminution majeure (en moyenne 30%) de l’incidence des AVC dans la population martiniquaise et de la mortalité à 1 mois pour les patients ≤55 ans (20% vs 8%, p=0,03) probablement en raison d’une meilleure implémentation des mesures de prévention primaire et de la prise en charge en UNV respectivement. Nos données ont également permis de décrire certaines spécificités étiologiques des AVC chez les Martiniquais : grande fréquence de l’athérome intracrânien (pour lequel nous apportons des arguments en faveur d’une nouvelle classification), infarctus choroïdiens antérieurs dont nous décrivons le profil évolutif particulier, infarctus lacunaires multiples sévères. Deux étiologies plus « classiques » comme la drépanocytose et les IC sur morsure de serpent sont devenues anecdotiques. En revanche, une dysplasie carotidienne focale, étiologie déjà décrite mais supposée rare , pourrait être responsable d’un tiers des infarctus carotidiens d’origine indéterminée chez les Afro-Caribéens ≤55 ans exposant à un risque élevé de récidive sous traitement antiagrégant (28% à 14 mois), contre aucun pour les patients traités par endartériectomie. Sur le plan thérapeutique, nos résultats sont en faveur d’un surrisque hémorragique de la thrombolyse standard chez les patients martiniquais les plus âgés, probablement en rapport avec un cumul de lésions microangiopathiques plus important. En l’absence de neuroradiologie interventionnelle en Martinique, nos travaux montrent que certains patients avec occlusion artérielle proximale résistante à la thrombolyse IV standard peuvent bénéficier d’un complément de thrombolytique (0,1mg/Kg de tenecteplase). Une étude randomisée est prévue afin de mieux mesurer le potentiel thérapeutique de cette stratégie. Pour conclure, l’intérêt de ces données est que la population martiniquaise partage très probablement beaucoup de ses « particularités » avec d’autres populations noires encore peu décrites et pour lesquelles l’occidentalisation progressive du mode de vie risque d’accentuer le fardeau représenté par les AVC. / Our work presented herein aimed to describe the epidemiological, etiological and therapeutic features of the stroke pathology in the Martinican Afro-Caribbean population. In 1998, the first population-based epidemiological study, ERMANCIA I, showed a 40% greater firstever stroke incidence in Martinique compared to those observed in continental France, with a high prevalence of hypertension and diabetes. These results contributed to the creation, in 2003, of the first stroke unit in the Caribbean area. In the 5_year follow-up study, we found that half of the patients had died and that 50% of survivors were affected from vascular dementia (twice compared with continental French cohorts): this figure was probably favored by severe underlying cerebral microangiopathy that amplified the cognitive impact of stroke. We also identified a failure in the secondary prevention in Martinique, certified by nearly 80% of hypertensive patients still insufficiently controlled. As a result, in 2006, we developed a well-structured stroke prevention network. The efficiency of this network was attested by the high rate of good blood pressure control (74% vs. 39%, p=0.01) and the reduced vascular morbidity and mortality rate (8.3% vs. 24%, p <0.001) after a 30-month period of activity, in comparison with control “historic” patients. In 2012, ERMANCIA II study revealed a 30% reduction of first-ever stroke incidence and a reduced mortality rate at 1 month for patients ≤55 years (8% vs. 20%, p = 0.03), compared to these observed in ERMANCIA I, likely due to improvement of primary stroke prevention and the best stroke unit management at the acute phase, respectively. Based on our etiological data, we underline: 1) the relatively high frequency of symptomatic intracranial atherosclerosis, for which we propose a new definition; 2) the clinic-radiological features of stroke in the anterior choroidal artery; 3) the atypical picture of “malignant” multilacunar syndrome. On the other hand, stroke due to sickle cell disease or “trigonocephale” snakebite were only anecdotal. However, we found that carotid-bulb atypical fibromuscular dysplasia (CAFD), a very unusual previously described cause of stroke, could be responsible for up to the third of carotidterritory stroke of so-called undetermined etiology among patients ≤55 years. In addition, the relatively high rate of recurrence under antiplatelet (28% at 14 months), was dramatically reduced by endarterectomy in patients with CAFD. From a therapeutic point of view, our results showed an excess rate of post-thrombolysis symptomatic intracerebral hemorrhages in older patients, a figure probably linked to the severe underlying hypertension-triggered cerebral microangiopathy. Owing to the lack of neurointerventionnal option in Martinique, we tested a new therapeutic strategy in patients with a proximal arterial occlusion not responsive to standard IV thrombolysis, consisting in an additional administration of IV tenecteplase, 0.1mg/kg. Our preliminary results were promising, leading us to plan a randomized study. Finally, most of the characteristics of stroke in this Afro-Caribbean population are probably shared by the majority of black people. Thus, our results could have a universal impact in the understanding of stroke burden in blacks.

Introduction/problématique : En post-AVC, il est fréquent d'observer l'hyperactivité involontaire du muscle droit antérieur du quadriceps (DAQ) attribué, à tort ou à raison, au phénomène de spasticité, puisque les outils d'évaluation utilisés en clinique pour mesurer ce phénomène ont démontré certaines lacunes métrologiques. Des études récentes montrent que le seuil du réflexe d'étirement tonique (SRET) serait plus fiable pour quantifier la spasticité. Par contre, le SRET est développé pour évaluer la spasticité durant des mouvements passifs. Or, la spasticité fluctue avec les différentes vitesses de marche. Préalablement à la mesure du SRET du DAQ lors de la marche, il est nécessaire de mieux comprendre le taux d'utilisation musculaire (TUM) du muscle en activité fonctionnelle. L'engagement cible du présent projet est de déterminer le TUM du muscle DAQ du membre inférieur atteint/non-atteint d'hyperactivité musculaire à différentes vitesses de marche. Méthodologie : La population cible concernait des participants post-AVC (n=5) déambulant et présentant de la spasticité au muscle DAQ. Le TUM (%) a été calculé via des données recueillies sur le muscle DAQ (bilatéralement), à l'aide de l'électromyographie de surface (EMGs), au cours de trois vitesses de marche (lente, normale, rapide). Résultats : Le TUM (%) du DAQ atteint de spasticité diminue de manière plus marquée avec l'augmentation de la vitesse de marche (32.11 % d'augmentation à vitesse lente versus 17.64 % d'augmentation à vitesse rapide). Il a été remarqué une différence clinique de 51 % du TUM entre le membre atteint/non-atteint de spasticité à vitesse de marche lente, 18% à vitesse normale et > 1 % à vitesse rapide. Finalement, il a été observé une taille d'effet moyenne (d : 0.67) entre les TUM du DAQ atteint/non-atteint à vitesse de marche lente et faible à vitesse normale et rapide (d : 0.39 et 0.001 respectivement). Conclusion : Cette étude tend à supporter les observations des praticiens en réadaptation selon laquelle une augmentation de la vitesse de marche améliorerait la fonction des membres inférieurs en contexte d'hyperactivité musculaire attribuée à la spasticité. Cependant, ces résultats vont à l'encontre du concept de vélodépendance attribuable à la spasticité qui devrait se traduire sur le plan clinique par une augmentation de l'hyperactivité musculaire lors de vitesse de marche rapide. Les qualités métrologiques des tests cliniques demeurent problématiques ; en effet, la nécessité d'identifier la spasticité par une approche plus rigoureuse reste pertinente. La vitesse de marche lente serait-elle la plus appropriée pour identifier la spasticité avec la méthode du SRET au niveau du DAQ durant la marche, en post-AVC? / Introduction/problem: It is common, post-stroke, to observe involuntary hyperactivity of the rectus femoris (RF) muscle, limiting gait patterns and generally attributed, rightly or wrongly, to spasticity because the assessment tools used in the clinic to measure this phenomenon have shown certain metrological shortcomings. Recent studies show that the Tonic Stretch Reflex Threshold (TSRT) would be more reliable to quantify spasticity, despite the fact that it was developed to assess this during passive movements. However, spasticity is likely to fluctuate with different walking speeds. Prior to measuring the TSRT of the RF while walking, it is necessary to better understand the functional significance of its muscular utilization rate (MUR). The target commitment of this project is to determine the MUR of the RF muscle of the lower limb with/without muscle hyperactivity at different walking speeds. Methodology: The target population concerns post-stroke ambulatory participants (n=5) presenting spasticity in the DAQ muscle of the lower limb. The MUR (%) was calculated from data collected on the RF muscle (bilaterally), using surface electromyography (EMGs), at three different walking speeds (slow, normal, fast). Results: The MUR (%) of the RF decreases more markedly for the limb with spasticity at increased walking speed (32.11% at slow speed compared to 17.64% at fast speed). A clinical difference of 51% of the MUR between the affected/unaffected limb is noted at slow walking speed, compared to > 1% at fast walking speed. Finally, a medium effect size (d: 0.67) is observed between the TUM of the DAQ, with and without spasticity, at slow walking speed. Conclusion: This study tends to support the observations of rehabilitation practitioners to the effect that an increase in walking speed would improve the function of the lower limbs in the context of muscular hyperactivity attributed to spasticity. On the other hand, these results go against the concept of velocity-dependence attributable to spasticity, which should translate clinically into an increase in muscle hyperactivity during fast walking. The metrological qualities of clinical tests are problematic; in fact, the need to identify spasticity by a more qualified approach remains relevant. Would slow walking speed be the most appropriate to identify spasticity with the SRET method at the DAQ level during gait, post-stroke?

L’accident vasculaire cérébral (AVC) peut provoquer d’importants déficits cognitifs, moteurs et une diminution de la capacité aérobie des survivants. Bien que l’évaluation clinique de cette fonction soit importante, les résultats obtenus pourraient être influencés par un phénomène de familiarisation chez les gens ayant subi un AVC sans déficiences cognitives. Cet effet n’est cependant pas connu chez les survivants d’un AVC ayant des déficits cognitifs malgré le fait qu’ils soient fréquents. Les objectifs de cette étude sont de documenter pour les survivants d’un AVC en phase chronique avec déficits cognitifs, 1) la fidélité test-retest des résultats d’une évaluation de la capacité aérobie maximale, 2) l’effet de pratique sur les résultats d’un test à l’effort maximal, et 3) la relation entre l’effet de pratique et la capacité cognitive générale. MÉTHODOLOGIE : 21 participants (12 hommes, 64,3 ± 8,0 ans) ayant des dysfonctions cognitives vasculaires issues d’un AVC plus de six mois avant la première évaluation (44,9 ± 36,2 mois) ont réalisé deux évaluations de la capacité aérobie maximale limitées par les symptômes. Ces tests ont été effectués dans les mêmes conditions à une semaine d’intervalle (9,0 ± 6,8 jours). La présence de déficiences cognitives a été documentée par la batterie de test proposée par le National Institute of Neurological Disorders and Stroke - Canadian Stroke Network (NINDS-CSN) Vascular Cognitive Impairment Harmonization Standards et le Mini-Mental Status Examination (MMSE) a été administré pour évaluer la capacité cognitive générale des participants. RÉSULTATS : La fidélité test-retest de la consommation d’oxygène pic (VO2pic) était excellente (ICC2,1 = 0,94, CI95% = 0,86 – 0,98). Bien qu’aucune différence systématique n’a été observée pour la VO2pic entre les deux évaluations de la capacité aérobie maximale, les différences individuelles semblaient cependant être reliées à la fonction cognitive générale mesurée par le MMSE (rho = 0,485; P < 0,026). La fréquence cardiaque pic (FCpic) du deuxième test aérobie maximal est inférieure au premier (120,0 ± 19,1bpm vs 128,3 ± 20,8bpm; P = 0,001). CONCLUSION : La VO2pic peut être évaluée de façon fidèle et sécuritaire chez les survivants d’un AVC en phase chronique avec déficits cognitifs. De plus, il semble que les survivants dont les capacités cognitives sont moins affectées répondent différemment que les individus cognitivement moins déficients. Cependant, une étude approfondie est nécessaire afin de déterminer si cette différence est due aux déficiences cognitives en soi ou au protocole d’évaluation de la condition cardiopulmonaire.

Le gène RNF213 a été identifié comme un facteur de risque associé au développement de maladies cérébrovasculaires (MCV) notamment, la maladie de Moyamoya (MMM) et les anévrismes intracrâniens (AIC). Malgré une incompréhension des fonctions biologiques exactes, la ring finger protein 213 (RNF213) serait impliquée dans la régulation de la prolifération cellulaire, de l’angiogenèse et de l’inflammation. Les travaux présentés dans cette thèse se concentrent sur le développement de modèles vasculaires in vitro afin de mieux caractériser le rôle de RNF213 dans MCV. L’hypothèse est que l’invalidation de la protéine RNF213 dans des cellules endothéliales (CE) cerébrales pourrait recréer certains phénotypes associés au développement de la MMM et à la formation d’AIC. Des cellules endothéliales microvasculaires humaines de cerveau (hCMEC/D3) invalide en RNF213 (RNF213-/- ) ont été initialement générées par la méthode Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats et la protéine associée Cas9 (CRISPR-Cas9) double nickase. La première partie des travaux porte sur le rôle que jouerait RNF213 dans l’homéostasie de la barrière hémato-encéphalique (BHE) et dans les étapes précoces de la pathogenèse associée à la MMM. Plus précisément, la perte des jonctions adhérentes provoquée par l’invalidation de RNF213 dans les hCMEC/D3 a été évaluée in vitro sur plusieurs paramètres, tels que la morphologie endothéliale, l’expression génique des protéines de jonctions, la localisation cellulaire, la perméabilité, l’infiltration immunitaire et le sécrétome des cytokines inflammatoires. Les résultats ont démontré que la déficience en RNF213 provoque une diminution de l’expression de la platelet endothelial cell adhesion molecule-1 (PECAM-1) qui affecte conséquemment la formation adéquate du complexe jonctionnel. De plus, une diminution de l’expression des gènes de la claudine-5, de la b-caténine et de la plakoglobine a été mesurée. La perte de RNF213 est également accompagnée d’un relargage de plusieurs cytokines proinflammatoires. En deuxième lieu, les travaux de cette thèse ont également démontré que RNF213 joue un rôle prépondérant dans le processus angiogénique des hCMEC/D3. Ceci a été étudié sous plusieurs angles d’approches, tels que la prolifération et la migration cellulaire, la formation de micro-capillaires sur un support Matrigel® et dans un modèle tridimensionnel (3D) reconstruit par génie tissulaire, l’expression génique et le sécrétome angiogénique. Les résultats ont démontré une diminution du taux de division cellulaire et une augmentation de la migration. Les études in vitro ont démontré également, pour la première fois, une augmentation significative de la formation de micro-capillaires et de la sécrétion abondante de facteurs pro-angiogénique, tels que le vascular endothelial growth factor (VEGF). Plus précisément, les hCMEC/D3 déficientes en RNF213 forment un réseau plus vaste, dense et étendu de micro-capillaires sur un support de Matrigel®. iii Lorsqu’ensemencées dans un modèle 3D plus complexe structurellement, les hCMEC/D3 forment un réseau pouvant s’apparenter au réseau de capillaires compensatoire retrouvé chez les patients MMM. Dans l’ensemble, l’invalidation du gène RNF213 dans un modèle in vitro 3D de cellules endothéliales cérébrales permet de reproduire certains phénotypes pathologiques de la MMM et devient donc ainsi le 1er modèle in vitro pour l’étude de cette maladie et des autres maladies associées à RNF213. Finalement, nous avons mis au point un nouveau modèle de vaisseaux sanguins de petit calibre reconstruit par génie tissulaire (TEBV) pour son utilisation dans l’étude in vitro de maladies vasculaires et de MCV complexes. L’ensemencement de fibroblastes ou de cellules musculaires lisses (CML) directement sur un mandrin de polyéthylène téréphtalate glycol (PETG) prétraité aux rayons ultraviolets C (UV-C) a permis de former des feuillets circulaires, manipulables et superposables. Avec cette technique, nous avons généré des TEBV complets avec les trois principales couches, soit l’adventitia, la media et l’intima tunica, qui possèdent des propriétés histologiques et mécaniques similaires aux artères humaines natives. Ce modèle optimisé et uniformisé de TEBV permettra de modéliser des pathologies vasculaires complexes, telles que la MMM et les AIC. En effet, la génération de vaisseaux complets à partir de cellules pathologiques ou de cellules éditées génétiquement pourrait faciliter la caractérisation de la pathogenèse et aider au développement de médicaments. / RNF213 has been associated as a susceptibility gene for the development cerebrovascular diseases (CVDs), in particular, moyamoya disease (MMD) and intracranial aneurysms (ICA). While the exact biological functions of RNF213 remain to be demonstrated, it is known to be involved in the regulation of cell proliferation, angiogenesis and inflammation. The work presented in this thesis focuses on the development of vascular models in vitro to better characterize the role of RNF213 in CVDs. The hypothesis is that the complete invalidation of the RNF213 protein in brain endothelial cells (EC) could recreate evident phenotypes associated with the development of MMD and the formation of ICA. We have initially generated human brain microvascular endothelial cells (hCMEC/D3) deficient in RNF213 (RNF213-/- ) using the robust CRISPR-Cas9 double nickase method. At first, our work described the role that RNF213 would play in the homeostasis of the blood-brain barrier (BBB) maintenance and in the early stages of MMD pathogenesis. More specifically, the loss of adherent junctions caused by the invalidation of RNF213 in hCMEC/D3 was evaluated in vitro on several parameters, such as endothelial morphology, gene expression of junctional proteins, cellular localization, permeability, immune infiltration and the secretome of inflammatory cytokines. Our data demonstrated that RNF213 deficiency provokes a significant decrease in the platelet endothelial cell adhesion molecule-1 (PECAM-1) expression, which consequently affects the proper formation of the junctional complex. A decrease in the expression of the claudin-5, b-catenin and plakoglobin genes was also measured. In addition, RNF213 loss is accompanied with a release of several pro-inflammatory cytokines. Thereafter, the present work also demonstrated that RNF213 plays a preponderant role in the angiogenic process of hCMEC/D3. Angiogenesis has also been characterized on several aspects, such as proliferation, migration, formation of micro-capillaries on a Matrigel®-based support and in a 3D model reconstructed by tissue engineering, gene expression and secretion of angiogenic factors. Our data demonstrates a decrease in cell division rate and an increase in cell migration. In vitro studies have also shown, for the first time, a significant increase in micro-capillary formation and abundant secretion of pro-angiogenic factors, such as the vascular endothelial growth factor (VEGF). More precisely, the hCMEC/D3 deficient in RNF213 forms a wider, denser and more extensive network of micro-capillaries on a Matrigel®-based support. When seeded in a more structurally complex 3D model, hCMEC/D3 form a network that can resemble to the compensatory capillary network found in MMM patients. Overall, the invalidation of the RNF213 gene in a 3D in vitro model of cerebral endothelial cells makes it possible to reproduce certain pathological phenotypes of MMM and v therefore becomes the 1st in vitro model for the study of this disease and other diseases associated with RNF213. Finally, we developed a new model of small-caliber blood vessels reconstructed by tissue engineering (TEBV) to be used to study vascular diseases and complex CVD in vitro. The direct seeding of fibroblasts or smooth muscle cells (CML) onto a polyethylene terephthalate glycol (PETG) mandrel that was pretreated with ultraviolet C (UV-C) radiation facilitate the formation of circular cell sheets, which could be manipulated and stacked in top of each other. Using this novel technique, we were able to successfully generate complete TEBVs with the three main arterial layers: the adventitia, the media and the intima tunica. Taken together, our TEBV model has histological and mechanical properties similar to native human arteries. Furthermore, this optimized and standardized 3D vascular construct will accelerate the scientific progress to modelized complex vascular pathologies, such as MMD and AIC. Indeed, the generation of complete vessels derived from pathological cells or genetically edited cells could facilitate the characterization of pathogenesis and help in the development of drugs.

Titre de l'écran-titre (visionné le 11 janvier 2024) / Les accidents vasculaires cérébraux (AVC) constituent une cause majeure de décès et d'handicap des adultes au Canada. Les AVC ischémiques sont causés par l'interruption du débit sanguin cérébral par une thrombose ou embolie, et représentent 87 % des AVC. Les études épidémiologiques récentes ont souligné un rôle important, mais sous-estimé, des facteurs de risque environnemental dans les AVC ischémiques, notamment la pollution de l'air. L'exposition aux polluants atmosphériques, et en particulier aux particules fines (particulate matter; PM), corrèle avec une incidence élevée des AVC. Les données actuelles suggèrent que les PM induisent un stress oxydatif et conduisent au dysfonctionnement du système vasculaire et subséquemment à la progression des dommages cérébraux. Cependant, les mécanismes associés aux effets des PM sur la pathobiologie des AVC, restent peu étudiés. Après AVC ischémique, les fonctions de l'unité neurovasculaire qui intègre les interactions entre les cellules neuronales, gliales et vasculaires pour maintenir l'homéostasie cérébrale, sont dérégulées. Les études récentes suggèrent que les PM sont capables de traverser la barrière hémato-encéphalique (BHE) pour s'accumuler dans l'espace périvasculaire. Les péricytes sont des cellules périvasculaires multifonctionnelles qui jouent un rôle central dans la régulation des fonctions neurovasculaires. L'AVC induit le dysfonctionnement des péricytes, contribuant à la dérégulation de l'unité neurovasculaire. Les péricytes sont localisés dans l'espace périvasculaire ce qui les rend particulièrement exposés aux PM. Malgré cela, l'impact des PM sur les péricytes reste méconnu. Dans ce projet, nous avons étudié l'impact de l'exposition des péricytes aux PM in vitro, et avons évalué la réponse inflammatoire, la viabilité, le stress oxydatif et la mobilité des cellules. Nos résultats ont révélé que les PM activent la voie de signalisation stress-activated protein kinase (SAPK), impliquée dans la réponse des cellules exposées au stress. Nous avons démontré également que la viabilité des péricytes était fortement atténuée par les PM, surtout en conditions ischémiques. Ensuite, nous avons observé une altération de la voie endocytaire-lysosomale dans les péricytes exposés aux PM, ainsi qu'une dérégulation de leur capacité migratoire. Ces observations ont été associées à l'internalisation des PM par les péricytes. Nous avons établi que les cellules endothéliales cérébrales sont plus résistantes comparativement aux péricytes suite à l'exposition aux PM, et donc, l'impact des PM sur les fonctions vasculaires est médié essentiellement par le dysfonctionnement des péricytes. L'ensemble de nos résultats suggère que les PM induisent le dysfonctionnement des péricytes, entraînant ainsi la dérégulation des fonctions neurovasculaires et potentiellement la progression des dommages après AVC ischémique. / Stroke constitutes a major cause of death and handicap in adults in Canada. Ischemic stroke is caused by the interruption of the cerebral blood flow (CBF) by a thrombus or embolus, and represents 87% of all stroke cases. Epidemiological studies have highlighted an important, yet underestimated, role of environmental risk factors in ischemic stroke, notably air pollution. The exposure to atmospheric pollutants, and more particularly to particulate matter (PM), correlates with a high incidence of stroke. Recent findings suggest that PM induces oxidative stress and leads to the dysfunction of the vascular system, and subsequently to the progression of cerebral damage. However, the mechanisms associated with the effects of PM on the pathobiology of stroke, remain not fully studied. Following ischemic stroke, the functions of the neurovascular unit (NVU), which integrates the interactions among neuronal, glial, and vascular cells to maintain brain's homeostasis, are deregulated. Recent studies suggest that PM can cross the blood-brain barrier (BBB) to accumulate within the perivascular space. Pericytes are multifunctional perivascular cells that play an essential role in regulating neurovascular functions. Stroke induces the dysfunction of pericytes, leading to the deregulation of the NVU. Pericytes are localised in the perivascular space, which makes them particularly exposed to PM. Nevertheless, the impact of PM on pericytes remains elusive. In this project, we have studied the impact of the exposure of pericytes to PM in vitro, and have evaluated the inflammatory response, the viability, oxidative stress, and the mobility of cells. Our results have revealed that PM activates the stressactivated protein kinase (SAPK) signaling pathway, which is implicated in the responses of cells tostress stimuli. We have also demonstrated that the viability of pericytes was severely attenuated by PM, mainly under ischemic conditions. Next, we have observed alterations of the endocytic-lysosomal pathway in pericytes exposed to PM, as well as a deregulation of their migratory capacity. These observations were associated with the internalisation of PM in pericytes. We have as well established that brain endothelial cells are more resistant to PM exposure compared to pericytes, hence, the impact of PM on the vascular functions is mainly mediated by the dysfunction of pericytes. Our overall results suggest that PM induces the dysfunction of pericytes, leading to the deregulation of neurovascular functions, and potentially to the progression of damage following ischemic stroke.

La pratique de l’activité physique réduit considérablement le risque de survenue des accidents vasculaires cérébraux (AVC). Elle est aussi utilisée en tant que stratégie thérapeutique pour maximiser la récupération fonctionnelle pendant la réadaptation des survivants d’un AVC. Dès lors, il est important de suivre le niveau d’activité physique des personnes saines et des survivants d’un AVC. Le suivi du niveau d’activité physique dépend de la disponibilité d’outils valides et fiables pour la mesure et l’évaluation de l’activité physique. Malheureusement, le manque de pareils outils est observé au Bénin, un pays francophone de l’Afrique. Aussi dans les circonstances de pays à ressources financières limitées comme le Bénin, les questionnaires, méthodes subjectives de mesure de l’activité physique, sont les méthodes les plus utilisées en raison de leur faible coût et de leur facilité de mise en place. Le Questionnaire International de l’Activité Physique (IPAQ) est un outil fréquemment utilisé pour mesurer le niveau d’activité physique des sujets sains et de différents groupes de patients. Toutefois, ce questionnaire, à notre connaissance n’est pas validé dans le contexte de pays francophone d’Afrique comme le Bénin. Le but de ce mémoire de maîtrise était d’adapter et de valider IPAQ chez les personnes saines et les survivants d’un AVC au Bénin. En conséquence, nous avons procédé à l’adaptation du questionnaire IPAQ selon la culture et le français parlé au Bénin, en nous basant sur les méthodes reconnues. Ensuite, la validité convergente et la fidélité test-retest de la version expérimentale béninoise du questionnaire ont été examinées à partir d’un échantillon de 60 sujets sains et de 60 sujets post AVC recrutés au Bénin. Les résultats de l’étude démontrent une excellente validité convergente et une excellente fidélité test-retest de la version béninoise de IPAQ pour la mesure de l’activité physique des personnes saines et des survivants d’un AVC. / The practice of physical activity significantly reduces the risk of stroke. It is also used as a therapeutic strategy to maximize functional recovery during the rehabilitation of stroke survivors. Therefore, it is important to monitor the level of physical activity of healthy people and stroke survivors. Tracking the level of physical activity depends on the availability of valid and reliable tools for measuring and assessing physical activity. Unfortunately, the lack of such tools is observed in Benin, a French-speaking country in Africa. Also, in the circumstances of countries with limited financial resources such as Benin, questionnaires, subjective methods of measuring physical activity, are the most used methods because of their low cost and ease of implementation. The International Physical Activity Questionnaire (IPAQ) is a frequently tool used for measuring the level of physical activity of healthy subjects and different groups of patients. However, this questionnaire, to our knowledge, is not validated in the context of French-speaking African countries as in the context of Benin. The goal of this Master thesis was to adapt and validate IPAQ in healthy people and stroke survivors in Benin. Consequently, following well-established methods, we adapted the IPAQ according to the culture and specific linguistic aspects of French as spoken in Benin. Then, the convergent validity and test-retest reliability of the Beninese experimental version of the questionnaire were examined from a sample of 60 healthy subjects and 60 post-stroke subjects recruited in Benin. The results of the study show excellent convergent validity and excellent test-retest reliability of the Benin version of IPAQ for measuring the physical activity of healthy people and stroke survivors.

Introduction : La capacité de pouvoir réaliser deux tâches de manière simultanée (double tâche ; DT) est régulièrement sollicitée dans notre quotidien. Elle nous permet, entre autres, de pouvoir marcher de manière indépendante et sécuritaire dans la communauté. Cependant, la réalisation d'une activité en DT peut provoquer une diminution de performance de l'une ou des deux tâches (coût de la DT). La grande majorité des études ayant exploré le phénomène de DT chez les personnes âgées et les personnes ayant subi un accident vasculaire cérébral (AVC) a toutefois utilisé des tâches locomotrices simples et des tâches cognitives peu écologiques (ex. soustractions, Stroop test) permettant difficilement d'extrapoler ces résultats aux activités de la vie quotidienne. Ainsi, l'objectif général de cette thèse est de mieux comprendre les interférences cognitivo-locomotrices (ICL) lors de la réalisation d'activités représentatives de la vie quotidienne chez les personnes âgées et des personnes ayant subi un AVC. Méthodologie : Afin de mieux comprendre le phénomène de DT lors d'activités représentatives de la vie quotidienne, un protocole expérimental en environnement virtuel a été développé. Lors de l'évaluation des ICL, tous les participants ont été immergés dans un environnement virtuel simulant un couloir de centre commercial, à l'aide d'un casque de réalité virtuelle (RV). Les déplacements dans l'environnement virtuel ont été réalisés à l'aide d'une plateforme omnidirectionnelle. En condition de DT, les participants devaient se déplacer dans l'environnement virtuel tout en mémorisant une liste d'achats de 5 items, délivrée au début de la tâche de marche. Deux niveaux de difficulté de tâches locomotrices et cognitives ont été utilisés. La complexification de la tâche locomotrice a été faite grâce à l'ajout d'agents virtuels devant être évités et celle de la tâche cognitive par la modification de 2 items de la liste d'achats au cours de la réalisation de la tâche. Les performances locomotrices et cognitives ont été mesurées en simple tâche (ST) et en DT. Les ICL ont été quantifiées à l'aide des coûts de la DT (% de changement des performances entre la simple et la double tâche). Ce protocole a permis d'évaluer les capacités locomotrices et cognitives en DT auprès de trois populations, c'est-à-dire les jeunes adultes en santé, les adultes en santé âgés de 55 ans et plus, ainsi que les adultes ayant subi un AVC. Résultats : Malgré leur âge et l'absence de limitations fonctionnelles, les jeunes adultes ont présenté des coûts cognitifs lors de la réalisation de la DT la plus complexe. Dans la majorité des conditions de DT, les personnes âgées de 55 ans et plus ont, quant à elles, présenté des coûts locomoteurs et/ou cognitifs. Cette étude a également démontré que les coûts locomoteurs augmentent avec l'âge, ce qui n'a pas été constaté au niveau des coûts cognitifs. Chez ces deux populations en santé, les coûts de la DT ont principalement été influencés par la complexité de la tâche cognitive. Des coûts de la DT ont également été observés chez les personnes ayant subi un AVC, dans toutes les conditions de DT à l'exception de la plus simple. Cependant, les personnes ayant subi un AVC ont présenté des coûts cognitifs dans des conditions de DT durant lesquelles les personnes en santé appariées en âge n'en ont pas présenté et la magnitude des coûts cognitifs a été plus importante chez les personnes ayant subi un AVC durant la condition de DT la plus complexe. Conclusions : La réalisation d'une DT a un effet sur les performances cognitives et/ou locomotrices, et ce, même chez les personnes ne présentant pas de limitations des fonctions locomotrices et cognitives. Des différences de patrons d'interférences ou de magnitude de coûts de la DT ont été observées en fonction de l'âge, la présence d'une lésion cérébrale ou la complexité des tâches réalisées. Ces observations soulignent l'importance d'évaluer aussi bien les performances locomotrices que cognitives lors de l'évaluation des capacités de DT. La RV semble être une modalité d'évaluation prometteuse permettant de quantifier les capacités de la DT lors de tâches représentatives de la vie quotidienne. / Background: The ability to perform two tasks simultaneously (i.e dual task, DT) is regularly used in our daily lives. It enables, among other things, to walk independently and safely in the community. However, walking while performing another task may deteriorate one or both tasks' performances (DT cost). Most studies exploring the DT phenomenon in older adults and stroke survivors have used simple locomotor tasks and cognitive tasks with questionable ecological validity (e.g., subtractions, Stroop test) that make it difficult to extrapolate these results to activities of everyday life, however. Thus, the general objective of this thesis is to better understand cognitive-locomotor interferences during activities representative of daily living in elderly people and persons who have sustained a stroke. Methodology: A virtual reality-based protocol was developed to assess DT abilities during activities representative of everyday life. All participants were immersed in a virtual mall corridor using a virtual reality (VR) headset. Walking movements in the virtual environment were performed using an omnidirectional platform. In the DT conditions, participants had to move forward in the virtual environment while memorizing a 5-item shopping list, delivered at the beginning of the walking task. Two levels of difficulty were proposed in both locomotor and cognitive tasks. The locomotor task was complexified by adding a virtual agent to avoid and the cognitive task was complexified by modifying 2 items of the shopping list during the task. Locomotor and cognitive performances were measured in single task (ST) and DT. Cognitive-locomotor interferences were quantified using DT costs (% change in performance between single and dual tasks; DTC). This DT assessment protocol was used in 3 populations, i.e healthy young adults, healthy adults aged 55 years and older, and adults with stroke. Results: Despite their age and the absence of functional limitations, young adults showed cognitive DTC when performing the most complex condition. In most DT conditions, individuals aged 55 years and older, on the other hand, exhibited locomotor and/or cognitive DTC. This study also showed that locomotor DTC increased with age, which was not the case for cognitive DTC. In both healthy populations, DTC were primarily influenced by the complexity of the cognitive task. DTC were also observed in stroke survivors in all but the simplest DT conditions. Individuals with a stroke exhibited cognitive DTC in certain DT conditions in which age-matched healthy individuals did not. Moreover, the magnitude of cognitive costs was greater in stroke survivors than in healthy individuals when the most complex DT condition was executed. Conclusions: Activities in DT impact cognitive and/or locomotor performance, even in individuals who do not present any limitations in locomotor or cognitive functions. Differences in interference pattern or in DTC magnitude were observed as a function of age, presence of a brain lesion and complexity of the tasks performed. These observations highlight the importance of assessing both locomotor and cognitive performances when characterizing DT abilities. VR seems to be a promising assessment approach to quantify DT abilities during activities representative of daily life.

Les personnes ayant vécu un accident vasculaire cérébral (AVC) ne sont généralement pas suffisamment actives pour en retirer les bénéfices sur leur santé. Il existe un programme appelé « Fitness and Mobility Exercise (FAME) » reconnu pour améliorer la condition physique post-AVC lorsque donné en centre communautaire. Or, de nombreux obstacles (environnementaux, sociaux, économiques), exacerbés par la pandémie de COVID-19, empêchent les personnes post-AVC d'accéder aux programmes communautaires. Ce présent mémoire se divise en deux phases. La première phase est composée d'un premier objectif qui était de décrire la quantité d'activité physique (AP), les barrières et motivateurs à la pratique d'AP des Québécois post-AVC. Pour ce faire, 30 personnes ont été sondées en ligne. Les résultats démontrent que les participants ne rencontrent pas les recommandations en AP. Certaines similitudes et différences existent entre les barrières des Québécois et celles rapportées dans la littérature, alors que les motivateurs à la pratique d'AP sont similaires. La deuxième phase comprend deux objectifs : a) adapter le programme FAME pour qu'il soit offert par vidéoconférence à la maison et b) évaluer la faisabilité du programme FAME@maison. Pour le premier objectif, deux groupes de discussion ont été réalisés auprès de cinq professionnels de la santé et quatre chercheurs spécialisés en AVC et téléréadaptation. Des recommandations sur les critères d'inclusion, mesures de sécurité, exercices, utilisation de la technologie et autres suggestions ont permis de développer le programme FAME@maison. Pour le deuxième objectif, la faisabilité de FAME@maison a été évaluée auprès de 9 participants post-AVC (trois groupes de trois personnes) (devis avant-après) à raison de 2 séances d'une heure par semaine sur 12 semaines. FAME@maison s'est avéré être faisable (92% de nos critères de faisabilité ont été atteints). FAME@maison est une approche novatrice et faisable qui pourrait aider à combler les besoins en AP des personnes post-AVC. / Stroke survivors are commonly not active enough to accrue health benefits. An evidence-based program called, Fitness and Mobility Exercise (FAME), has been shown to improve physical condition and mobility after stroke in community settings. However, stroke survivors often face environmental, social, and economic barriers (exacerbated by the COVID-19 pandemic), to accessing community-based programs. The overall aim of this project was to increase our understanding of physical activity (PA) and barriers for stroke survivors in Quebec, and to explore novel approaches to enhance PA. This study was comprised of two phases. The objective of the first phase was to describe the duration and frequency of PA, and barriers and motivators to PA among stroke survivors in Quebec. Thirty individuals were surveyed online. Results demonstrated that a small sample of stroke survivors living in Quebec did not meet PA recommendations. Some similarities and differences existed between the barriers of stroke survivors in Quebec and the literature, while motivators to PA were similar. The second phase was divided in two specific objectives, which were to: 1) adapt the FAME program for delivery at home using videoconferencing technology, and 2) evaluate the feasibility of the FAME@home program. In objective 1, focus groups were conducted with five healthcare professionals and four researchers with expertise in stroke and telerehabilitation to adapt FAME. Recommendations on inclusion criteria, safety measures, exercise, use of technology, and other issues informed adaptions to the FAME@home program and study protocol. In objective 2, the feasibility of FAME@home was evaluated using a pre-post design with nine post-stroke participants (three groups of three participants). Participants completed two, one-hour sessions each week for 12 weeks. FAME@home was feasible (92% of the feasibility criteria were met). FAME@home is an innovative and feasible approach that may help to meet the PA needs of stroke survivors.

Les objectifs de ce projet de maîtrise étaient (1) de comparer un groupe de patients avec AVC chronique avec des sujets contrôles au niveau de mesures cliniques et de la fonction corticospinale (testée par stimulation magnétique transcrânienne ou TMS) de la cheville parétique et (2) de tester les effets des stimulations magnétiques périphériques répétitives (rPMS) sur le muscle tibial antérieur chez ces patients au niveau du contrôle moteur de la cheville parétique et de la fonction corticospinale de ce muscle. D'abord, nous avons observé des différences cliniques et TMS importantes entre patients et contrôles, ainsi qu'entre patients avec lésion corticale et sous-corticale. Des corrélations entre les résultats TMS et cliniques indiquent un lien entre le contrôle de la cheville et la récupération de la fonction corticospinale. Ensuite, comparé à la stimulation placebo, les rPMS ont pu démontrer des améliorations au niveau du contrôle moteur de la cheville, en relation avec des changements au niveau des mesures TMS et en lien avec l'état initial du système (paramètres prédictifs d'un effet des rPMS). Ces résultats encouragent des futures études à évaluer plus en profondeur les effets des rPMS et leurs mécanismes sous-jacents.

La conduite automobile représente une activité de la vie quotidienne significative, mais suite à un accident vasculaire cérébral (AVC), peu de gens parviennent à la reprendre. Le but de l'étude était de développer un protocole d'entraînement visant à améliorer les capacités perceptivo-cognitives pré-requises à la conduite automobile chez les personnes ayant subi un AVC. Un protocole d'entraînement a été développé suite à une recension des écrits, une enquête par questionnaire et une consultation de 5 experts en conduite automobile. Le protocole a été appliqué avec 5 sujets ayant subi un AVC. Celui-ci incorpore deux méthodes: la conduite commentée adaptée et l'entraînement sur la route. La faisabilité du protocole a été démontrée et deux sujets ont réussi leur test sur route. Ce protocole permet de mieux outiller les ergothérapeutes pour l'entraînement des clients en fonction des exigences complexes de l'activité de conduite automobile.